e1-24: Quimioterapia antiviral

Diversos compuestos pueden influir en la replicación viral y el desarrollo de enfermedad viral.

La amantadina (y rimantadina) tiene actividad contra la gripe A (pero no contra la gripe B) y antes fue eficaz como profilaxis y tratamiento. Sin embargo, el surgimiento de una tasa elevada de resistencia de la influenza trajo por consecuencia que la amantadina (y la rimantadina) ya no se recomiende en el tratamiento de la gripe. La inmunización anual contra la gripe es la intervención primaria para evitar la enfermedad.

Los inhibidores de la neuraminidasa, como el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir, son eficaces en la prevención y tratamiento de las influenzas A y B y también activos contra el virus de la gripe aviaria. El peramavir por vía IV, es un inhibidor de la neuraminidasa y está aprobado para el tratamiento de la gripe. No hay datos suficientes para establecer su eficacia clínica contra la gripe B. Casi todos los virus de la gripe A H1N1 sometidos a pruebas para precisar su resistencia al fármaco resultaron susceptibles al oseltamivir, zanamivir y peramivir, pero resistentes a los adamantanos (amantadina, rimantadina). Por lo tanto, las opciones se centran en el oseltamivir y el zanamivir. Hasta la fecha, todos los aislados resistentes al oseltamivir resultaron susceptibles al zanamivir. Como sucede con la amantadina y la rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse pronto (en 48 h) después del inicio de los síntomas para que sean efectivos. Los inhaladores de zanamivir son difíciles de usar en algunos pacientes, en especial si padecen asma crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en quienes se ha informado la aparición de broncoespasmo, es difícil administrar inhaladores de zanamivir. Los efectos digestivos son los efectos secundarios más frecuentes con el oseltamivir. Además, causa y efecto no están bien establecidos, pero los trastornos neuropsiquiátricos, incluida la ideación suicida, se han relacionado con el oseltamivir. Cuando se escogen como terapéutica, ambos fármacos se administran cada 12 h (oseltamivir, 75 mg VO; zanamivir, 10 mg por inhalación) durante cinco días; sin embargo, se han recomendado hasta 150 mg de oseltamivir cada 12 h para casos de enfermedad más grave. Ambos reducen la duración de los síntomas en sólo un día y la diseminación viral en dos días. No obstante, el tratamiento de los pacientes en estado crítico iniciado en los primeros cinco días tras la aparición de los síntomas se ha vinculado con una menor mortalidad. Los dos fármacos también previenen la enfermedad en los contactos familiares de manera efectiva cuando se administran con fines profilácticos (oseltamivir, 75 mg VO una al día; zanamivir, 10 mg inhalados una vez al día) durante 10 días. Los pacientes en estado crítico, en la mayor parte de los casos, son incapaces de recibir los antivirales VO o inhalados. El peramivir es un antiviral intravenoso que se encuentra disponible en preparación de dosis única. Es tan eficaz como el oseltamivir oral, pero de mayor costo.

El marboxilo de baloxavir es un profármaco de molécula pequeña aprobado para el tratamiento de la gripe no complicada. Se hidroliza a su forma activa, baloxavir, que inhibe la polimerasa ácida endonucleasa del virus para detener la replicación de las gripes A y B. Con este mecanismo de acción único, el baloxavir no se ve afectado por la resistencia del adamantano o la neuraminidasa. Sin embargo, se ha identificado resistencia al baloxavir. El marboxilo de baloxavir se administra como dosis oral única basada en el peso en las primeras 48 h del inicio de los síntomas. Este fármaco está aprobado en pacientes adultos y pediátricos ≥ 12 años de edad y con peso ≥ 40 kg. La administración del marboxilo de baloxavir debe estar separada de cationes polivalentes, como calcio, magnesio, hierro, etc. En estudios clínicos, este fármaco fue bien tolerado; en casos poco comunes, sus efectos secundarios incluyeron diarrea y bronquitis. En estudios clínicos, los pacientes que recibieron marboxilo de baloxavir se observó mejoría de los síntomas más temprano que los que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta la mejoría de los síntomas entre marboxilo de baloxavir y oseltamivir, pero el primero redujo en menos tiempo la carga viral de gripe que el oseltamivir.

La ribavirina en aerosol se usa en el tratamiento de las infecciones por el virus sincicial respiratorio en los pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si el agregado de inmunoglobulina provee un beneficio adicional. La ribavirina intravenosa (sólo disponible para uso compasivo) puede reducir de forma significativa la tasa de fatalidad de la fiebre de Lassa y se ha prescrito contra el hantavirus; no obstante, el beneficio no es claro. Aunque se la ha utilizado en el tratamiento de algunos pacientes con síndrome de dificultad respiratoria agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome), su valor y tolerabilidad no se han dilucidado. La administración de dosis altas de ribavirina IV para tratar el SARS produjo tasas altas de anemia, hipomagnesemia y bradicardia. El fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no deben hacerse cargo de los pacientes que reciben el aerosol. Como alternativa a la preparación inhalada, la ribavirina oral es efectiva y bien tolerada para el tratamiento de infecciones respiratorias superiores e inferiores por el virus sincicial respiratorio (con o sin inmunoglobulina) en pacientes inmunocompetentes.

El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y el virus de la varicela zóster. En las células infectadas con herpes, muestra actividad selectiva contra la DNA polimerasa viral y por tanto inhibe la proliferación de los virus. Administrado IV (15 mg/kg/día en tres dosis divididas), es útil en el tratamiento del herpes simple mucocutáneo en pacientes inmunodeprimidos. Puede reducir el dolor, acelerar la cicatrización y prevenir la diseminación del herpes zóster y varicela en individuos inmunocomprometidos. La dosis usual para las infecciones graves por varicela zóster es más alta, esto es, 30 mg/kg/día IV en tres dosis iguales. El fármaco no tiene efecto en el establecimiento de latencia o frecuencia de recurrencia. El aciclovir (30 mg/kg/día IV en tres dosis iguales) es el fármaco de elección para la encefalitis herpética. La variante IV o por VO es eficaz como profilaxis contra las infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales recurrentes en pacientes con trasplantes y otras afecciones con inmunodepresión grave. El aciclovir profiláctico IV u oral es efectivo en la prevención de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos ámbitos de trasplante (renal y quizá de médula ósea), pero no en otros (hígado).

El aciclovir VO, 400 mg cada 8 h durante siete a 10 días, es efectivo en las infecciones primarias por herpes simple genital; en dosis de 800 mg VO cada 8 h durante dos días para el herpes genital recurrente reduce la diseminación y los síntomas virales. El tratamiento supresor (400 mg cada 12 h) por cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales recurrentes. El aciclovir afecta de manera mínima los síntomas o la diseminación viral en el herpes labial recurrente y por lo general no se prescribe para esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg cada 12 h es efectivo para prevenir el herpes labial recurrente en quienes sufren recaídas frecuentes y en la prevención de las recaídas inducidas por el sol.

Otros usos del aciclovir oral incluyen: 1) ecelera la curación del herpes zóster en pacientes inmunocompetentes si se comienza dentro de las 48 h que siguen al inicio (800 mg cinco veces por día durante siete días); 2) curación más rápida del exantema y síntomas clínicos más leves de la varicela primaria en adultos y niños si se instituye dentro de las primeras 24 h tras el inicio del exantema y se continúa por cinco a siete días; 3) prevención de las infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplantes (en dosis de 800 mg cuatro o cinco veces por día), y 4) profilaxis contra la varicela en contactos familiares susceptibles.

El aciclovir oral es mucho más eficaz que el tópico para el tratamiento de lesiones mucocutáneas bucales por herpes simple en pacientes inmunodeprimidos.

La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10% a 30%. El famciclovir y el valaciclovir (véase más adelante) son mucho mejor absorbidos que el aciclovir oral y pueden administrarse con menos frecuencia. Se requiere reducir la dosis en caso de enfermedad renal. Como la hemodiálisis reduce las concentraciones séricas de manera significativa, la dosis diaria debe administrarse después de la hemodiálisis.

El aciclovir casi no tiene toxicidad. La precipitación del fármaco en los túbulos renales se ha descrito con el aciclovir intravenoso y puede evitarse mediante el mantenimiento de una hidratación y un flujo urinario adecuados. Se ha descrito la resistencia, de manera habitual en pacientes inmunodeprimidos que recibieron múltiples ciclos de tratamiento.

El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral, 75% a 80% se absorbe y desacetila en la pared intestinal para convertirse en el fármaco activo, el penciclovir. Este antiviral, como el aciclovir, inhibe la replicación viral al interferir la acción de la DNA polimerasa. Las cepas del virus del herpes simple y la varicela zóster resistentes al aciclovir también son resistentes al famciclovir. En una dosis de 500 mg tres veces por día durante siete días, el famciclovir acelera la curación de las lesiones en el herpes zóster agudo si se inicia dentro de las 72 h siguientes al inicio del exantema. El famciclovir es eficaz contra el herpes genital recurrente en dosis de 125 mg cada 12 h por cinco días; en dosis de 500 mg cada 12 h es efectivo como tratamiento supresor crónico.

El valaciclovir es un profármaco del aciclovir que tiene una biodisponibilidad oral aumentada de forma significativa cuando se lo compara con éste. Después de su absorción, se convierte en aciclovir y las concentraciones séricas son tres a cinco veces más altas que los obtenidos con el aciclovir. El valaciclovir es efectivo contra el herpes zóster, en dosis de 1 g cada 8 h durante siete a 10 días, y si se comienza en las 72 h siguientes al inicio del exantema y es ligeramente más efectivo que el aciclovir en el alivio del dolor que provoca el zóster. Asimismo, acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g cada 12 h durante siete a 10 días), puede recurrirse a éste para tratar el herpes genital recurrente (500 mg dos veces diarias durante tres días) y es efectivo para la profilaxis del herpes genital recurrente cuando se administra una dosis diaria de 1 g. La profilaxis con valaciclovir (500 mg diarios) reduce la velocidad de diseminación viral y de transmisión del herpes en parejas monógamas discordantes. En una dosis de 2 g cada 6 h, el valaciclovir es más efectivo que el placebo en la prevención de infecciones por CMV en receptores seronegativos de un riñón de donador seropositivo. El perfil de efectos adversos del valaciclovir es comparable al del aciclovir.

El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo del pirofosfato que inhibe a la DNA polimerasa viral de virus del herpes (CMV, herpes simple, varicela zóster) de ser humano y a la transcriptasa inversa del VIH. El fármaco se tolera mucho menos que el aciclovir y el ganciclovir y es más difícil de administrar. Por consiguiente, su uso se limita a pacientes que no responden o que no toleran el ganciclovir o el aciclovir. Alguno aislados de CMV resistentes al ganciclovir y de herpes simple y varicela zóster resistentes al aciclovir suelen ser susceptibles al foscarnet. La absorción oral no es suficiente, por lo que el fármaco debe administrarse por vía IV. La semivida es de 3 a 5 h y aumenta con la nefropatía. La dosis de inducción habitual es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h, y la dosis para el régimen de mantenimiento es de 120 mg/kg/día. Si hay deterioro de la función renal, aunque sea mínimo, se debe ajustar la dosis, (véase el instructivo del producto).

El foscarnet puede causar una flebitis intensa, por lo que generalmente se recurre a un acceso venoso central. La nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es revertible, es la principal toxicidad. La prehidratación con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce la nefrotoxicidad. El foscarnet se une a los cationes divalentes y por consiguiente pueden surgir neuropatía periférica, convulsiones y arritmias, así como hipomagnesemia e hipofosfatemia. Durante el tratamiento, debe realizarse monitorización de los electrólitos y de la función renal. Otros efectos secundarios frecuentes son anemia (20%–50%), náusea y vómito (20%–30%).

El cidofovir es un análogo de los nucleótidos que posee actividad contra la mayor parte de los virus del herpes y poxvirus de seres humanos. El fármaco tiene una prolongada semivida intracelular farmacocinética, lo que permite un esquema de administración cada una a dos semanas. Con frecuencia son susceptibles a cidofovir las cepas de CMV, virus del herpes simple y herpes zóster resistentes al ganciclovir o aciclovir. Sin embargo, pese a que la probabilidad es baja, hay resistencia cruzada entre foscarnet y cidofovir. El cidofovir retrasa la evolución de la retinitis por CMV en la enfermedad de diagnóstico reciente (5 mg/kg semanales por dos semanas, seguido de un mantenimiento de 3–5 mg/kg en semanas alternas) y representa un tratamiento eficaz para la recaída de la enfermedad o en pacientes que son intolerantes al tratamiento tradicional (5 mg/kg en días alternos). El fármaco no es eficaz o sólo muestra aficacia marginal en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. El cidofovir se acompaña de una alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, debe administrarse probenecid, un inhibidor de la secreción tubular activa, y solución salina IV con cada dosis. La toxicidad ocular, como la uveítis y la iritis, es otra complicación que se informa cuando se administra cidofovir.

El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antiviral similar, incluida la del CMV. La adición de inmunoglobulina IV o inmunoglobulina contra el CMV al ganciclovir puede mejorar los resultados de la neumonitis por CMV en los pacientes con trasplante de la médula ósea. Muchas veces, el ganciclovir se emplea en pacientes sometidos a trasplante de órganos sólidos y células madre, en el tratamiento y prevención de la infección; no existe una opinión única acerca de la duración del tratamiento o la vía de administración. Antes de la disponibilidad del valganciclovir VO (véase más adelante), que produce concentraciones séricas equivalentes a los alcanzadas con el fármaco IV, el ganciclovir se administraba IV con frecuencia y en el postrasplante inmediato por una a dos semanas. De acuerdo con el tipo de trasplante (los pacientes con trasplante de médula ósea se hallan en un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad por CMV que los pacientes con trasplante de órgano sólido) y el estado serológico del donador y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donadores seropositivos se encuentran en un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad), se usaron varios antivirales para prevenir la infección. Se han indicado aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir en la prevención del CMV en sujetos con trasplante de células madre. Con la disponibilidad del valganciclovir VO, los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse con la profilaxis sin depender del uso de la vía IV. Además, como las pruebas para detectar la infección temprana por CMV son muy sensibles, la estrategia de prevención cambió de una de profilaxis universal a una de tratamiento preventivo. En muchas instituciones, de manera sistemática, los pacientes con riesgo alto se detectan por el DNA del CMV en sangre, con la detección del antígeno o la reacción en cadena de la polimerasa. Una prueba positiva da lugar al tratamiento preventivo subsecuente con ganciclovir IV o valganciclovir VO.

El principal efecto secundario es la neutropenia, que es reversible pero puede requerir la adición de factores estimulantes de colonias. La trombocitopenia, náusea, exantema y flebitis son menos frecuentes.

La administración de 900 mg de valganciclovir por VO produce concentraciones séricas de ganciclovir iguales a las obtenidas con una dosis intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir.

El letermovir es un inhibidor del complejo DNA terminasa del CMV aprobado para la profilaxis de CMV en receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas hasta 100 días después del trasplante. En comparación con el placebo, el tratamiento con letermovir da lugar a un número significativamente menor de infecciones por CMV en los seis meses siguientes al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Se administra en infusión intravenosa de 480 mg una vez al día. Como inhibidor de CYP3A, el letermovir eleva las concentraciones de los sustratos de CYP3A, como amiodarona, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimús y sirolimús. También es inductor de CYP2C9 y 2C19, además de inhibir a los transportadores hepáticos de aniones orgánicos que realizan la captación de ciertos fármacos. Dado que el letermovir también es sustrato de muchas enzimas para metabolizar fármacos, incluida CYP3A4, sus concentraciones se alteran con inductores e inhibidores de CYP (p. ej., ciclosporina, rifampicina). Se recomienda reducir la dosis de 480 mg a 240 mg una vez al día si se administra ciclosporina al mismo tiempo que el letermovir. Los pacientes que reciben letermovir deben valorarse con cuidado para identificar interacciones farmacológicas. En comparación con otros fármacos profilácticos de CMV disponibles (p. ej., valganciclovir), el letermovir parece producir escasa mielosupresión. Los efectos colaterales más frecuentes, en comparación con el placebo, son vómito, edema y fibrilación o flúter auriculares.

La lamivudina (3TC), un antiviral oral análogo de los nucleósidos, tiene tolerancia aceptable y se emplea en el tratamiento para la infección por VIH, es eficaz contra la hepatitis B. Un ciclo de una vez al día (100 mg) resulta en mejora clínica, serológica e histológica en alrededor de 50% de los pacientes. Si bien la lamivudina es útil, el desarrollo de resistencia es habitual con los tratamientos a largo plazo. El tratamiento tras un trasplante de hígado se acompaña de un riesgo reducido de reinfección con hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora el resultado obtenido con la monoterapia de interferón.

El adefovir es un antiviral con actividad contra la hepatitis B. Tiene la misma eficacia contra los aislados susceptibles y los resistentes a la lamivudina. Si bien las dosis más altas usadas antes se acompañaban de nefrotoxicidad sustancial, esta complicación es poco común con las dosis más bajas (10 mg/día) administradas para tratar la hepatitis B. El antirretroviral tenofovir disoproxilo fumarato es al menos tan efectivo como el adefovir y en particular útil en el tratamiento de los pacientes coinfectados con VIH y hepatitis B. Como sucede con el adefovir, la toxicidad primaria vinculada con el tenofovir es la nefrotoxicidad. Una formulación alternativa de tenofovir, tenofovir alafenamida, no es inferior al fumarato de tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B, con efectos favorables en la densidad mineral ósea y la función renal.

El entecavir es un análogo de los nucleósidos que ejerce actividad antiviral selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV), sea contra los aislados susceptibles o los resistentes a la lamivudina. Para los pacientes con hepatitis crónica B que inician tratamiento por primera vez (que nunca recibieron nucleósidos), la dosis recomendada es de una tableta de 0.5 mg una vez por día tomada con el estómago vacío; para pacientes infectados con aislados resistentes a la lamivudina, se toma una sola tableta de 1 mg una vez por día. No obstante que el entecavir es útil en los aislados resistentes a la lamivudina, se ha observado resistencia cruzada a los análogos de nucleósidos entre los HBV. En estudios basados en células, causó ocho a 30 veces menos inhibición de la replicación del HBV con mutaciones resistentes a la lamivudina que en el HBV natural. Los episodios adversos son similares a los de otros fármacos contra la hepatitis B e incluyen la intensificación aguda y grave de la hepatitis B después de la interrupción, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo.

La telbivudina, el fármaco aprobado en fecha más reciente, también tiene actividad contra los aislados susceptibles y resistentes a la lamivudina y estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre ésta. Las ventajas incluyen tanto la supresión viral como la normalización de la ALT. El tratamiento combinado de telbivudina y lamivudina no ofrece ninguna ventaja sobre la monoterapia con telbivudina. Ésta se absorbe bien por VO y los alimentos no tienen efecto en su biodisponibilidad. La telbivudina se administra cada 24 h y debe ajustarse la dosis en pacientes con enfermedad renal moderada a grave. El perfil de efectos secundarios es comparable al que se observa con otros análogos de los nucleósidos.

Los interferones humanos se han preparado a partir de linfocitos estimulados y por tecnología recombinante del DNA. Tienen propiedades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus usos más extendidos incluyen el tratamiento de la hepatitis crónica debida a hepatitis B, C y D (cap. 16-03 y 16-04). Una preparación de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación con la ribavirina oral es superior al interferón convencional en el tratamiento de la hepatitis C (HCV). La recaída de la enfermedad subyacente después de suspender el tratamiento es habitual, pero suele responder al restablecimiento de los fármacos. Los efectos secundarios son comunes e incluyen una enfermedad similar a la gripe con fiebre, escalofrío, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias. También tiene lugar la supresión de la médula ósea, en especial con dosis altas de interferones. Si se toma en cuenta la baja tolerancia al interferón, sólo una minoría de pacientes infectados con hepatitis C, de forma típica pacientes ya tratados en quienes fallaron los regímenes sin interferón, es en realidad elegible para el tratamiento combinado.

Los inhibidores de la proteasa de serina boceprevir y telaprevir representan un avance notable en el tratamiento de la hepatitis C. Estos fármacos son extremadamente eficaces en el tratamiento de esta enfermedad, pero se acompañan de toxicidad sustancial. Tienen eficacia limitada en infecciones por virus de la hepatitis C cuando no corresponden al genotipo 1, además de presentarse la necesidad de administrar estos antivirales de forma simultánea con interferón.

Por fortuna, existe una amplia variedad de nuevos fármacos, que incluye antivirales de acción directa y antivirales dirigidos al hospedador. Su eficacia, amplitud de espectro genotípico, probabilidad de resistencia al fármaco, efectos secundarios son variables. Muchos antivirales usados para el tratamiento de HCV son sustratos del citocromo P450 que interactúan con otros fármacos, y los pacientes que toman estos farmacos deben monitorizarse para detectar interacciones farmacológicas. Los regímenes para infección por HCV casi siempre incluyen un inhibidor de NS5A (p. ej., elbasvir, ledipasvir, pibrentasvir, velpatasvir, daclatasvir) combinado con un inhibidor de la NS5B RNA polimerasa (p. ej., sofosbuvir) o un inhibidor de la NS3/4 proteasa (p. ej., paritaprevir, simeprevir, voxilaprevir, grazoprevir, glecaprevir).

Vosevi (sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir), un producto combinado compuesto por un inhibidor de la NS5B polimerasa, un inhibidor de NS5A y un inhibidor de la NS3/4A proteasa, recibió aprobación en 2017 para pacientes con falla terapéutica previa con un inhibidor de NS5A. Vosevi es efectivo contra todos los genotipos de HCV en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada.

El sofosbuvir representó el primer avance terapéutico sobre boceprevir y telaprevir, ya que no requiere administración concomitante de interferón y puede ser curativo en ciertos pacientes. Está disponible una combinación de ledipasvir y sofosbuvir, la cual es mejor que la monoterapia con sofosbuvir. Puede lograrse respuesta virológica sostenida en más de 95% de los pacientes con hepatitis C crónica con pocos efectos secundarios. La combinación ledipasvir/sofosbuvir está indicada para los genotipos 1, 4, 5 y 6 de hepatitis C. El sofosbuvir también puede usarse combinado con daclatasvir como tratamiento alternativo para los genotipos 1 y 3 de hepatitis C en pacientes con o sin tratamiento previo. Además de los regímenes basados en sofosbuvir, el Viekira pak (tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir empacadas junto con tabletas de dasabuvir) también está disponible para tratar a pacientes con infección por el virus de hepatitis C genotipo 1. Como con los resultados obtenidos con Harvoni, 91% a 100% de los participantes que recibieron Viekira Pak alcanzaron una respuesta viral sostenida, pero la combinación de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir se ha vinculado con hepatotoxicidad grave. Más tarde se aprobaron elbasvir/grazoprevir (Zepatier), sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa) y glecaprevir/pibrentasvir (Mavyret) en Estados Unidos. El ebasvir/grazoprevir es una combinación en dosis fija para el genotipo 1 o 4 en pacientes con o sin tratamiento previo. El glecaprevir/pibrentasvir y sofosbuvir/velpatasvir se recomiendan como tratamiento de primera línea para todos los genotipos (1–6) en adultos sin tratamiento previo con o sin cirrosis compensada. En pacientes con cirrosis descompensada se recomiendan ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir en combinación con ribavirina, si el paciente es elegible. La combinación glecaprevir/pibrentasvir permite un tratamiento más corto de ocho semanas (comparado con 12 semanas) para pacientes infectados con HCV sin cirrosis y sin tratamiento previo. Pueden administrarse glecaprevir/pibrentasvir a pacientes con daño renal, incluso con nefropatía en etapa terminal, sin ajustar la dosis. Sin embargo, glecaprevir/pibrentasvir requiere una gran cantidad de pastillas y se hace una toma de tres tabletas una vez al día. La combinación de sofosbuvir/velpatasvir tiene dosis fijas, se administra una pastilla al día por 12 semanas, sin importar la presencia o ausencia de cirrosis. Para pacientes infectados también con VIH, la combinación sofosbuvir/velpatasvir no interactúa con inhibidores de la proteasa de HIV, pero no puede usarse con efavirenz, etravirina o nevirapina, ya que estos fármacos reducen la concentración de velpatasvir. La administración de ledipasvir/sofosbuvir es segura junto con la mayoría de los antirretrovirales; sin embargo, los pacientes que reciben regímenes basados en tenofovir deben tener una eGFR de al menos 60 ml/min mientras toman ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir. Como el costo y eficacia de los tratamientos para HCV son similares, se recomienda seleccionar el régimen menos costoso y mejor tolerado. Todos los fármacos antivirales de acción directa en HCV deben incluir una advertencia en un recuadro sobre el riesgo de reactivación de HBV. Debe realizarse una detección de infección pasada o actual con HBV antes de iniciar el tratamiento con un antiviral contra HCV de acción directa y deben vigilarse en busca de la reactivación de HBV durante y después del tratamiento (cap. 15–35).