| Gen BRAF | Mutación BRAF V600E | 40%–60% de los melanomas avanzados | Vemurafenib | Las mutaciones activadoras en el gen BRAF (una proteína cinasa de serina-treonina) están presentes en 40%–60% de los melanomas avanzados. Casi todas las mutaciones (80%–90%) son sustituciones de ácido glutámico por valina en la posición 600 (mutación V600E). Esta mutación se relaciona con evolución clínica más agresiva. El vemurafenib es un inhibidor potente de BRAF mutante y posee una elevada actividad terapéutica contra melanomas avanzados que contienen dicha mutación. |
| Regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística | CFTR G551D (defectuoso) | CFTR G551D está presente en casi 4% de los pacientes con fibrosis quística (CF) | Ivacaftor | La proteína CFTR forma un conducto que permite el paso de los iones de cloro a través de la membrana. En pacientes con fibrosis quística con la mutación CFTR G551D el conducto no se abre. Ivacaftor corrige los efectos de esta mutación y se ha aprobado para personas con fibrosis quística >6 años que tienen al menos una copia de la mutación G551D. |
| Variantes del citocromo P450 (CYP) 2C9 | 2C9*2 (430C >T, ↓); 2C9*3 (1075A >C, ↓↓) | 2C9*2 y 2C9*3 están en 9%–20% de los individuos caucásicos, 1%–3% de personas de raza negra y <1% de individuos de origen asiático | Warfarina | El CYP2C9 causa la desactivación metabólica y eliminación del anticoagulante warfarina. Los pacientes que portan la mutación 2C9*2 o 2C9*3 (o ambas) (heterocigotas, homocigotas o heterocigotas compuestas) requieren una dosis de mantenimiento reducida de warfarina para alcanzar un INR terapéutico. Mientras que el INR persiste como el método ideal para vigilar el tratamiento con warfarina, los genotipos CYP2C9 pueden ser un auxiliar importante en la dosificación para pacientes sin exposición previa a warfarina, en particular en individuos caucásicos. |
| Variantes de CYP 2C19 | 2C19*2 (681G >A, ninguna); 2C19*3 (636G >A, ninguna); 2C19*4 (1A>G, ninguna); 2C19*5 (1297C >T, ninguna) | Las variantes mutantes están presentes en 12%–25% de los individuos asiáticos y 2%–7% de individuos caucásicos y de raza negra | Clopidogrel | El clopidogrel es un antiplaquetario que debe metabolizarse en el hígado por acción de las isoenzimas CYP, en particular CYP 2C19 para que se torne activo. Cuando se administra clopidogrel a la dosis recomendada, los pacientes con variantes CYP2C19 tienen más episodios cardiovasculares que los pacientes con función normal de CYP2C19. Deben considerarse medidas alternativas u otros fármacos para pacientes con variantes 2C19. El estado de portador de CYP 2C19*17 (25% de los individuos caucásicos) se relaciona con mayor actividad y riesgo de hemorragia. |
| Variantes de CYP 2D6 | 2D6*1 (completamente funcional “tipo nativo”) 2D6*2 (2850C>T o 4180G>C; variante con función normal) 2D6*3 (2549delA con o sin 1749A>G), 2D6*4 (1846G>A, con o sin 1858C>T, 2938C>T o 3877G>C), 2D6*5 (deleción del gen completo) y 2D6*6 (1707delT) (variantes no funcionales) 2D6*9 (1615–2617delAAG), 2D6*10 (100C>T) y 2D6*17 (1023C>T, 2850C>T) (variantes con función parcial) | 1%–2% de la población general porta más de 2 copias de alelos funcionales (p. ej., *1/*1×N o *1/*2×N) y tiene fenotipo de metabolizador ultrarrápido 5%–10% de la población general no porta alelos funcionales (p. ej., *4/*4, *4/*5, *5/*5 o *4/*6) y tiene fenotipo de metabolizador deficiente | Codeína, nortriptilina | Codeína y nortriptilina se metabolizan mediante CYP2D6. La codeína es un profármaco y debe metabolizarse por CYP2D6, sobre todo en morfina, mientras que la nortriptilina es la fracción activa y su metabolismo desactiva al fármaco. En dosis convencionales, los metabolizadores deficientes por su genotipo CYP2D6 no obtienen un beneficio terapéutico de la codeína, pero pueden experimentar “sobredosis” con nortriptilina y tienen mayor riesgo de efectos colaterales. Por el contrario, con dosis convencionales de codeína, los metabolizadores ultrarrápidos tienen concentraciones de morfina más altas de lo esperado (una “sobredosis” inicial), con más efectos colaterales y menor duración de lo esperado del control del dolor. Por otra parte, es probable que los pacientes no obtengan beneficio terapéutico de la nortriptilina por el metabolismo excesivo del fármaco. |
| Variantes de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) | DPYD*2A (1905+1G>A, ninguna) DPYD*13 (1679T>G, ↓↓) DPYD rs67376798 (2846A>T, ↓↓) | Estas variantes no funcionales están presentes en 0.1%–1% de los individuos caucásicos (p. ej., caucásicos de origen francés) | 5-fluoruracilo (5-FU), capecitabina | Las fluoropirimidinas (5-fluoruracilo, capecitabina) se metabolizan por acción de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), una enzima codificada por el gen DPYD. Para evitar efectos tóxicos farmacológicos incluso letales, debe elegirse un fármaco alternativo en pacientes homocigotos para variantes no funcionales de DPYD (*2A, *13 o rs67376798). Considerar una reducción de 50% en la dosis inicial para pacientes heterocigotos que tienen baja actividad de DPD (30%–70% de lo normal). |
| Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (también conocido como HER1 o erbB-1) | Mutación(es) activadora(s) en la EGFR cinasa (p. ej., S768I, L858R, L861Q, G719X, deleciones del exón 19) | Las mutaciones en el gen EGFR se encuentran en cerca del 15% de los adenocarcinomas en el cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) en Estados Unidos. En poblaciones asiáticas, la incidencia de mutaciones en EGFR es mucho mayor (22%–62%) | Inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib) | El NSCLC avanzado positivo para mutación(es) activadora(s) de EGFR es sensible a inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) dirigidos a EGFR. El análisis de la presencia o ausencia de una mutación activadora en EGFR es la medida habitual para decidir si se usa un TKI de EGFR para el tratamiento inicial de un paciente con NSCLC avanzado. Obsérvese que la amplificación del gen EGFR o la expresión excesiva de EGFR en la inmunohistoquímica no predicen mejores resultados con TKI de EGFR. |
| HER2 | Amplificación del gen HER2 | La amplificación del gen HER2 se halla en casi 20% de los cánceres mamarios | Trastuzumab | Los pacientes con amplificación del gen HER2 son elegibles para tratamiento con trastuzumab. Las pacientes sin amplificación HER2 no obtienen beneficios del tratamiento adyuvante con trastuzumab. Las sondas de DNA etiquetadas con el método FISH para la región pericentromérica del cromosoma 17 y para el locus HER2 se utilizan para determinar si una paciente con cáncer mamario tiene amplificación del gen HER2. También se utilizan tinciones inmunohistoquímicas para determinar si el tumor muestra expresión excesiva de la proteína HER2. |
| Alelo HLA-B*1502 | HLA-B*1502 | 10%–15% de los individuos de origen asiático; 1%–2% de los individuos caucásicos | Carbamazepina | La carbamazepina se relaciona con reacciones cutáneas idiosincrásicas graves o incluso letales, por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Las reacciones son significativamente más comunes en pacientes que portan el alelo HLA-B*1502. Este alelo se presenta casi exclusivamente en pacientes con descendientes de amplias regiones de Asia, incluido el sur de Asia. La genotipificación de HLA-B*1502 puede ser útil para estratificar el riesgo en pacientes de ascendencia asiática. Los pacientes que portan el genotipo HLA-B*1502 no deben recibir carbamazepina a menos que se esperen beneficios claros que sobrepasen el incremento del riesgo de reacciones cutáneas graves. |
| Alelo HLA-B*5701 | HLA-B*5701 | 6%–8% de los caucásicos e indios seleccionados; 1%–2% de individuos de raza negra y de origen asiático | Abacavir | El abacavir es un análogo nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa utilizado para el tratamiento de VIH. El principal efecto tóxico limitante del tratamiento para el uso de abacavir es la hipersensibilidad farmacológica, la cual ocurre en 5%–8% de los individuos que lo reciben en término de seis semanas a partir de iniciado el tratamiento. Existe un nexo establecido entre el estado de portador del alelo HLA-B*5701 y las reacciones de hipersensibilidad al abacavir. Los pacientes positivos para HLA-B*5701 no deben recibir abacavir ni regímenes que contengan ese fármaco. |
| Alelo HLA-B*5801 | HLA-B*5801 | 6%–8% en individuos originarios del sureste asiático; <1% en originarios de Europa occidental | Alopurinol | El alopurinol reduce las concentraciones de uratos y puede producir reacciones de hipersensibilidad poco comunes pero graves (p. ej., necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson), que se relacionan con solidez con el alelo HLA-B*5801. Los pacientes de origen coreano, chinos Han, japoneses o tailandeses deben detectarse en busca del alelo HLA-B*5801 y, si existe, debe cambiarse de fármaco. |
| IDH2 (isocitrato deshidrogenasa-2) | Mutaciones en IDH2 (R140Q, R140L, R140G, R140W, R172K, R172M, R172G, R172S y R172W) | 15%–20% leucemia mieloide aguda (AML); 4%–5% neoplasias mieloides crónicas (MDS, MPN) | Enasidenib | La mutación en IDH2 altera el DNA y la metilación de la histona en las células madre hematopoyéticas mediante la producción de un metabolito anormal, 2-hidroxiglutarato (2-HG). Enasidenib es un inhibidor específico de IDH2 mutante y está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante o resistente con una mutación de IDH. |
| Gen K-ras | Mutaciones K-ras (en codones 12 y 13) | 30%–40% de individuos con cáncer colorrectal (CRC); 20%–25% de cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) | Para CRC: cetuximab, panitumumab Para NSCLC: gefitinib, erlotinib | El gen K-ras es un protooncogén humano que codifica una de las proteínas en la vía crítica de señalización de EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico) en el desarrollo y progresión de pacientes con cáncer, en particular CRC y NSCLC. Los pacientes con cáncer con mutación K-ras tienen poca probabilidad de responder a los fármacos dirigidos a la vía EGFR. Para evitar toxicidad y costos innecesarios, los pacientes considerados para tratamiento con antagonistas de EGFR deben someterse a pruebas en busca de mutación K-ras en el tejido tumoral. |
| MSI-H o dMMR (mutaciones en MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM) | MSI-H (existe una alta tasa de variación en la longitud de microsatélites en todo el genoma) indica deficiencia subyacente en la capacidad de reparación de discrepancias en el DNA (MMR), que a su vez se debe a mutaciones en uno de los genes de MMR de DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). El estado de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) se determina mediante pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de siguiente generación (NGS), mientras que la reparación de discrepancias deficiente (dMMR) casi siempre se valora mediante inmunohistoquímica (IHC) | Frecuencias de MSI-H/dMMR en cánceres avanzados/ metastásicos: 16% endometrial, 9% colorrectal, 3% gástrico, 5% esofágico, 21% neuroendocrino (tubo digestivo), 16% intestino delgado, 3% epidermoide (piel), 3% basocelular (piel), 3% vesical, 2% prostático, 1%–2% microcítico (pulmonar), biliar, pancreático, tiroideo o con tumor primario desconocido | Pembrolizumab | Pembrolizumab (un inhibidor del punto de revisión inmunitario) está aprobado para pacientes con tumores sólidos MSI-H o dMMR metastásicos que avanzaron después del tratamiento previo y no tienen una alternativa terapéutica satisfactoria, o con cáncer colorrectal MSI-H o dMMR que avanzó a después del tratamiento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. |
| PD-L1 | Expresión de la proteína PD-L1 determinada por inmunohistoquímica (IHC) | El nivel de expresión de PD-L1 se mide con la calificación de proporción tumoral (TPS), el porcentaje de células tumorales que se tiñe para PD-L1 (0%–100%). Cerca de un tercio de los casos de NSCLC tiene expresión detectable de PD-L1 por IHC. | Pembrolizumab | PD-L1 (ligando 1 de muerte celular programada) es un biomarcador inmunitario que puede expresarse en las células tumorales. La prueba para PD-L1 determina cuáles pacientes tienen probabilidad de beneficiarse con el tratamiento con pembrolizumab, que es un inhibidor del punto de verificación inmunitaria dirigido a PD-L1. La expresión excesiva de PD-L1 es una prueba diagnóstica adjunta para pembrolizumab en NSCLC sin alteraciones en EGFR o ALK, cáncer gástrico/de la unión esofagogástrica, cáncer esofágico epidermoide, cáncer cervicouterino y cáncer urotelial. |
| Gen del miembro 1B1 de la familia de transportadores de aniones orgánicos de solutos (SLCO1B1) | SLCO1B1*5 (c.521T>C, ↓ para el alelo TC y ↓↓ para el alelo CC) | 20%–30% de la población general es heterocigótica (alelo TC, riesgo moderado) y 2%–4% es homocigótica (alelo CC, riesgo alto) para la variante c.521T>C. | Simvastatina | SLCO1B1 es un transportador de entrada que desplaza fármacos al interior de los hepatocitos. El descenso de la actividad de este transportador (SLCO1B1 variante c.521T>C) se relaciona con concentraciones sanguíneas más altas del fármaco y mayor riesgo de miopatía inducida por estatina e intolerancia a estatinas. Se recomienda la genotipificación para pacientes que inician el tratamiento con estatina, en particular con simvastatina |
| Variantes de tiopurina metiltransferasa (TPMT) | TPMT*2 (238G>C, ↓); TPMT*3A (460G>A y 719A>G, ↓↓); TPMT*3B (460G>A, ↓); TPMT*3C (719A>G, ↓) | Casi 10%–12% de los individuos caucásicos y de raza negra tienen disminución de la actividad enzimática porque son heterocigotos para uno de los alelos mutantes. Casi 1 de cada 300 individuos caucásicos es homocigoto para un alelo mutante. | Azatioprina, 6-mercaptopurina | La azatioprina es un profármaco que se metaboliza a 6-MP y que se metaboliza aún más para obtener 6-tioguanina (6-TG) activa y 6-metil mercaptopurina (6-MMP) a través de la acción de la hipoxantina fosforribosiltransferasa y TPMT, respectivamente. Las variaciones en el gen TPMT pueden ocasionar desactivación funcional de la enzima con incremento del riesgo de mielosupresión que ponga en riesgo la vida, relacionada con 6-TG. La genotipificación TPMT antes de iniciar el tratamiento con azatioprina o 6-MP puede prevenir la toxicidad al identificar a individuos con actividad baja o nula de la enzima TPMT. Los pacientes con alelos mutantes homocigotos o heterocigotos (“malos metabolizadores”) no deben recibir azatioprina o 6-MP, mientras que los heterocigotos con mutación de un alelo deben recibir tratamiento con dosis más bajas. |
| Variantes de uridin difosfoglucuronosil transferasa 1A1 (UGT 1A1) | UGT1A1*28 (siete repeticiones de TA en el promotor, ↓) | Homocigosidad en 9%–23% de individuos caucásicos, de raza negra y originarios de la India y en 1%–2% de los originarios de Asia oriental | Irinotecán | El irinotecán se utiliza en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. Se metaboliza a SN-38 activo, un inhibidor de la topoisomerasa I y que sufre glucuronidación adicional para formar SN-38G por acción de UGT1A1 y más tarde se excreta. Los genotipos UGT1A1*28 homocigotos y heterocigotos muestran una reducción de 25% y 70% de la actividad enzimática, respectivamente. La presencia de un alelo UGT1A1*28 es un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones farmacológicas adversas (p. ej., neutropenia, diarrea grave). Las pruebas de alelos pueden evitar la toxicidad farmacológica con dosis elevadas de irinotecán. |
| Variantes del complejo de epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1) | VKORC1 (–1639G>A) | El alelo homocigoto (–1639G>A) (genotipo - 1639AA) está presente en casi 15% de individuos caucásicos y 80% de individuos de origen chino | Warfarina | El objetivo terapéutico primario de la warfarina es VKOR. Los polimorfismos en el gen codificador VKOR (VKORC1) explican casi 30% de la variabilidad fenotípica en los efectos farmacológicos. Los pacientes con ciertos polimorfismos de nucleótido único en el gen VKORC1 (en especial en el alelo –1639G>A) requieren dosis más bajas de mantenimiento de warfarina para alcanzar un INR terapéutico. |