15-23: Enfermedad ulcerosa péptica

• Antecedente de dispepsia en 80% a 90% de los pacientes con relación variable con las comidas.

• Síntomas de úlcera caracterizados por determinado ritmo y periodicidad.

• De 10% a 20% de los pacientes presenta complicaciones de úlcera sin síntomas precedentes.

• La mayor parte de las úlceras inducidas por NSAID es asintomática.

• En la mayoría de los pacientes, el procedimiento diagnóstico de elección es la endoscopia de tubo digestivo alto con biopsia antral para H. pylori.

• A fin de excluir una neoplasia maligna del estómago, se debe realizar biopsia de úlceras gástricas o comprobar su curación completa.

La úlcera péptica es una alteración de la mucosa gástrica o duodenal que ocurre cuando se deterioran o agotan los factores de defensa normales de la mucosa por factores luminales agresivos como ácido y pepsina. Por definición, las úlceras se extienden a través de la capa muscular de la mucosa y suelen tener 5 mm de diámetro. En Estados Unidos hay alrededor de 500 000 casos nuevos anuales de úlcera péptica y 4 millones de recurrencias de úlceras; en la población adulta, la prevalencia de úlceras durante la vida es de alrededor de 10%. Éstas ocurren en el duodeno, y más de 95% de ellas se encuentra en el bulbo o el conducto pilórico, o en el estómago, donde las úlceras benignas se localizan casi siempre en el antro (60%) o en la unión de este último con el cuerpo en la curvatura menor (25%).

Las úlceras pueden aparecer en cualquier grupo de edad, pero las úlceras duodenales se presentan con mayor frecuencia en pacientes de 30 a 55 años de edad, en tanto que las gástricas son más comunes entre los 55 y 70 años. La incidencia de enfermedad ulcerosa duodenal disminuyó de forma sorprendente en los últimos 30 años (debido a la erradicación de H. pylori), pero la incidencia de úlceras gástricas no ha disminuido (debido al consumo generalizado de NSAID y ácido acetilsalicílico en dosis bajas).

En la actualidad se reconocen dos causas principales de enfermedad ulcerosa péptica: NSAID e infección crónica por H. pylori. En todos los individuos con úlcera péptica deben buscarse pruebas de infección por H. pylori o consumo de NSAID. Ni el alcohol, ni factores alimentarios o el estrés parecen causar enfermedad ulcerosa. Menos de 5% a 10% de las úlceras son causadas por otros trastornos, que incluyen estados de hipersecreción ácida (como el síndrome de Zollinger-Ellison, o la mastocitosis sistémica), citomegalovirus (en especial en personas que han recibido trasplantes), enfermedad de Crohn, linfoma, consumo de fármacos (como alendronato), trastornos médicos crónicos (cirrosis o nefropatías crónicas) o son idiopáticas. En esta sección se revisan las úlceras por NSAID y relacionadas con H. pylori, y más adelante, el síndrome de Zollinger-Ellison.

A. Úlceras relacionadas con H. pylori

La infección por H. pylori con gastritis relacionada, y en algunos casos duodenitis, parece que es un requisito para la mayor parte de las úlceras duodenales y gástricas no relacionadas con NSAID. La enfermedad ulcerosa ocurre en casi 10% de los pacientes infectados. En pacientes con úlcera duodenal, la prevalencia de infección por H. pylori es de 70% a 90%. La infección con cepas de H. pylori positivas para cag-A se asocia con incremento en el riesgo de 18 y 2.9 veces de úlcera duodenal y gástrica, respectivamente. La mayor parte de los pacientes con úlcera duodenal infectados con H. pylori tiene afección predominante del antro gástrico, lo que se asocia con aumento en la secreción gástrica de ácido. Se ha propuesto la hipótesis de que el incremento de la exposición al ácido puede dar origen a pequeñas islas de metaplasia gástrica en el bulbo duodenal. La colonización de estas islas por H. pylori puede ocasionar duodenitis o úlcera duodenal. La asociación con úlceras gástricas es baja, pero H. pylori se encuentra en la mayor parte de pacientes en los cuales no puede implicarse a los NSAID como causa. Las úlceras gástricas asociadas con H. pylori tienden a formarse en la unión del cuerpo gástrico y el antro, el sitio de transición del epitelio oxíntico al pilórico. La mayor parte de pacientes con úlceras gástricas infectadas con H. pylori tienen infección predominante en el cuerpo gástrico y se asocia con disminución de la secreción de ácido. Se ha propuesto la hipótesis de que la inflamación crónica supera los mecanismos de defensa de la mucosa gástrica.

Se ha definido bien la evolución natural de la enfermedad ulcerosa péptica relacionada con H. pylori. Cuando no se administra antibioticoterapia específica para erradicar el microorganismo, 85% de los pacientes tiene recurrencia visible en la endoscopia en el transcurso de un año. La mitad de ellas es sintomática. Después de la erradicación satisfactoria de H. pylori con antibióticos, se reducen de manera sorprendente las tasas de recurrencia de la úlcera a 5% a 20% en un año; muchas de estas recurrencias se deben al consumo de NSAID o, pocas veces, reinfección con H. pylori.

B. Úlceras inducidas por NSAID

En quienes usan NSAID por tiempo prolongado hay una prevalencia de 10% a 20% de úlceras gástricas (eFig. 15–18) y 2% a 5% de duodenales. Alrededor de 2% a 5% de quienes consumen NSAID por tiempo prolongado sufre cada año una úlcera que genera dispepsia de importancia clínica o alguna complicación grave. La frecuencia de complicaciones graves del aparato digestivo (hospitalización, hemorragia, perforación) es de 0.2% a 1.9% por año. Un metaanálisis de estudios clínicos detectó un incremento del riesgo de hemorragia de tubo digestivo alto en pacientes que recibían dosis bajas de ácido acetilsalicílico (uno de cada 1 000), coxibs (2 de cada 1 000) y NSAID no selectivos (cuatro a seis de cada 1 000). El riesgo de complicaciones por la administración de NSAID es mayor en los primeros tres meses del tratamiento y en pacientes > 60 años de edad, así como en las personas con antecedente de enfermedad ulcerosa o que toman NSAID en combinación con ácido acetilsalicílico, corticoesteroides o anticoagulantes.

Los NSAID no selectivos tradicionales inhiben las prostaglandinas a través de inhibición reversible de ambas ciclooxigenasas (COX-1 y 2). El ácido acetilsalicílico causa inhibición irreversible de COX-1 y COX-2, con afectación de la agregación plaquetaria. Los fármacos de la familia de los coxib (o NSAID selectivos) inhiben en forma preferente la COX-2, la principal enzima que participa en la producción de prostaglandinas en los sitios con inflamación, al tiempo que casi no actúa sobre COX-1, la principal enzima que participa en la citoprotección de la mucosa gástrica y duodenal. Celecoxib es el único fármaco de este grupo disponible en Estados Unidos, aunque otros NSAID antiguos (etodolac, meloxicam) pueden tener selectividad similar sobre COX-2/COX-1.

Los coxib reducen la incidencia de úlceras visibles en la endoscopia en cerca de 75% en comparación con los NSAID no selectivos. El riesgo de episodios clínicos importantes (obstrucción, perforación, hemorragia) se reduce hasta en 50% en pacientes que toman coxib en comparación con los que reciben NSAID no selectivos. Sin embargo, se ha detectado un incremento del doble en la incidencia de complicaciones cardiovasculares (infarto del miocardio, infarto vascular cerebral y muerte) en personas que toman coxib en comparación con los que reciben placebo, lo que ha propiciado que dos fabricantes lleven a cabo el retiro voluntario del comercio de dos fármacos de este grupo (rofecoxib y valdecoxib). Se ha propuesto la hipótesis de que la inhibición selectiva de COX-2 ocasiona disminución de la prostaciclina vascular, disminución de la vasodilatación arterial, hipertensión, aumento de la aterogénesis y aumento de la adhesión plaquetaria. Un panel de revisión de la FDA sugirió que todos los NSAID (excepto el ácido acetilsalicílico y, quizá, el naproxeno) pueden vincularse con aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares, pero concluyó que el celecoxib, que tiene menos selectividad por COX-2 que el rofecoxib y el valdecoxib, no se acompaña de un riesgo más alto que el de otros NSAID no selectivos cuando se utiliza en las dosis recomendadas (200 mg/día). En el año 2016, un estudio clínico grande, con asignación al azar comparó el ibuprofeno, naproxeno y celecoxib en pacientes con artritis con aumento del riesgo cardiovascular y no encontró diferencias en la seguridad cardiovascular entre los tres fármacos a lo largo de tres años. Sin embargo, el celecoxib se asoció con eventos GI significativamente menos graves que el naproxeno (razón de riesgo, 0.71) y el ibuprofeno (razón de riesgo, 0.65).

Incluso el empleo de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (81 a 325 mg/día) duplica el riesgo de complicaciones hemorrágicas del tubo digestivo. En estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo, el incremento absoluto anual de hemorragia de tubo digestivo atribuible a administración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico es solo 0.12% mayor que con placebo. No obstante, en estudios realizados en la población abierta la hemorragia de tubo digestivo ocurre en 1.2% de los pacientes cada año. Los individuos con antecedente de úlcera péptica o hemorragia de tubo digestivo tienen un incremento notable del riesgo de complicaciones con dosis bajas de ácido acetilsalicílico. Debe señalarse que la combinación de este último con NSAID o coxib aumenta el riesgo de complicaciones ulcerosas hasta en 10 veces, en comparación con NSAID o ácido acetilsalicílico solos. El tratamiento antiplaquetario combinado, con ácido acetilsalicílico y una tienopiridina (p. ej., clopidogrel) aumenta el riesgo de hemorragia en dos a tres veces en comparación con el ácido acetilsalicílico solo.

La infección por H. pylori triplica el riesgo de enfermedad ulcerosa y de complicaciones en pacientes que toman NSAID o ácido acetilsalicílico en dosis bajas. Se cree que el inicio de NSAID potencia o agrava la enfermedad ulcerosa en individuos infectados susceptibles.

A. Síntomas y signos

En 80% a 90% de los pacientes hay dolor epigástrico (dispepsia), la característica distintiva de la enfermedad ulcerosa péptica. Sin embargo, esta molestia no es lo bastante sensible ni específica para ser criterio diagnóstico confiable de dicha enfermedad. La historia clínica no permite distinguir con exactitud entre úlceras duodenales y gástricas. En < 25% de los pacientes con dispepsia se observa una enfermedad ulcerosa en la endoscopia. Cerca de 20% de los enfermos con complicaciones de una úlcera, como hemorragia, no tiene síntomas precedentes (“úlceras silenciosas”). En alrededor de 60% de los individuos con complicaciones ulcerosas relacionadas con NSAID no hay antecedentes sintomáticos.

Lo habitual es un dolor no intenso y bien localizado en el epigastrio. Se describe como corrosivo, sordo, constante o “similar al hambre”. Casi 50% de los pacientes informa que el dolor se alivia con alimentos o antiácidos (en especial en úlceras duodenales) y reaparece 2 a 4 h después. Sin embargo, muchos enfermos niegan cualquier relación con las comidas o refieren que empeoran el dolor. Dos tercios de las úlceras duodenales y un tercio de las gástricas causan dolor nocturno que despierta al paciente. El cambio de una molestia rítmica típica a dolor constante o irradiado puede indicar penetración o perforación de la úlcera. La mayoría de los enfermos tiene periodos sintomáticos por varias semanas con intervalos de meses a años sin dolor (periodicidad).

Con las úlceras gástricas puede haber náusea y anorexia. Pocas veces hay vómito y pérdida de peso importantes en la enfermedad ulcerosa no complicada y sugieren obstrucción pilórica o neoplasia maligna del estómago.

Por lo general, la exploración física es normal en la enfermedad ulcerosa péptica no complicada. Puede haber hipersensibilidad epigástrica localizada y leve a la palpación profunda. En 30% de los pacientes son positivas las pruebas de sangre oculta en heces e inmunoquímica fecal.

B. Datos de laboratorio

En la enfermedad ulcerosa péptica no complicada las pruebas de laboratorio son normales; éstas se solicitan para excluir complicaciones de la úlcera o entidades patológicas que confundan. Puede ocurrir anemia en una pérdida aguda de sangre por una úlcera con hemorragia o, menos a menudo, una hemorragia crónica. La leucocitosis sugiere penetración o perforación de la úlcera. La amilasa sérica alta en un individuo con dolor epigástrico intenso sugiere penetración de la úlcera en el páncreas. En algunos pacientes se obtienen concentraciones séricas de gastrina en ayuno para detectar síndrome de Zollinger-Ellison.

C. Endoscopia

La endoscopia de tubo digestivo alto es el procedimiento de elección para el diagnóstico de úlceras duodenales o gástricas. En realidad, las úlceras duodenales (eFigs. 15–19, 15–20, 15–21 y 15–22) casi nunca son malignas y no necesitan biopsia. En las úlceras gástricas con aspecto benigno, 3% a 5% resulta maligna. Por lo que, siempre deben realizarse biopsias del borde de la úlcera. A menos que la úlcera gástrica parezca benigna al endoscopista, y las muestras de biopsia adecuadas no muestren evidencia de cáncer, displasia o atipia, es posible vigilar al paciente sin endoscopias posteriores. Si no existen tales condiciones, debe llevarse a cabo una endoscopia de vigilancia 12 semanas después de iniciar el tratamiento para corroborar la cicatrización completa; en úlceras que no cicatrizan se sospecha neoplasia maligna.

D. Estudios de imagen

La CT de abdomen se solicita cuando se sospechan complicaciones de úlcera péptica (perforación, penetración u obstrucción). Ya no se recomienda la realización de serie esofagogastroduodenal con bario.

E. Pruebas para H. pylori

Cuando se establece el diagnóstico de úlcera mediante endoscopia deben obtenerse biopsias de la mucosa gástrica para examen histológico y prueba rápida de ureasa. Si esta última es positiva se descarta la histología de las muestras.

En pacientes con antecedente de enfermedad ulcerosa péptica o en quienes terminan el tratamiento puede realizarse valoración no invasiva en busca de H. pylori con análisis de antígeno fecal o pruebas de urea en aliento para diagnosticar infección o confirmar la erradicación exitosa. Ambas pruebas tienen sensibilidad y especificidad de 92% a 95%, respectivamente; deben interrumpirse al menos 14 días antes del estudio los inhibidores de la bomba de protones por los posibles resultados negativos falsos en tales pruebas. Debido a su sensibilidad 85% y especificidad 79% más bajas, no están indicados estudios serológicos, a menos que no se disponga de las pruebas de antígeno fecal o de urea en el aliento.

Debe diferenciarse la enfermedad ulcerosa péptica de otras causas de molestia epigástrica (dispepsia). En casi 50% de los pacientes con dispepsia no hay una explicación orgánica evidente de sus síntomas y se clasifican como dispepsia funcional (véanse antes las secciones sobre dispepsia y dispepsia funcional). El reflujo gastroesofágico atípico puede manifestarse con síntomas epigástricos. La enfermedad de vías biliares se caracteriza por episodios distintos e intermitentes de dolor que no deben confundirse con otras causas de dispepsia. El dolor epigástrico intenso es atípico de la enfermedad ulcerosa péptica a menos que se complique con perforación o penetración. Otras causas de dolor son pancreatitis aguda, colecistitis o coledocolitiasis agudas, rotura esofágica, vólvulo gástrico, isquemia gástrica o intestinal y rotura de un aneurisma aórtico.

Aquí se revisa la farmacología y el uso de varios compuestos que favorezcan la curación de las úlceras pépticas; se dividen en tres categorías: 1) antisecretores de ácido; 2) protectores de la mucosa, y 3) fármacos que favorecen la cicatrización mediante la erradicación de H. pylori.

A. Fármacos antisecretores de ácido

1. Inhibidores de la bomba de protones.

Estos compuestos se unen de manera covalente a la enzima secretora de ácido H+-K+ATPasa o “bomba de protones”, y la inactivan de forma permanente. Para el restablecimiento de la secreción de ácido se necesita la síntesis de nuevas bombas, que tienen una vida media de 18 h. En consecuencia, aunque estos fármacos tienen una vida media sérica < 60 min, su acción es > 24 horas.

Hoy en día, hay en el mercado seis inhibidores VO de la bomba de protones: omeprazol, rabeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol y pantoprazol. Los fármacos VO disponibles inhiben > 90% de la secreción ácida en 24 h, en comparación con < 65% con los antagonistas de los receptores H₂ en dosis estándar. Aunque tienen diferencias pequeñas en su estructura farmacológica, tienen la misma eficacia para tratar la enfermedad ulcerosa péptica. El tratamiento con los inhibidores de la bomba de protones VO permite una cicatrización > 90% de las úlceras duodenales luego de cuatro semanas y de 90% de las úlceras gástricas luego de ocho semanas, si se administran una vez al día (30 min antes del desayuno), en las siguientes dosis recomendadas: omeprazol, 20 a 40 mg; esomeprazol, 40 mg; rabeprazol, 20 mg; lansoprazol, 30 mg; dexlansoprazol, 30 a 60 mg y pantoprazol, 40 mg. En comparación con los antagonistas de receptores H₂, los inhibidores de la bomba de protones ofrecen un alivio más rápido del dolor y curación más acelerada de la úlcera.

Los inhibidores de la bomba de protones son extraordinariamente seguros si se utilizan por lapsos breves. (Para los posibles riesgos a largo plazo, véase la sección Enfermedad por reflujo gastroesofágico). El uso a largo plazo puede incrementar el riesgo de infecciones entéricas (incluida la infección por C. difficile) y deficiencias de micronutrientes (vitamina B₁₂, hierro, magnesio y posiblemente calcio). Estudios observacionales han informado una asociación entre varios eventos adversos, incluida la nefritis intersticial, neumonía, fracturas óseas, infarto miocárdico y demencia, pero éstos no se han confirmado en grandes estudios prospectivos. No obstante, el tratamiento a largo plazo con inhibidores de la bomba de protones puede prescribirse sólo para pacientes con indicaciones apropiadas. En 3% de individuos que reciben tratamiento a largo plazo aumentan de forma significativa las concentraciones séricas de gastrina, pero se normalizan dos semanas luego de interrumpirlos.

2. Antagonistas de los receptores H₂

Aunque son eficaces en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica, en la actualidad los inhibidores de la bomba de protones son los fármacos de elección por su facilidad de uso y eficacia superior. Se dispone de tres antagonistas de los receptores H₂: cimetidina, famotidina y nizatidina. Los tres fármacos son eficaces para inhibir la producción nocturna de ácido, pero son menos eficaces para inhibir la secreción de ácido estimulada por los alimentos. En casos de úlcera péptica no complicadas pueden administrarse antagonistas de los receptores H₂ una vez al día, al acostarse: nizatidina, 300 mg; famotidina, 40 mg, o cimetidina, 800 mg. En seis y ocho semanas se obtienen tasas de cicatrización de úlceras duodenales y gástricas de 85% a 90%, respectivamente. NOTA: La ranitidina ha sido retirada del comercio estadounidense por la FDA después de que una investigación informó que cuando se almacena a temperaturas más elevadas de lo normal, podría contener cantidades inseguras de N-nitrosodimetilamina (NDMA), un probable carcinógeno en seres humanos. Los cuatro fármacos son bien tolerados; los efectos secundarios graves son poco comunes. Rara vez se utiliza la cimetidina porque inhibe el metabolismo del citocromo hepático P450 (que incrementa las concentraciones séricas de teofilina, warfarina, lidocaína y difenilhidantoinato) y puede ocasionar ginecomastia o disfunción eréctil.

B. Fármacos que mejoran las defensas de la mucosa

Se demostró que el bismuto, el misoprostol y los antiácidos estimulan la cicatrización de úlceras porque mejoran los mecanismos de defensa de la mucosa. Dada la mayor eficacia y seguridad de los antisecretores y el apego terapéutico de los pacientes, en casi todos los entornos clínicos ya no se administran más estos otros fármacos para el tratamiento de primera línea de úlceras activas. Por el alivio rápido de los síntomas ulcerosos que proporcionan los antiácidos, se utilizan más a menudo por razón necesaria como complemento a fármacos antisecretores durante los primeros días de tratamiento. El bismuto tiene una acción antibacteriana directa contra H. pylori y puede utilizarse en combinación con antibióticos para la erradicación. El misoprostol es un análogo de las prostaglandinas que estimula la secreción de moco y bicarbonato gastroduodenales. Es eficaz como fármaco profiláctico para reducir la incidencia de úlceras gastroduodenales en pacientes que reciben NSAID, pero debe administrarse cada 6 h; casusa diarrea en 10% a 20% de los pacientes.

C. Tratamiento de erradicación de H. pylori

Ha sido difícil erradicar H. pylori. Se necesitan regímenes combinados con dos o tres antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones o bismuto para lograr tasas adecuadas de erradicación y reducir el fracaso por resistencia a los antibióticos. En Estados Unidos, hasta 50% de las cepas es resistente al metronidazol y 10% a 20% a la claritromicina. En el cuadro 15–10 se incluyen los regímenes recomendados. Lo ideal es que el régimen óptimo se determine de acuerdo con el antibioticograma; esto exige biopsia endoscópica y pocos laboratorios tienen el equipo para cultivos de H. pylori. Por consiguiente, en muchos entornos clínicos el tratamiento es empírico. Hasta fecha reciente, en Estados Unidos se recomendaba como tratamiento de primera línea un ciclo de 14 días denominado tratamiento triple con un inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y ya sea, amoxicilina o metronidazol (si hay alergia a la penicilina). Sin embargo, una guía actualizada en 2016 del Toronto Consensus group y las guías de 2017 del American College of Gastroenterology recomendaron que ya no se utilice el tratamiento AAA (por el incremento en la resistencia a la claritromicina) con excepción de áreas con un nivel conocido de resistencia a la claritromicina (< 15%). En la mayor parte de los casos, el tratamiento empírico con un régimen de 14 días con o sin bismuto de lo que se ha denominado tratamiento cuádruple se recomienda como tratamiento de primera línea. Ambos logran una tasa de erradicación > 85%. El régimen terapéutico cuádruple con bismuto consiste en bismuto, tetraciclina, un inhibidor de la bomba de protones y metronidazol o tinidazol (cuadro 15–10). Es eficaz para las cepas resistentes al metronidazol. El tratamiento cuádruple sin bismuto consiste de un inhibidor de la bomba de protones, amoxicilina, metronidazol y claritromicina; es eficaz incluso para cepas resistentes a la claritromicina.

Se recomienda a los pacientes que consuman comidas balanceadas a intervalos regulares. No hay justificación para las dietas blandas o restrictivas. El consumo moderado de alcohol no es nocivo. El tabaquismo retrasa la curación de la úlcera y aumenta la frecuencia de recurrencias; debe interrumpirse.

A. Tratamiento de úlceras relacionadas con H. pylori

1. Tratamiento de úlceras activas

Los objetivos terapéuticos son el alivio de los síntomas dispépticos, favorecer la cicatrización de la úlcera y erradicar la infección por H. pylori. Las úlceras vinculadas con este patógeno, no complicadas, deben tratarse por 14 días con uno de los regímenes de erradicación de H. pylori que tenga un inhibidor de la bomba de protones incluidos en el cuadro 15–10. En ese momento no se necesita tratamiento antisecretor adicional, siempre que la úlcera sea pequeña (< 1 cm) y los síntomas de dispepsia se hayan resuelto. Los pacientes con úlceras grandes o complicadas, deben continuar con un fármaco antisecretor por dos a cuatro semanas más (úlcera duodenal) o cuatro a seis semanas (úlcera gástrica) después de completar el régimen antibiótico, a fin de asegurar la cicatrización completa de la úlcera. Se recomienda un inhibidor de la bomba de protones una vez al día, como se enlista en el cuadro 15–10. Se recomienda confirmar la erradicación de H. pylori en todos los pacientes luego de cuatro semanas de concluir el tratamiento y luego de dos semanas de interrumpir el inhibidor de la bomba de protones, ya sea con pruebas no invasivas (prueba de urea en el aliento, prueba de antígeno fecal) o por endoscopia con biopsia para estudio histológico.

2. Tratamiento para evitar recurrencias

El éxito en la erradicación reduce la recidiva de úlceras a < 20% después de uno a dos años. La causa más frecuente de recurrencia después de la antibioticoterapia es la imposibilidad de lograr la erradicación. Una vez que se logra la curación, las tasas de reinfección son < 0.5% por año. Aunque la erradicación de H. pylori redujo la necesidad de tratamiento con antiácidos de mantenimiento prolongado para prevenir la recurrencia de úlceras, aún existe un subgrupo de pacientes que necesita un régimen prolongado con un inhibidor de la bomba de protones una vez al día. Este subgrupo incluye enfermos con úlceras positivas a H. pylori en quienes fracasaron los intentos repetidos de erradicación, pacientes con antecedentes de úlceras positivas a H. pylori que tienen úlceras recurrentes a pesar de la erradicación satisfactoria y personas con úlceras idiopáticas (es decir, negativas a H. pylori y que no toman NSAID). En todos los individuos con úlceras recurrentes debe excluirse el consumo de NSAID (no intencional o furtivo) y estados hipersecretores (incluidos los gastrinomas).

B. Tratamiento de úlceras relacionadas con NSAID

1. Tratamiento de úlceras activas

En pacientes con úlceras inducidas por NSAID es necesario interrumpir, siempre que sea posible, el fármaco agresor. Tanto las úlceras gástricas como las duodenales responden con rapidez al tratamiento con antagonistas de los receptores H₂ o con inhibidores de la bomba de protones (cuadro 15–10) una vez que se suprimen los NSAID. Quizá no es factible interrumpirlos en algunos individuos con enfermedades inflamatorias graves; estos pacientes deben ser tratados con inhibidores de la bomba de protones en forma concomitante, una vez al día, lo que lleva a tasas de curación de úlcera cercanas al 80% a las ocho semanas en personas que no interrumpen su consumo de antiinflamatorios no esteroideos. En todos los pacientes con úlceras asociadas a estos últimos fármacos deben llevarse a cabo pruebas de infección por H. pylori; si son positivas se administra antibioticoterapia para erradicarlo.

2. Prevención de úlceras inducidas por NSAID

Se debe ponderar con cuidado los beneficios del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs) con los riesgos de complicaciones cardiovasculares y GI. Tanto los fármacos de tipo coxib como los NSAID no selectivos pueden aumentar el riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares. Hasta en 2% de todos los pacientes tratatos con NSAID por año, aparecen complicaciones ulcerosas, tasa que aumenta de 10% a 20% por año en los pacientes con factores de riesgo múltiples, que comprenden edad > 60 años, antecedentes de úlcera o complicaciones, uso simultáneo de tratamiento antiplaquetario (dosis reducidas de ácido acetilsalicílico, clopidogrel, o ambos), tratamiento simultáneo con anticoagulantes o corticoesteroides y enfermedades subyacentes graves. Después de considerar el riesgo que tiene el paciente de padecer complicaciones cardiovasculares y del aparato digestivo por utilizar NSAID, el médico puede decidir el tipo de NSAID (NSAID no selectivo o coxib) adecuado y las medidas que se deben seguir para reducir el riesgo de estas complicaciones. A fin de reducir al mínimo los riesgos cardiovasculares y GI, todos los NSAID deben usarse en la dosis eficaz más baja y por el menor tiempo necesario.

A. PRUEBA Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR H. PYLORI

Todos los pacientes con antecedente de úlcera péptica que toman NSAID o antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, clopidogrel) se deben someter a la prueba de infección por H. pylori, y a tratamiento cuando ésta resulta positiva. La erradicación de H. pylori reduce el riesgo de padecer complicaciones por NSAID, pero en los enfermos con mayor riesgo es necesario administrar de forma simultánea un inhibidor de la bomba de protones.

B. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

La FDA aprobó el tratamiento (eficaz) con inhibidores de la bomba de protones por VO cada 24 h (rabeprazol, 20 mg; omeprazol, 20 a 40 mg; lansoprazol, 30 mg; dexlansoprazol, 30 a 60 mg; pantoprazol o esomeprazol, 40 mg) para prevenir úlceras gástricas y duodenales inducidas por NSAID. En pacientes con riesgo alto por consumo de NSAID no selectivos o coxib, la incidencia de úlceras gástricas y duodenales visibles en la endoscopia luego de seis meses de tratamiento en quienes recibieron esomeprazol (20 a 40 mg por día) fue de 5% en comparación con 17% para los que recibieron placebo. No obstante, en personas con riesgo alto, los inhibidores de la bomba de protones no proporcionaron protección completa para evitar las complicaciones relacionadas con administración de NSAID. En estudios prospectivos con grupo testigo que valoraron a enfermos con antecedente de complicaciones ulcerosas relacionados con los NSAID, la incidencia de hemorragia recurrente fue de casi 5% después de seis meses en pacientes que tomaron NSAID no selectivos e inhibidores de la bomba de protones. En estudios con grupo testigo de individuos con antecedente de complicaciones ulcerosas relacionadas con la administración de ácido acetilsalicílico en dosis bajas, la incidencia de hemorragia recurrente en aquellos que tomaron ácido acetilsalicílico solo en dosis bajas fue de casi 15% por año, en comparación con 0% a 2% por año en los que tomaron ácido acetilsalicílico en dosis bajas e inhibidores de la bomba de protones, y de 9% a 14% por año en quienes recibieron clopidogrel. Por tal razón, los inhibidores de la bomba de protones son muy eficaces para prevenir las complicaciones relacionadas con la administración de ácido acetilsalicílico en dosis bajas, incluso en pacientes con riesgo alto. El recubrimiento entérico del ácido acetilsalicílico puede reducir el daño tópico directo del estómago, pero no disminuye las complicaciones.

C. Misoprostol

El misoprostol reduce la incidencia de gastritis inducida por NSAID y de úlceras duodenales en 50% a 75% y de las complicaciones de la úlcera de 40% cuando se administran 100 a 200 mcg cada 6 h. Sin embargo, el misoprostol se utiliza con menos frecuencia como profiláctico contra las complicaciones inducidas por NSAID que el tratamiento simultáneo con inhibidor de la bomba de protones o un fármaco selectivo para COX-2 por su elevado perfil de efectos secundarios y la necesidad de dosificación cada 6 horas.

D. RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR EL RIESGO DE COMPLICACIONES DE ÚLCERAS CAUSADAS POR NSAID NO SELECTIVOS Y FÁRMACOS COXIB

Para los pacientes con riesgo bajo de padecer problemas cardiovasculares y que carecen de factores de riesgo de complicaciones del aparato digestivo, se puede administrar un NSAID no selectivo solo. En individuos con uno a dos factores de riesgo GI, se debe administrar solo un fármaco de tipo coxib o un NSAID no selectivo con un inhibidor de la bomba de protones una vez al día, a fin de reducir el riesgo de padecer complicaciones digestivas. Es importante evitar los NSAID siempre que sea posible en pacientes con múltiples factores de riesgo. Sin embargo, en caso necesario se puede combinar un fármaco coxib o un NSAID parcialmente selectivo de la COX-2 (etodolaco, meloxicam) con un inhibidor de la bomba de protones una vez al día.

En pacientes con mayor riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares es preferible evitar los NSAID siempre que sea posible. Casi todos los pacientes con mayor riesgo cardiovascular reciben también un antiplaquetario con dosis reducidas de ácido acetilsalicílico o clopidogrel. En el tratamiento combinado de un NSAID y un antiplaquetario se incrementa el riesgo de complicaciones digestivas, de manera que estos pacientes también deben recibir de forma simultánea algún inhibidor de la bomba de protones una vez al día o misoprostol.

E. RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR EL RIESGO DE COMPLICACIONES DE ÚLCERAS, CON EL USO DE ANTIPLAQUETARIOS

En pacientes que reciben dosis bajas de ácido acetilsalicílico (81 a 325 mg diarios) o clopidogrel como profilaxis cardiovascular, el riesgo de padecer complicaciones digestivas graves es de 0.5% anual. En la mayoría de los sujetos se recomiendan 81 mg diarios de ácido acetilsalicílico porque es menor el riesgo de causar complicaciones GI y su protección cardiovascular es igual a la de una dosis más alta. Las complicaciones aumentan con combinaciones de ácido acetilsalicílico y clopidogrel o ácido acetilsalicílico y anticoagulantes. El clopidogrel no causa úlceras GI o erosiones. Aunque, su actividad antiplaquetaria puede favorecer la hemorragia de erosiones o úlceras causadas por H. pylori o ácido acetilsalicílico en dosis bajas. Los pacientes con dispepsia o antecedente de úlcera péptica se deben someter a la prueba de infección por H. pylori y recibir tratamiento en caso de que sea positiva. Las personas < 60 a 70 años de edad sin otros factores de riesgo de complicaciones digestivas pueden recibir una dosis baja de ácido acetilsalicílico o tratamiento antiplaquetario combinado sin inhibidores de la bomba de protones. Casi todos los demás pacientes que necesitan dosis bajas de ácido acetilsalicílico, o ácido acetilsalicílico más anticoagulantes, deben recibir un inhibidor de la bomba de protones una vez al día.

Hoy en día, no hay certidumbre respecto del tratamiento óptimo de sujetos que necesitan tratamiento antiplaquetario doble con clopidogrel y ácido acetilsalicílico. El primero es un profármaco activado por la enzima CYP2C19 del citocromo P450. Los inhibidores de la bomba de protones inhiben en grados diversos esta enzima; el omeprazol muestra el mayor nivel de inhibición, y el pantoprazol, el menor. Estudios de agregación plaquetaria in vitro e in vivo demuestran que tales inhibidores (en especial el omeprazol) pueden disminuir el efecto antiplaquetario del clopidogrel, aunque no hay certeza de la importancia clínica de dicha interacción. Algunos estudios de cohorte, retrospectivos grandes informaron una incidencia alta de infarto miocárdico (razón de riesgo o razón de probabilidades < 2) en pacientes que reciben clopidogrel y un inhibidor de la bomba de protones (en particular omeprazol) en comparación con los que reciben sólo clopidogrel, aunque en la mayor parte de los estudios observacionales no se ha demostrado asociación. En cambio, en el análisis de subgrupos de tres estudios clínicos prospectivos con asignación al azar y grupo testigo (CREDO, TRITON, PRINCIPLE) se encontró incremento de importancia clínica en los eventos cardiacos en pacientes que tomaban una combinación de clopidogrel con inhibidores de la bomba de protones, incluido el omeprazol. Además, en un estudio clínico prospectivo, con asignación al azar y grupo testigo realizado en el año 2010 (COGENT) se comparó la combinación de clopidogrel con omeprazol contra placebo y no hubo diferencias en los eventos adversos. La FDA emitió la advertencia de que los pacientes deben evitar clopidogrel con omeprazol y esomeprazol. Ante esta advertencia, no hay certeza respecto de la estrategia óptima para reducir el riesgo de hemorragia de tubo digestivo alto en pacientes que toman clopidogrel (con o sin ácido acetilsalicílico). Un panel de consenso de expertos de 2010 concluyó que tal vez aún sea recomendable la administración de un inhibidor de la bomba de protones VO una vez al día (pantoprazol, 40 mg; rabeprazol, 20 mg; lansoprazol, 30 mg; dexlasoprazol, 30 mg) en pacientes que tienen un mayor peligro de hemorragia de tubo digestivo (antecedente de enfermedad ulcerosa péptica o de hemorragia de tubo digestivo; uso simultáneo de antiinflamatorios no esteroideos). En personas con un riesgo menor de hemorragia de tubo digestivo, habrá que comparar los riesgos de los inhibidores mencionados, con sus beneficios. Mientras no se publiquen más recomendaciones, otra posibilidad aceptable sería la administración de un antagonista de receptores H₂ VO (famotidina, 20 mg; nizatidina, 150 mg) dos veces al día. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones son más eficaces para prevenir la hemorragia de tubo digestivo alto. La cimetidina inhibe CYP2C19 y es mejor no utilizarla. Una estrategia alternativa es ticagrelor, un antiplaquetario aprobado para usarlo con dosis bajas de ácido acetilsalicílico en el tratamiento del síndrome coronario agudo. Al igual que el clopidogrel, el ticagrelor bloquea el receptor plaquetario p2Y12 para ADP. Sin embargo, no necesita activación hepática, no interactúa con la enzima CYP2C9 y su eficacia no disminuye por los inhibidores de la bomba de protones.

C. Úlceras resistentes al tratamiento

Hoy en día son poco comunes las úlceras verdaderamente resistentes al tratamiento médico; < 5% de éstas no curan después de ocho semanas de la administración una dosis diaria de inhibidores de la bomba de protones, y casi todas las de tipo benigno curan con un esquema de dos dosis diarias. Por lo tanto, la falta de apego terapéutico es la causa más frecuente de úlceras que no curan. A menudo se ha dicho que intervienen en las úlceras resistentes el consumo de antiinflamatorios no esteroideos y de ácido acetilsalicílico, a veces de manera subrepticia, y es importante que cese tal situación. En las hernias hiatales grandes pueden desarriollarse una o varias úlceras gástricas lineales, por la penetración y retroceso del estómago a través del hiato diafragmático (“lesiones de Cameron”), y pueden ser causa de anemia ferropénica. Otras causas de úlceras resistentes son la hipersecreción de ácido (síndrome de Zollinger-Ellison), neoplasias malignas no diagnosticadas (adenocarcinoma o linfoma), fármacos que causan úlceras del tubo digestivo (compuestos de hierro o bisfosfonatos), enfermedad de Crohn e infecciones poco frecuentes (como la causada por Helicobacter heilmanii, citomegalovirus y mucormicosis). Es importante medir las concentraciones de gastrina sérica en ayunas para descartar gastrinoma que muestra hipersecreción ácida (síndrome de Zollinger-Ellison). En toda úlcera resistente es necesaria la obtención de múltiples fragmentos de biopsia de la úlcera luego de dos a tres meses de tratamiento; se buscan neoplasias malignas o de infección. Los pacientes con úlceras persistentes que no cicatrizan deben referirse con el cirujano, después de excluir el uso de antiinflamatorios no esteroideos e infección persistente por H. pylori.