15-35: Enfermedad intestinal inflamatoria

Se observó remisión clínica y mejora endoscópica a un año en un número significativamente mayor de pacientes con colitis ulcerosa tratados con vedolizumab en comparación con adalimumab.

Con base en una alerta publicada por de la FDA en 2019, el tofacitinib está restringido al tratamiento de segunda línea en pacientes con colitis ulcerosa que no respondieron o han perdido la respuesta al tratamiento contra TNF.

El término “enfermedad intestinal inflamatoria” incluye colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En Estados Unidos, hay aproximadamente 1.6 millones de personas con enfermedad intestinal inflamatoria con incidencias anuales ajustadas de 12.2 casos por 100 000 y 10.7 casos 100 000 años-persona para colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, respectivamente. La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica, recurrente, caracterizada por inflamación difusa de la mucosa que solo afecta el colon; abarca de manera invariable el recto y puede extenderse en sentido proximal de forma continua hasta incluir parte o la totalidad del colon. La enfermedad de Crohn es una afectación crónica recurrente que se caracteriza por inflamación transmural en placas que afecta cualquier segmento del tubo digestivo de la boca al ano.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa pueden acompañarse en 50% de los casos de varias manifestaciones extraintestinales, como úlceras bucales, artritis periférica oligoarticular o poliarticular no deformante, espondilitis o sacroilitis, epiescleritis o uveítis, eritema nudoso, piodermia gangrenosa, hepatitis, colangitis esclerosante y episodios tromboembólicos.

Aunque al parecer la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son entidades distintas, se utilizan los mismos fármacos para su tratamiento. Pese a las extensas investigaciones, aún no hay regímenes terapéuticos específicos para tales entidades. Los fármacos fundamentales para el tratamiento son derivados del ácido 5-aminosalicílico, corticoesteroides, fármacos inmunomoduladores (como mercaptopurina o azatioprina y metotrexato), así como productos biológicos.

A. Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)

El 5-ASA es un fármaco activo tópico con diversos efectos antiinflamatorios. Se utiliza en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn activas y durante la inactividad de la enfermedad para conservar la remisión. Se absorbe con facilidad en el intestino delgado, pero su absorción en el colon es mínima. Se han creado varios compuestos orales y tópicos para llevar el 5-ASA al colon o intestino delgado al tiempo que se reduce al mínimo su absorción. Las formulaciones de 5-ASA que se utilizan con mayor frecuencia son sulfasalazina, mesalamina y compuestos azo. Son muy poco comunes los efectos secundarios con estos fármacos, pero incluyen náusea, exantema, diarrea, pancreatitis y nefritis intersticial aguda.

1. Fármacos de la mesalamina orales

Estos fármacos 5-ASA están recubiertos con varias resinas sensibles a pH o acondicionados en cápsulas de liberación programada. La pentasa suministra 5-ASA de forma lenta por todo el intestino delgado y el colon. Las tabletas se disuelven a un pH de 6.0 a 7.0 y liberan 5-ASA en la porción final del intestino terminal y porción proximal del colon. Un fármaco tiene un sistema de matrices múltiples que liberan de manera gradual 5-ASA por todo el colon.

2. Compuestos azo

La sulfasalazina, balsalazida y olsalazina contienen 5-ASA unido por un enlace azo que debe segmentarse por azorreductasas bacterianas del colon a fin de liberar 5-ASA. La absorción de estos fármacos en el intestino delgado es insignificante. Después de liberarse en el colon, el 5-ASA actúa de forma tópica y gran parte no se absorbe. La olsalazina contiene dos moléculas de 5-ASA conectadas por el enlace azoico. La balsalazida contiene 5-ASA unido a un portador inerte (4-aminobenzoil-beta-alanina).

La sulfasalazina contiene 5-ASA unido a una molécula de sulfapiridina. No está claro si este último grupo tiene algunos efectos antiinflamatorios; 1 g de sulfasalazina contiene 400 mg de 5-ASA. Se absorbe el grupo sulfapiridina y puede causar efectos secundarios en 15% a 30% de los pacientes, tasa mucho mayor respecto de otros compuestos de 5-ASA. Los efectos secundarios relacionados con la dosis son náusea, cefalea, leucopenia, oligospermia y deterioro del metabolismo del folato. Los efectos secundarios alérgicos e idiosincrásicos son fiebre, exantema, anemia hemolítica, neutropenia, empeoramiento de la colitis, hepatitis, pancreatitis y neumonitis. A causa de sus efectos secundarios, la sulfasalazina se utiliza con menor frecuencia que otros 5-ASA. Siempre debe administrarse junto con folato. Hasta 80% de los individuos que no tolera la sulfasalazina tolera la mesalamina.

3. Mesalamina tópica

El 5-ASA se vende en presentación de supositorios (mesalamina, 1 000 mg) y enemas (mesalamina, 4 g/60 ml). Estas formulaciones pueden llevar concentraciones mucho más altas de 5-ASA al colon distal que los compuestos orales. Son poco comunes los efectos secundarios.

B. Corticoesteroides

En la enfermedad intestinal inflamatoria se han administrado diversas formulaciones de corticoesteroides IV, VO y tópicas. Son poco útiles en el tratamiento de corto plazo de la enfermedad moderada a grave. Su uso prolongado conlleva efectos secundarios importantes, potencialmente irreversibles, y debe evitarse. Los fármacos, la vía de administración, la duración de uso y los regímenes de disminución gradual se basan más en predisposiciones y experiencia personales que en datos de estudios clínicos rigurosos. Las formulaciones intravenosas que se han utilizado son con mayor frecuencia hidrocortisona o metilprednisolona, que se administran por venoclisis continua o cada 6 h. Las formulaciones orales son prednisona o metilprednisolona. Durante el tratamiento con corticoesteroides sistémicos a corto plazo ocurren a menudo efectos secundarios como cambios del estado de ánimo, insomnio, dispepsia, aumento de peso, edema, concentraciones altas séricas de glucosa, acné y facies de luna llena. Los efectos secundarios del uso prolongado son osteoporosis, osteonecrosis de la cabeza femoral, miopatía, cataratas y susceptibilidad a las infecciones. Deben administrarse complementos de calcio y vitamina D a todo papciente que recibe corticoesteroides por periodos largos. Debe considerarse la densitometría ósea en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria con otros factores de riesgo para osteoporosis y en aquellos con uso acumulado de corticoesteroides por ≥ 3 meses en toda su vida. La budesonida es un corticoesteroide con alta actividad antiinflamatoria tópica, pero baja actividad sistémica por su metabolismo extenso de primer paso por el hígado. Existe una formulación de liberación controlada cuyo objetivo es el íleon terminal y la parte proximal del colon. Hay una formulación de liberación tardía con cubierta entérica multimatriz que libera budesonida en todo el colon. La budesonida produce menor supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y menos efectos secundarios que la hidrocortisona o la prednisona. Las preparaciones tópicas se venden en forma de supositorios de hidrocortisona (100 mg), espuma (90 mg), enemas (100 mg) y espuma de budesonida (2 mg).

C. Fármacos inmunomoduladores y otras moléculas pequeñas

1. Tiopurinas (mercaptopurina y azatioprina)

La mercaptopurina y la azatioprina se administran en muchos pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa moderadas a graves, ya sea solas o combinadas con fármacos anti-TNF. Las tiopurinas se usan solas en pacientes que dependen de los corticoesteroides en un intento de reducir o retirar los corticoesteroides y en pacientes en remisión para reducir el riesgo de recidiva de la enfermedad. Las tiopurinas se utilizan en combinación con fármacos biológicos (en especial fármacos anti-TNF) para reducir la formación de anticuerpos contra el agente biológico y para aumentar la probabilidad de remisión clínica a través del aumento de las concentraciones de fármacos anti-TNF y de los posibles efectos sinérgicos. In vivo, la azatioprina se convierte en mercaptopurina. Se cree que el metabolito activo de la mercaptopurina es 6-tioguanina. Los efectos secundarios de la mercaptopurina y la azatioprina oxurren en 15% de los pacientes e incluyen reacciones alérgicas (fiebre, exantema o artralgias) y reacciones no alérgicas (náusea, vómito, pancreatitis, hepatotoxicidad, supresión medular, infecciones). Las tiopurinas conllevan un aumento de hasta 2.5 veces en el riesgo de linfomas no Hodgkin (.5/1000 años-paciente). El riesgo se incrementa después de uno a dos años de exposición y es mayor en varones < 30 años de edad y pacientes > 50 años de edad. Las tiopurinas también se asocian al riesgo de displasias cervicouterinas relacionadas con el virus del papiloma humano (HPV), y un mayor riesgo de cáncer cutáneo distinto del melanoma. Los pacientes más jóvenes también tienen riesgo de infección primaria grave por el virus de Epstein Barr (EBV), si no han estado expuestos.

Tres enzimas participan en el metabolismo de la mercaptopurina a sus metabolitos activos (6-tioguanina) e inactivos pero potencialmente tóxicos (6-MMP). Casi una de cada 300 personas tiene una mutación homocigótica en una de las enzimas que metaboliza la tiopurina metiltransferasa (TPMT), lo que las pone en riesgo de inmunodepresión profunda; una de cada nueve personas es heterocigótica para TPMT, lo que produce actividad enzimática intermedia. Se recomienda medir la actividad funcional de TPMT antes de iniciar el tratamiento. El fármaco debe omitirse en pacientes sin actividad TPMT. La dosis más efectiva de mercaptopurina es 1 a 1.5 mg/kg; la de azatioprina es de 2 a 3 mg/kg al día. En pacientes con actividad normal de TPMT, ambos fármacos pueden iniciarse en la dosis calculada según su peso. Debe realizarse una biometría hemática completa cada semana por cuatro semanas, cada dos semanas por cuatro semanas y luego cada uno a tres meses durante todo el tratamiento. También deben realizarse pruebas bioquímicas hepáticas de manera periódica. Algunos médicos prefieren el incremento gradual de la dosis, en especial en pacientes con actividad intermedia de TPMT o en aquellos en los que no se dispone de medición de la actividad de la enzima; ambos fármacos deben iniciarse en dosis de 25 mg/día y se incrementa en 25 mg cada una a dos semanas al tiempo que se vigila la presencia de mielosupresión hasta que se alcance la dosis ideal. Si el recuento de leucocitos disminuye a < 4 000/μL o si el recuento de plaquetas es < 100 000/μL, debe interrumpirse el fármaco por lo menos una semana antes de reducir la dosis diaria en 25 a 50 mg. No se ha comprobado la utilidad de la medición de metabolitos de tiopurina (6-TG y 6-MMP) en la mayor parte de los pacientes, pero se recomienda en aquellos casos que no han respondido a la dosis estándar basada en el peso corporal o en aquellos que desarrollan efectos secundarios.

2. Metotrexato

El metotrexato VO de dosis baja se utiliza en combinación con agentes biológicos para evitar la inmunogenicidad; es un análogo del ácido dihidrofólico. Aunque en dosis altas interfiere en la proliferación celular por inhibición del metabolismo del ácido nucleico, en dosis bajas tiene propiedades antiinflamatorias, incluida la inhibición de la expresión del factor de necrosis tumoral en monocitos y macrófagos. Los efectos secundarios del metotrexato son náusea, vómito, estomatitis, infecciones, supresión de médula ósea, fibrosis hepática y neumonitis que pone en peligro la vida. Deben realizarse una biometría hemática completa y pruebas hepáticas químicas cada tres meses con fines de vigilancia. Se deben administrar complementos de folato (1 mg/día). Como el metotrexato es teratógeno, debe interrumpirse en hombres y mujeres al menos seis meses antes de la concepción y durante el embarazo.

3. Inhibidores de la cinasa Janus

El tofacitinib es una molécula pequeña que inhibe la cinasa Janus (JAK 1/3), que participa en la vía JAK-STAT en la modulación de múltiples interleucinas. Actualmente recibió la aprobación de la FDA como tratamiento de segunda línea para el tratamiento de colitis ulcerosa moderada a grave (no enfermedad de Crohn) que no responde al tratamiento anti-TNF. Se absorbe con rapidez por VO y carece de inmunogenicidad. En 2019, la FDA publicó una alerta sobre un mayor riesgo de trombosis y muertes en pacientes con artritis reumatoide (pero no pacientes con colitis ulcerosa) que recibían tofacitinib 10 mg por VO cada 12 h en comparación con pacientes que toman 5 mg por VO cada 12 h de fármacos anti-TNF. El tofacitinib no debe administrarse a pacientes con alto riesgo de trombosis. Tiene un bajo riesgo de eventos adversos, incluyendo infecciones, con la excepción de infección por herpes zóster (ocurre en hasta el 5% de los pacientes). Se recomienda la vacunación con virus de herpes zoster recombinante (no con virus vivos) en todo paciente > 50 años y en pacientes más jóvenes con otros factores de riesgo para reactivación. El aumento en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) se observan en el 10% a 15% de los pacientes en un plazo de cuatro a ocho semanas; sin embargo, la relación LDL/HDL permanece inalterada. Las directrices para la prescripción recomiendan la vigilancia con un panel de lípidos en las primeras ocho semanas de tratamiento y con análisis de sangre cada tres meses (pruebas de función hepática, biometría hemática completa).

D. Tratamientos biológicos

Aunque se desconoce la causa de los trastornos intestinales inflamatorios, al parecer una respuesta anormal del sistema inmunitario innato de la mucosa ante las bacterias luminales puede desencadenar la inflamación, la cual se perpetúa por la falta de regulación de la inmunidad celular. Hay varios tratamientos biológicos a la venta o en proceso de pruebas clínicas que se dirigen de manera más específica a los diversos componentes del sistema inmunitario. Los productos biológicos son muy eficaces para pacientes con enfermedad resistente o dependiente de corticoesteroides y pueden mejorar la evolución natural de la enfermedad. Sin embargo, sus beneficios potenciales deben ponderarse con cuidado en vista de su costo alto y el riesgo de efectos secundarios graves y que pueden poner en peligro la vida.

1. Tratamiento anti-TNF

El TNF es una de las citocinas proinflamatorias principales en la respuesta de Th1. El TNF tiene dos formas con actividad biológica: una forma soluble (sTNF), que se separa por medios enzimáticos de su superficie celular, y un precursor unido a la membrana (tmTNF). Cuando cualquiera de estas formas se une a los receptores de TNF en las células efectoras, se inicia una serie de vías de señalización que provocan la activación genética inflamatoria. Hoy en día, se dispone de cuatro anticuerpos monoclonales contra el TNF para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria: infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab. Los cuatro se unen y neutralizan al TNF soluble y unido con la membrana en los macrófagos y linfocitos T activados, lo que impide la estimulación de las células efectoras. Cuando se une al TNF asociado a la membrana, todos los fármacos excepto el certolizumab inducen apoptosis y lisis celular de las células productoras de TNF.

El infliximab es un anticuerpo IgG₁ quimérico (75% humano/25% murino) que se administra por goteo intravenoso. Se recomienda para inducción inmediata un régimen de tres dosis de 5 mg/kg administradas a las 0, 2 y 6 semanas, seguidas de venoclisis cada ocho semanas para el tratamiento de mantenimiento. En 5% a 10% de las venoclisis ocurren reacciones agudas a ellas, pero son menos frecuentes en pacientes que reciben un esquema regular de infusiones o inmunomoduladores concurrentes (es decir, azatioprina o metotrexato). Casi todas son leves o moderadas (náusea; dolor de cabeza; mareo; urticaria; diaforesis; o síntomas cardiopulmonares leves que incluyen opresión torácica, disnea o palpitaciones), y pueden tratarse disminuyendo la velocidad de la venoclisis y con la administración de acetaminofeno y difenhidramina. En < 1% ocurren reacciones graves (hipotensión, disnea grave, escalofríos, molestia torácica muy intensa) y pueden requerir oxígeno, difenhidramina, hidrocortisona y epinefrina. En 1% ocurren reacciones tardías parecidas a la enfermedad del suero. Con las inyecciones intravenosas intermitentes repetidas se forman anticuerpos a infliximab hasta en 40% de los enfermos, que se acompañan de menor duración de la respuesta o pérdida de ella y mayor riesgo de reacciones agudas o tardías a la venoclisis. La administración de infliximab en un régimen de mantenimiento programado (p. ej., cada ocho semanas), el uso concomitante de infliximab y otros inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) reduce hasta en casi 10% la formación de anticuerpos.

Adalimumab y golimumab son anticuerpos IgG humanos que se administran por inyección subcutánea. Para adalimumab se recomienda una dosis de 160 mg la semana 0 y 80 mg a la semana 2 para la inducción aguda, seguida de tratamiento de mantenimiento con 40 mg por vía subcutánea en semanas alternadas. Para golimumab se recomienda una dosis de 200 mg en la semana 0 y 100 mg en la semana 2 para la inducción aguda, para continuar con 100 mg por vía subcutánea cada cuatro semanas como régimen de mantenimiento.

Certolizumab es un compuesto fusionado en el que la porción Fab1 es un anticuerpo quimérico contra TNF (95% humano/5% de ratón) unido con polietilenglicol para prolongar su semivida. Sin embargo, el certolizumab se utiliza con poca frecuencia debido a una menor eficacia clínica. Se recomienda una dosis de 400 mg a las semanas 0, 2 y 4 para la inducción aguda; luego se continúa el mantenimiento con 400 mg por vía subcutánea cada cuatro semanas. Las reacciones en el sitio de inyección (ardor, dolor, enrojecimiento, prurito) son relativamente frecuentes, pero casi siempre menores y de resolución espontánea.

Con la administración subcutánea de anti-TNF, las reacciones de hipersensibilidad aguda y tardía son poco comunes. De los pacientes, 5% desarrolla anticuerpos contra adalimumab o golimumab y 10% contra certolizumab, lo que acorta la duración o anula la respuesta del fármaco.

Puede haber infecciones graves en 2% a 5% de los pacientes que reciben tratamientos anti-TNF, como septicemia, neumonía, absceso y celulitis. Sin embargo, los reportes de estudios con grupo testigo sugieren que el riesgo alto puede atribuirse a la mayor gravedad de la enfermedad y al uso concomitante de corticoesteroides. Las personas que reciben tratamiento con anti-TNF tienen mayor riesgo de infecciones oportunistas con bacterias intracelulares, como tuberculosis, micosis (candidosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, nocardiosis) y listeriosis, además de reactivación de infecciones virales como hepatitis B, herpes simple, varicela zóster y EBV. Antes de iniciar estos fármacos, debe hacerse la detección de tuberculosis latente mediante prueba PPD y radiografía torácica. Un alto porcentaje de pacientes tiene anticuerpos antinucleares y anti-DNA, pero el desarrollo de lupus inducido por el fármaco es raro. Todos estos fármacos pueden causar reacciones hepáticas graves que lleven a insuficiencia hepática aguda; se monitoriza con pruebas de función hepática de manera habitual durante el tratamiento. Los tratamientos anti-TNF aumentan el riesgo de cáncer de piel diferente al melanoma, por lo que se recomiendan revisiones dermatológicas anuales. El riesgo de linfoma no Hodgkin aumenta casi 2.4 veces (0.4/1000 años-persona) en pacientes que reciben monoterapia anti-TNF; sin embargo, el riesgo es mucho mayor en pacientes que reciben una combinación de un fármaco anti-TNF y tiopurina (aumento de 6.1 veces; 0.95/1000 años-persona). Se han informado muy pocos casos de neuritis óptica y enfermedades desmielinizantes, incluida esclerosis múltiple. Los tratamientos anti-TNF pueden agravar la insuficiencia cardiaca en pacientes con cardiopatía.

En pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria, es útil la monitorización de las concentraciones de fármacos anti-TNF y de los anticuerpos contra TNF, a fin de optimizar las concentraciones del fármaco y guiar el tratamiento. El mantenimiento de las concentraciones de fármacos por encima de los umbrales especificados se asocia con tasas de respuesta clínica más altas y menor riesgo de formación de anticuerpos neutralizantes. La vigilancia de fármacos terapéuticos está indicada en pacientes que tienen una respuesta clínica deficiente o que no presentan respuesta clínica. Los pacientes con títulos altos de anticuerpos contra el fármaco deben cambiarse a un anti-TNF diferente. Se considera que el tratamiento con anti-TNF ha fracasado cuando los pacientes tienen una respuesta deficiente a pesar de las concentraciones adecuadas de anti-TNF; se debe intentar el tratamiento con otra clase farmacológica. Cada vez más, los expertos recomiendan la medición proactiva de las concentraciones de fármacos y anticuerpos en todos los pacientes para optimizar la respuesta clínica y disminuir la formación de anticuerpos contra el fármaco (más común con bajas concentraciones de fármacos). A la fecha, las concentraciones de equilibrio recomendadas durante el tratamiento de mantenimiento son > 3 a 7 mcg/ml para infliximab, > 7 a 10 mcg/ml para adalimumab y > 1 mcg/ml para golimumab.

2. Antiintegrinas

Las antiintegrinas disminuyen el desplazamiento de los leucocitos circulantes por la vasculatura reduciendo la inflamación crónica. El vedolizumab es un compuesto antiintegrina que bloquea el heterodímero α4β7, con lo que bloquea de manera selectiva el desplazamiento de linfocitos en el intestino, pero no en el encéfalo; recibió aprobación de la FDA para tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa moderadamente activa o enfermedad de Crohn con mala respuesta terapéutica o intolerancia a corticoesteroides, inmunomoduladores o fármacos anti-TNF. El tratamiento de inducción se administra en una dosis IV de 300 mg en las semanas 0, 2 y 6. Esto se continua con tratamiento de mantenimiento de 300 mg IV cada cuatro a ocho semanas, con base a la respuesta clínica o en las concentraciones séricas. Hasta ahora, el vedolizumab no parece asociarse con un riesgo mayor de infecciones graves o cáncer. Son poco comunes las reacciones por la administración IV. Se desarrollan anticuerpos en 5% de los casos, lo que puede interferir con la eficacia de los fármacos. El natalizumab es otro antagonista del receptor de integrina (utilizado para la esclerosis múltiple) que puede causar la reactivación del virus del polioma JC, lo que ocasiona una mayor incidencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Hasta la fecha, no se han registrado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva atribuida a vedolizumab, probablemente a causa de su mayor selectividad para los linfocitos intestinales.

3. Anticuerpos contra IL-12/23

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG₁ que se une a la subunidad p40 de IL-12 e IL-23 y que interfiere con su unión al receptor en los linfocitos T, los linfocitos citolíticos naturales y las células presentadoras de antígeno. Ustekinumab recibió aprobación por la FDA para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave y para aquellos con colitis ulcerosa moderada a grave. El tratamiento de inducción se administra en forma de una sola dosis IV con base en el peso corporal (casi 5 a 7 mg/kg), seguida de 90 mg cada ocho semanas por inyección subcutánea. En la amplia experiencia con su uso en el tratamiento de la psoriasis y la experiencia de estudios clínicos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, no ha habido ningún aumento demostrado en infecciones graves o cáncer y otros acontecimientos graves son poco frecuentes. Los anticuerpos contra ustekinumab se desarrollan en menos de 5% de los pacientes, pero es incierto su impacto en la eficacia del tratamiento.

La enfermedad intestinal inflamatoria es un padecimiento de toda la vida que puede tener repercusiones emocionales y sociales profundas en el paciente. En Estados Unidos, los pacientes pueden acudir a la Crohn’s and Colitis Foundation of America (CCFA); pueden llamar al teléfono 800-932-2423; dirección de internet: http://www.ccfa.org.

Generalidades

En 30% de los casos de enfermedad de Crohn solo está afectado el intestino delgado, con mayor frecuencia la porción terminal del íleon (ileítis). En 50% de los enfermos abarca el intestino delgado y el colon, la mayoría de las veces incluye la porción terminal del íleon y la ascendente proximal adyacente del colon (ileocolitis). En 20% de los pacientes solo se afecta el colon. Una tercera parte de los casos tiene afectación perianal concurrente (fístulas, fisuras, abscesos). En menos de 5% de los casos está afectada la parte alta del tubo digestivo. A diferencia de la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn es un proceso transmural que puede provocar inflamación y ulceración de la mucosa, estenosis, desarrollo de fístulas y formación de abscesos. El tabaquismo tiene una relación importante con el desarrollo de enfermedad de Crohn, resistencia al tratamiento médico y recaída temprana de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Esta enfermedad puede presentarse con diversos síntomas y signos por la variabilidad del sitio de afectación y la gravedad de la inflamación (eFig. 15–25). En la anamnesis, se debe prestar particular atención a la presencia de fiebre, sensación general de bienestar del paciente, pérdida de peso, presencia de dolor abdominal, número de defecaciones líquidas al día y resecciones quirúrgicas previas. La exploración física debe centrarse en la temperatura, el peso y el estado nutricional del sujeto, presencia de hipersensibilidad o tumoración abdominales, el tacto rectal y las manifestaciones extraintestinales. Casi 20% a 30% de los pacientes tienen evolución lenta y no progresiva. En la mayor parte de los casos se requieren tratamientos específicos (a menudo fármacos biológicos) para reducir la inflamación, mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de cirugía y hospitalización. Con mayor frecuencia se presenta una, o una combinación, de las variedades clínicas siguientes.

1. Enfermedad inflamatoria crónica

Ésta es la presentación más frecuente y se observa más en individuos con ileítis e ileocolitis (eFig. 15–26). Los pacientes informan malestar y pérdida de peso y energía. En individuos con ileítis o ileocolitis puede haber diarrea, casi nunca sanguinolenta y muchas veces intermitente. En enfermos con colitis que afecta al recto o hemicolon izquierdo, puede haber diarrea sanguinolenta y urgencia fecal, lo cual simula los síntomas de la colitis ulcerosa. Es frecuente el dolor tipo cólico o constante en el cuadrante inferior derecho o periumbilical. En la exploración física se detecta hipersensibilidad focal, por lo general en el cuadrante inferior derecho. Es posible que se encuentre en la parte baja del abdomen una masa palpable y sensible, que representa asas engrosadas o enmarañadas de intestino inflamado.

2. Obstrucción intestinal

Puede ocurrir estenosis en intestino delgado por inflamación, espasmo o estenosis fibrosa. Los pacientes refieren meteorismo posprandial, dolores tipo cólico y borborigmos intensos. Esto sucede en ocasiones en pacienetes con síntomas inflamatorios activos (véase antes) o más tarde en la enfermedad por fibrosis crónica sin otros signos ni síntomas generales de inflamación.

3. Enfermedad penetrante y fístulas

En un subgrupo de pacientes se desarrollan trayectos fistulosos que penetran el intestino, donde pueden quedar contenidos o formar fístulas con estructuras adyacentes. La penetración a través del intestino puede originar un flemón o absceso intraabdominal o retroperitoneal que se manifiesta por fiebre, escalofrío, una masa abdominal sensible y leucocitosis. Las fístulas entre el intestino delgado y el colon son a menudo asintomáticas, pero pueden causar diarrea, pérdida de peso, proliferación bacteriana y desnutrición. Las fístulas en la vejiga producen infecciones recurrentes; las fístulas en la vagina causan secreción maloliente y problemas con la higiene personal; las fístulas en la piel casi siempre ocurren en el sitio de cicatrices quirúrgicas.

4. Enfermedad perianal

Un tercio de los pacientes con afectación del intestino delgado o del colon padece enfermedad perianal, que se manifiesta por grandes colgajos cutáneos dolorosos, fisuras anales, abscesos perianales y fístulas.

5. Manifestaciones extraintestinales

Se observan tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa; incluyen artralgias, artritis, iritis o uveítis, piodermia gangrenosa o eritema nudoso. Son frecuentes las lesiones aftosas bucales. Hay una prevalencia mayor de cálculos biliares por absorción deficiente de sales biliares en la porción terminal del íleon. Es posible que ocurra nefrolitiasis con cálculos de urato o de oxalato de calcio.

B. Datos de laboratorio

Los valores de laboratorio pueden indicar actividad inflamatoria o complicaciones nutricionales de la enfermedad. Debe obtenerse siempre una biometría hemática completa y albúmina sérica. Si hay anemia puede ser por inflamación crónica, hemorragia de la mucosa, deficiencia de hierro o malabsorción de vitamina B₁₂ secundaria a inflamación o resección ileal terminal. La leucocitosis indica por lo general inflamación o formación de absceso o puede ser secundaria a tratamiento con corticoesteroides. La hipoalbuminemia puede deberse a pérdida intestinal de proteínas, malabsorción, proliferación bacteriana o inflamación crónica. La tasa de eritrosedimentación o las concentraciones de proteína C reactiva se elevan en muchos pacientes durante la inflamación activa; sin embargo, casi 33% de los pacientes tiene concentraciones normales de proteína C reactiva. La calprotectina fecal es un excelente examen no invasivo. Las concentraciones elevadas se correlacionan con la inflamación activa, como se demuestra mediante ileocolonoscopia, CT o enterografía por MRI. Se envían muestras de heces para examen de patógenos y toxina de C. difficile por microscopia, cultivo y análsis de toxinas o mediante RCP múltiple rápida.

C. Estudios diagnósticos especiales

Por lo general, el diagnóstico inicial de enfermedad de Crohn se basa en un cuadro clínico indicativo apoyado por datos endoscópicos, patológicos y radiográficos. Con frecuencia, se realiza primero la colonoscopia para valorar el colon y el íleon terminal, y para obtener biopsias de la mucosa. Los hallazgos endoscópicos típicos son úlceras parecidas a aftas, lineales o estrelladas; estenosis, y afectación segmentaria con áreas de mucosa de aspecto normal adyacentes a otras de mucosa inflamada. En 10% de los casos es difícil distinguir la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn. Se identifican granulomas en la biopsia en < 25% de los pacientes, pero son muy sugestivos de enfermedad de Crohn. A menudo se obtiene una enterografía por CT o MRI en los pacientes con sospecha de afectación del intestino delgado. Los datos sugestivos incluyen ulceraciones, estenosis (eFig. 15–27) y fístulas; además, la enterografía por CT o MRI permite identificar engrosamiento y vascularidad de la pared intestinal, así como intensificación de la mucosa y atascamiento de grasa. Puede ser preferible la enterografía por MRI, si está disponible, por falta de exposición a la radiación. Las imágenes por cápsula ayudan a establecer el diagnóstico cuando se sospecha afectación del intestino delgado, pero las radiografías resultan normales o no son diagnósticas. La serie esofagogastroduodenal con bario con enterografía ya no debe realizarse excepto cuando la CT o la enterografía por MRI no están disponibles.

Complicaciones

A. Abscesos

La presencia de una masa sensible en el abdomen, fiebre y leucocitosis sugiere un absceso; el diagnóstico se confirma con CT urgente de abdomen. Se administran antibióticos de amplio espectro. Por lo general es necesario el drenaje percutáneo o medidas quirúrgicas.

B. Obstrucción

La obstrucción del intestino delgado puede ser secundaria a inflamación activa o estenosis fibrosa crónica; se precipita a menudo de forma aguda por excesos en la alimentación. Es necesario administrar a los pacientes líquidos intravenosos con aspiración nasogástrica. En pacientes con signos o síntomas de inflamación activa están indicados corticoesteroides sistémicos, pero no son útiles en aquellos con enfermedad fija e inactiva. Las personas que no mejoran con el tratamiento médico requieren resección quirúrgica del área estenósica o plastia de la estenosis.

C. Fístulas abdominales y rectovaginales

Muchas fístulas son asintomáticas y no requieren tratamiento específico. La mayoría de las fístulas sintomáticas eventualmente requerirá tratamiento quirúrgico; el tratamiento médico es eficaz en un subgrupo de enfermos y casi siempre se intenta primero en pacientes ambulatorios que permanecen estables. Los abscesos grandes relacionados con las fístulas ameritan drenaje percutáneo o quirúrgico. Después del drenaje percutáneo se administra un curso prolongado de antibióticos para reducir las infecciones recurrentes, hasta que la fístula se cierra o extirpa por cirugía. Hasta en 60% de los casos, los fármacos anti-TNF favorecen el cierre en 10 semanas, pero más de la mitad recurre antes de un año pese al tratamiento continuo. En fístulas sintomáticas que no responden al régimen terapéutico se requiere cirugía, que también se realiza a menudo en fístulas proximales a áreas de estenosis intestinal.

D. Enfermedad perianal

Los pacientes con fisuras, fístulas y colgajos cutáneos refieren a menudo molestia perianal. El tratamiento exitoso de la enfermedad intestinal activa también mejora la enfermedad perianal. El tratamiento específico de la afectación perianal puede ser difícil y es mejor abordarlo en conjunto con un cirujano experto en trastornos colorrectales. La MRI pélvica es el mejor estudio no invasivo para valorar las fístulas perianales. Se enseña al paciente la atención apropiada de la piel perianal, que incluye limpieza suave con un apósito húmedo (toallas húmedas para recién nacidos) y secado ulterior frío con una secadora de cabello, limpieza diaria con baños de asiento o un lavado con agua y uso de torundas de algodón o apósitos perineales para absorber la secreción. Los antibióticos por VO (metronidazol, 250 mg cada 8 h, o ciprofloxacina, 500 mg cada 12 h) pueden mejorar los síntomas o favorecer la cicatrización en pacientes con fisuras o fístulas no complicadas, pero es frecuente que los síntomas recurran. Las fisuras resistentes mejoran algunas veces con supositorios de mesalamina o ungüento tópico de tacrolimo al 0.1%. En 33% de los pacientes, los inmunomoduladores o fármacos anti-TNF favorecen la mejoría sintomática de las fisuras anales a corto plazo e inducen el cierre completo hasta en 50% de los casos. Sin embargo, menos de un tercio permanece en remisión sintomática durante el mantenimiento terapéutico a largo plazo.

Debe sospecharse absceso anorrectal en pacientes con dolor perianal intenso y constante, o con dolor perianal y fiebre. Los abscesos superficiales son evidentes en la exploración perianal, pero los abscesos perirrectales profundos pueden detectarse con tacto rectal o CT pélvica. De acuerdo con la localización del absceso, el drenaje quirúrgico puede realizarse por incisión o con la colocación de un catéter o sedal. Se considera la cirugía cunado hay síntomas intensos resistentes, pero debe realizarse después de optimizar el tratamiento médico para la enfermedad de Crohn.

E. Carcinoma

Los pacientes con enfermedad de Crohn colónica tienen mayor riesgo de padecer carcinoma colónico, por lo que se recomienda la colonoscopia anual de detección para identificar displasia o cáncer en pacientes con colitis de Crohn con ≥ 8 años de evolución. Los sujetos con enfermedad de Crohn tienen un riesgo mayor de linfoma y adenocarcinoma de intestino delgado; sin embargo, ambos son poco comunes.

F. Hemorragia

A diferencia de la colitis ulcerosa, en la enfermedad de Crohn rara hay hemorragia grave.

G. Malabsorción

La malabsorción puede aparecer después de resecciones quirúrgicas extensas de intestino delgado y por crecimiento bacteriano excesivo en pacientes con fístulas enterocolónicas, estenosis y estasis que favorecen la proliferación de bacterias. Las concentraciones séricas de vitaminas A, D y B₁₂ deben obtenerse en el momento del diagnóstico y vigilarse periódicamente en pacientes con inflamación ileal o sometidos a resección.

Diagnóstico diferencial

El dolor abdominal crónico tipo cólico y la diarrea son típicos del síndrome de colon irritable y la enfermedad de Crohn, pero los estudios radiográficos son normales en el primero. La celiaquía puede causar diarrea con malabsorción. La fiebre y el dolor agudo en el cuadrante inferior derecho pueden simular apendicitis o enteritis por Yersinia enterocolitica. El linfoma intestinal causa fiebre, dolor, pérdida de peso y en las radiografías del intestino delgado se observan anomalías que pueden simular enfermedad de Crohn. Los pacientes con sida no diagnosticado pueden presentar fiebre y diarrea. La colitis segmentaria suele deberse a tuberculosis, E. histolytica, Chlamydia o colitis isquémica. En pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino puede surgir infección por C. difficile o CMV, y simular recurrencia de la enfermedad. En pacientes que provienen de países donde la tuberculosis es endémica, puede ser extremadamente difícil distinguir la tuberculosis intestinal activa de la enfermedad de Crohn, incluso con biopsias y análisis de PCR. En ocasiones es difícil distinguir de inmediato entre diverticulitis con absceso y enfermedad de Crohn. Los NSAID pueden exacerbar la enfermedad intestinal inflamatoria y también causar colitis por NSAID que se caracteriza por úlceras intestinales o colónicas pequeñas, erosión o estenosis que tienden a ser más graves en íleon terminal y colon derecho.

Tratamiento de la enfermedad activa

La enfermedad de Crohn es un padecimiento crónico de por vida que se caracteriza por exacerbaciones y periodos de remisión. Como no existe tratamiento específico, la terapéutica actual se centra en aliviar los síntomas y controlar el proceso de la enfermedad para mejorar la calidad de vida y reducir el avance y complicaciones de la enfermedad. Aunque el objetivo terapéutico debe ser la remisión clínica sostenida, esto no se logra en todos los pacientes. La elección de los tratamientos depende de la localización y gravedad de la enfermedad, la edad y enfermedades concomitantes del paciente y la preferencia de éste. Se debe considerar fuertemente el inicio temprano de la tratamientos biológicos en pacientes con factores de riesgo para enfermedad agresiva, incluyendo personas jóvenes, la necesidad temprana de corticoesteroides, enfermedad perianal, enfermedad estenosante o afección de tubo digestivo alto; marcadores de laboratorio de inflamación grave, lo que incluye bajas concentraciones de albúmina o de hemoglobina, o altas concentraciones de proteína C reactiva; o hallazgos endoscópicos de ulceraciones profundas. A todo paciente con enfermedad de Crohn se les aconseja que abandonen el tabaquismo.

A. Nutrición

1. Dieta

Se debe llevar una dieta bien equilibrada con las menores restricciones posibles. La ingestión de comidas más pequeñas, pero más frecuentes, puede ser útil. En casos de diarrea, se recomienda el consumo de líquidos a fin de evitar la deshidratación. Muchos pacientes informan que determinados alimentos agravan sus síntomas, en especial los alimentos fritos o grasosos. Como es frecuente la intolerancia a la lactosa, está indicada una prueba con omisión de productos lácteos si la flatulencia o diarrea son síntomas importantes. Los pacientes con síntomas obstructivos deben recibir una dieta con poco contenido de residuo, es decir, sin frutas o verduras crudas, rosetas de maíz, nueces, etc. La resección de más de 100 cm de íleon terminal tiene como resultado malabsorción de grasas, y en estos casos se recomienda una alimentación con pocas grasas. Para pacientes con antecedente de resección ileal o enfermedad extensa del íleon terminal suele requerirse la administración de complementos de vitamina B₁₂ parenteral (1 000 mcg/ mes por vía subcutánea) y de vitamina D oral.

2. Tratamiento entérico

Es posible que en niños y adolescentes con alimentación deficiente y retraso del crecimiento se necesite tratamiento entérico complementario con sonda nasogástrica.

3. Nutrición parenteral total

Se utiliza por corto tiempo la nutrición parenteral total en personas con enfermedad activa y pérdida de peso progresiva o en quienes aguardan para una intervención quirúrgica y están desnutridos, pero no toleran las alimentaciones entéricas por una obstrucción de alto grado, fístulas con eliminación alta, diarrea grave o dolor abdominal. Es necesaria por tiempo prolongado en un subgrupo pequeño de enfermos con resecciones intestinales extensas que propician síndrome de intestino corto con desnutrición.

B. Fármacos sintomáticos

Hay varios mecanismos por los que puede ocurrir diarrea en la enfermedad de Crohn, además de la propia enfermedad activa. Un tratamiento empírico razonable proporciona a menudo mejoría terapéutica que evita la necesidad de corticoesteroides o inmunodepresores. La afectación del íleon terminal con enfermedad de Crohn o una resección ileal previa reducen en ocasiones la absorción de ácidos biliares y causan diarrea secretora de colon. Esta diarrea casi siempre responde a 2 a 4 g de colestiramina, 5 g de colestipol o 625 mg de colesevelam una o dos veces al día antes de los alimentos para fijar las sales biliares mal absorbidas. Los individuos con enfermedad ileal extensa > 100 cm de resección de íleon tienen malabsorción de sales biliares tan grave que pueden sufrir esteatorrea. Estos pacientes pueden beneficiarse de una con pocas grasas; los fármacos que se unen a sales biliares exacerban la diarrea y no deben administrarse. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen el peligro de proliferación bacteriana de intestino delgado por las fístulas entéricas, resección ileal y deterioro de la motilidad, y pueden beneficiarse con un curso de antibióticos de amplio espectro (véase antes Proliferación bacteriana). Otras causas de diarrea son deficiencia de lactasa y síndrome de intestino corto (que se describe en otras secciones). La administración de antidiarreicos beneficia a algunos pacientes. Pueden administrarse loperamida (2 a 4 mg), difenoxilato con atropina (un comprimido) o tintura de opio (5 a 15 gotas) según sea necesario, hasta cuatro veces al día. Por el riesgo de megacolon tóxico, estos fármacos no deben administrarse en pacientes con colitis grave activa.

C. Farmacoterapia específica

1. Compuestos de ácido 5-aminosalicílico

La sulfasalazina (1.5 a 3 g por VO cada 12 h) parece ser eficaz para mejorar los síntomas e inducir remisión en pacientes con enfermedad de Crohn leve que afecta al colon (no al intestino delgado) y está incluido en las guías actualizadas. Desde hace mucho tiempo la mesalamina se utiliza como tratamiento inicial para la enfermedad de Crohn colónica o ileocólica con actividad leve a moderada. Sin embargo, los metaanálisis de los datos de estudios clínicos sugieren que la mesalamina no tiene valor. Las guías terapéuticas actuales recomiendan no usar mesalamina para la enfermedad de Crohn para inducir o mantener la remisión.

2. Corticoesteroides

Casi la mitad de los pacientes con enfermedad de Crohn necesita corticoesteroides en algún momento de la enfermedad. Estos fármacos reducen de manera notoria los signos o síntomas clínicos agudos en la mayoría de los pacientes con afectación de intestino delgado y colon; sin embargo, no alteran la enfermedad subyacente. Por lo tanto, el tratamiento inicial con corticoesteroides debe continuarse por tratamientos alternativos para favorecer el mantenimiento de la remisión y permitir la suspensión completa de los corticoesteroides. No deben utilizarse corticoesteroides a largo plazo para mantener la remisión.

Un preparado de budesonida que se libera en el íleon, 9 mg una vez al día por ocho a 16 semanas, induce la remisión en 50% a 70% de los pacientes con enfermedad de Crohn leve a moderada que afecta íleon terminal o colon ascendente. Si se ha logrado la remisión de la enfermedad, se incrementa gradualmente la dosis de budesonida por dos a cuatro semanas en aumentos de 3 mg y se observa al paciente. Los pacientes con recaída de la enfermedad pueden ser tratados de nuevo con el inicio del tratamiento inmunomodulador (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) para mantener la remisión a largo plazo. Como la budesonida se acompaña de disminución marcada de los efectos secundarios agudos y crónicos relacionados con los esteroides, incluida una menor reducción de la densidad mineral ósea, se prefiere por encima de otros corticoesteroides sistémicos.

Se administra prednisona o metilprednisolona, 40 a 60 mg por día, a pacientes con enfermedad de Crohn leve a moderada que afecta al colon; enfermedad ileocolónica leve a moderada que no ha respondido a la budesonida; o enfermedad de Crohn moderada a grave (en cualquier lugar) en pacientes en los que sigue siendo incierta la necesidad de tratamientos biológicos. En > 80% de los enfermos hay remisión o mejoría notoria a las ocho a 16 semanas de tratamiento. Después de una mejoría a las dos semanas se reducen de manera gradual las dosis, 5 mg/semana, hasta que se administra una dosis de 20 mg por día. Luego se realiza una disminución gradual lenta de 2.5 mg por semana. Se recomienda el tratamiento a largo plazo con inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) para el tratamiento de la enfermedad sin esteroides. En casi 20% de los pacientes no pueden retirarse por completo los corticoesteroides sin experimentar un brote sintomático. Se debe evitar el uso de dosis bajas de corticoesteroides a largo plazo (2.5 a 10 mg/día) por las complicaciones asociadas. Los pacientes que requieren tratamiento con corticoesteroides a largo plazo deben recibir fármacos inmunomoduladores o tratamientos biológicos, o ambos, en un esfuerzo por suspender los corticosteroides.

Los pacientes con síntomas o signos de enfermedad grave, incluyendo fiebre alta, vómitos persistentes, evidencia de obstrucción intestinal, pérdida de peso grave, dolor intenso a la palpación o sospecha de un absceso, deben ser hospitalizados. En pacientes con una tumoración abdominal inflamatoria dolorosa a la palpación, se debe obtener CT de abdomen antes de administrar corticoesteroides para descartar un absceso. Si no se identifica ningún absceso, se deben administrar corticoesteroides parenterales (como se describe a continuación para la colitis ulcerosa).

3. Azatioprina, mercaptopurina o metotrexato

Las tres principales indicaciones para el uso de inmunomoduladores en la enfermedad de Crohn son 1) después del tratamiento de inducción con corticoesteroides para permitir su interrupción (en especial en pacientes que dependen de corticoesteroides) y para mantener la remisión; 2) para la inducción de la remisión, en combinación con el tratamiento anti-TNF, en pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada a grave (que se revisa en la siguiente sección) y 3) en combinación con fármacos biológicos para reducir la probabilidad de la formación de anticuerpos neutralizantes. Los inmunomoduladores no parecen ser eficaces como monoterapia para la inducción de la remisión y las guías clínicas no los recomiendan.

4. Tratamientos anti-TNF

El infliximab, adalimumab y certolizumab se utilizan para inducir y mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave, incluida la enfermedad fistulizante, en pacientes dependientes de corticoesteroides o que son resistentes al tratamiento. También se utilizan como tratamiento temprano (con o sin corticoesteroides) en pacientes con enfermedad de moderada a grave que se consideran con riesgo alto de progresión de la enfermedad y de complicaciones. Además, estos fármacos se utilizan para el tratamiento de las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn (excepto la neuritis óptica).

A. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN ETAPA AGUDA

En pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave, se recomiendan tratamientos anti-TNF para inducir la remisión ya sea en monoterapia o en combinación con fármacos inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato). Hasta 66% de los pacientes presenta mejora clínica significativa durante el tratamiento de inducción en etapa aguda; la dosificación se describe antes. Los datos que apoyan el uso de tratamiento combinado temprano provienen de un estudio grande de 2010 (SONIC) que comparó tres grupos de tratamiento: tratamiento combinado con infliximab y azatioprina contra infliximab solo o azatioprina sola en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que no habían sido tratados previamente con inmunomoduladores o fármacos anti-TNF. Después de seis meses, la remisión clínica (57%) y la cicatrización de la mucosa (44%) fueron significativamente más altas con el tratamiento combinado que con cualquier fármaco solo. Sin embargo, los análisis a posteriori del estudio SONIC y otros estudios clínicos informan que las tasas de remisión son similares entre el tratamiento combinado y la monoterapia anti-TNF cuando se ajustan para concentraciones de equilibrio del fármaco anti-TNF. Las concentraciones de equilibrio se asocian con una disminución de la probabilidad de remisión y aumento del riesgo de desarrollar anticuerpos contra el fármaco. Por lo tanto, si las concentraciones del fármaco anti-TNF se miden durante el tratamiento de inducción para optimizar la dosificación de fármacos a largo plazo, el tratamiento combinado puede ser innecesario. Debido a la complejidad y los mayores riesgos del tratamiento combinado, muchos médicos prefieren utilizar la monoterapia con monitorización proactiva de fármacos anti-TNF y de anticuerpos. El tratamiento combinado es apropiado para pacientes que previamente desarrollaron anticuerpos contra un fármaco biológico o que se consideran con mayor riesgo de progresión de la enfermedad.

B. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

Después de la respuesta clínica inicial, ocurre recidiva de los síntomas en > 80% de los pacientes en el plazo de un año en ausencia de tratamiento de mantenimiento adicional. Por lo tanto, el tratamiento de mantenimiento programado suele recomendarse (p. ej., infliximab, en goteo continuo, 5 mg/kg cada ocho semanas o adalimumab, inyección subcutánea de 40 mg cada una a dos semanas). Con el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, casi 66% de los pacientes ha continuado con respuesta clínica y hasta 50% tiene remisión completa de los síntomas. Las concentraciones séricas de fármacos anti-TNF y de anticuerpos contra el fármaco pueden guiar el tratamiento en pacientes que ya no presentan respuesta. La pérdida de eficacia puede deberse a bajas concentraciones de fármacos anti-TNF, al desarrollo de anticuerpos contra el fármaco anti-TNF o a inflamación que no responde al tratamiento con dicho fármaco. Los pacientes con concentraciones séricas bajas de anti-TNF y sin anticuerpos farmacológicos deben recibir una dosis mayor de anti-TNF (infliximab 10 mg/kg; adalimumab 80 mg) o intervalos de dosificación reducidos (infliximab cada seis semanas; adalimumab cada semana). Los pacientes con altas concentraciones de anticuerpos contra el fármaco anti-TNF y bajas concentraciones de fármaco anti-TNF deben cambiarse a otro anti-TNF; aquellos con respuesta inadecuada a pesar de concentraciones adecuadas de fármacos anti-TNF deben recibir un fármaco biológico alternativo, como vedolizumab o ustekinumab. Algunas guías recomiendan la vigilancia proactiva de las concentraciones de fármacos anti-TNF y de anticuerpos en todos los pacientes durante el mantenimiento a largo plazo para optimizar la dosificación, reducir el riesgo de formación de anticuerpos y aumentar las tasas de remisión a largo plazo. El tratamiento concomitante con fármacos anti-TNF e inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) reduce el riesgo de desarrollar anticuerpos contra el fármaco anti-TNF, pero puede aumentar el riesgo de complicaciones (linfoma no hodgkiniano e infecciones oportunistas). Por esta razón, se debe considerar la suspensión o reducción de la dosis del fármaco inmunomodulador después de seis a 12 meses en pacientes que están en remisión, en especial en hombres < 30 años de edad en los que existe un mayor riesgo de linfoma hepatoesplénico de linfocitos T y en adultos > 50 a 60 años en los que existe un mayor riesgo de linfoma y complicaciones infecciosas.

5. Antiintegrinas

Representan una opción terapéutica para enfermos que no responden o pierden la respuesta a los fármacos anti-TNF.

El vedolizumab se utiliza principalmente en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave en quienes ha fallado el tratamiento con antagonistas de TNF o bien, éste no se ha tolerado. Un estudio clínico de fase III realizado en el año 2014 valoró pacientes con enfermedad de Crohn y demostró que cuando el tratamiento con antagonistas de TNF había fallado o había perdido eficacia, el cambio de tratamiento a vedolizumab (300 mg por vía IV en la semana 0 y 2) producía remisión clínica en 26.6% de los pacientes a la semana 10 en comparación con 12.1% de pacientes tratados con placebo. En otro estudio clínico de fase III, en pacientes que demostraron mejoría clínica inicial con tratamiento de inducción con vedolizumab, 39% de los tratados con vedolizumab a largo plazo (300 mg cada ocho semanas) permanecieron en remisión por un año en comparación con 21.6% de los que recibieron placebo. El vedolizumab puede ser menos eficaz que los fármacos anti-TNF o el ustekinumab en el tratamiento de la enfermedad fistulosa.

6. Anticuerpo contra IL-12/IL-23

La FDA autorizó el uso de ustekinumab para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que no han respondido o que no toleran tratamientos convencionales. En un estudio clínico de fase III en el que participaron 741 pacientes con enfermedad de Crohn en los que falló el tratamiento con fármacos anti-TNF, se observó respuesta clínica en el 34% de los pacientes seis semanas después de una dosis única de ustekinumab intravenoso en comparación con respuesta de 21.5% con placebo. En un segundo estudio clínico de fase III que incluyó pacientes con falla al tratamiento convencional con inmunomoduladores o corticoesteroides (pero no con fármacos anti-TNF), se produjo una mejoría clínica en 55% de los casos en comparación con 28.7% con placebo. Entre los pacientes de ambos estudios clínicos de inducción que participaron en un estudio clínico de mantenimiento crónico (ustekinumab en comparación con placebo administrado por vía subcutánea cada ocho semanas), 53% de los pacientes que recibieron ustekinumab se encontraban en remisión clínica en la semana 44 en comparación con 36% de los que recibieron placebo.

Indicaciones quirúrgicas

Más de 50% de los pacientes necesita cuando menos un procedimiento quirúrgico. Las principales indicaciones para éste son resistencia al tratamiento médico, absceso intraabdominal, hemorragia abundante, fístulas internas o perianales sintomáticas resistentes y obstrucción intestinal. Los pacientes con síntomas obstructivos crónicos por un segmento corto de estenosis ileal se tratan mejor con resección o plastia de la estenosis (en lugar de tratamiento médico por tiempo prolongado), que facilita la recuperación rápida del bienestar y la eliminación de corticoesteroides. Después de la intervención hay evidencia endoscópica de recurrencia clínica en 60% a un año. La recurrencia endoscópica precede a la clínica varios meses o años; la recurrencia clínica aparece en 20% de los pacientes a un año y en 80% en 10 a 15 años. El tratamiento con metronidazol, 250 mg cada 8 h por tres meses, o el tratamiento prolongado con inmunomoduladores (mercaptopurina o azatioprina), solo ha sido moderadamente eficaz para evitar las recurrencias clínicas y endoscópicas después de la resección ileocólica. En un estudio clínico con grupo testigo, realizado en 2016, que incluyó 297 pacientes sometidos a resección ileocolónica, se produjo una recidiva endoscópica en 30% de los pacientes tratados con infliximab cada ocho semanas, en comparación con 60% en los tratados con placebo. Puede ser razonable iniciar infliximab en el posoperatorio de pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad y realizar endoscopia en pacientes con bajo riesgo seis meses después de la cirugía para identificar aquellos con recurrencia endoscópica temprana que puedan beneficiarse del tratamiento anti-TNF.

Pronóstico

Con el tratamiento médico y quirúrgico apropiado, la mayoría de los pacientes afronta esta enfermedad crónica y sus complicaciones y lleva vidas productivas. Pocos enfermos mueren como consecuencia directa de la enfermedad.

Cuándo referir

• Para realizar procedimientos endoscópicos especializados o endoscopia por cápsula.

• Para monitorizar a todo paciente que necesite hospitalización.

• Pacientes con enfermedad moderada a grave en quienes se considera el tratamiento con inmunomoduladores o productos biológicos.

• Cuando puede requerirse cirugía.

Cuándo hospitalizar

• Sospecha de obstrucción intestinal.

• Sospecha de absceso intraabdominal o perirrectal.

• Sospecha de una complicación infecciosa grave, en particular en pacientes inmunodeprimidos por el uso simultáneo de corticoesteroides, inmunomoduladores o fármacos anti-TNF.

• Pacientes con síntomas graves de diarrea, deshidratación, pérdida de peso o dolor abdominal.

• Individuos con síntomas graves o persistentes a pesar del tratamiento con corticoesteroides.

Generalidades

La colitis ulcerosa es un padecimiento inflamatorio idiopático que afecta la superficie mucosa del colon y causa friabilidad y erosiones difusas con hemorragia. En casi 33% de los pacientes la enfermedad se limita a la región rectosigmoide (proctosigmoiditis); otro tanto tiene una afectación que se extiende hasta el ángulo esplénico (colitis del lado izquierdo) y en el tercio restante la enfermedad se extiende en sentido más proximal (colitis extensa). En pacientes con colitis distal, la enfermedad avanza con el tiempo hasta una afectación más extensa en 25%. Hay una relación establecida entre la extensión de la enfermedad y la gravedad de los síntomas. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad se caracteriza por periodos de exacerbación sintomática y remisiones. La colitis ulcerosa es más frecuente en no fumadores y en quienes dejaron de fumar. La enfermedad puede ser menos grave en fumadores activos y empeorar en pacientes que dejan de fumar. La apendicectomía antes de los 20 años de edad por apendicitis aguda se acompaña de un riesgo bajo de colitis ulcerosa.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El perfil clínico en la colitis ulcerosa es muy variable; la característica distintiva es diarrea sanguinolenta. Con base en varios parámetros clínicos y de laboratorio, en términos clínicos es útil clasificar a los pacientes con enfermedad leve, moderada o grave (cuadro 15–12). En la anamnesis se indaga sobre la frecuencia de defecaciones, presencia y cantidad de hemorragia rectal, cólicos, dolor abdominal, urgencia fecal, tenesmo y manifestaciones extraintestinales. La exploración física debe centrarse en el estado de volumen del enfermo, determinado por la presión arterial ortostática y las mediciones del pulso y el estado nutricional. En la exploración del abdomen se busca hipersensibilidad y pruebas de inflamación peritoneal. Es posible encontrar sangre roja en el tacto rectal.

1. Enfermedad leve a moderada

Los pacientes con enfermedad leve a moderada tienen < 4 a 6 evacuaciones al día, sangrado rectal leve a moderado y no presentan síntomas generales. Las heces pueden estar formadas o tener una consistencia muy suelta. A causa de la inflamación rectal, hay urgencia fecal y tenesmo. Son comunes cólicos en el cuadrante inferior izquierdo que se alivian con la defecación, pero no hay dolor ni hipersensibilidad abdominales graves. Puede haber anemia e hipoalbuminemia leves.

2. Enfermedad grave

Los pacienetes con afectación grave tienen > 6 defecaciones sanguinolentas al día, que causan anemia grave, hipovolemia y deterioro de la nutrición con hipoalbuminemia. Hay dolor e hipersensibilidad abdominales. El término “colitis fulminante” se aplica a un subgrupo de la enfermedad grave que se caracteriza por síntomas que empeoran con rapidez con signos de toxicidad.

B. Datos de laboratorio

El grado de anomalías del hematocrito, de la albúmina sérica y de los marcadores inflamatorios (tasa de eritrosedimentación y proteína C reactiva) refleja la gravedad de la enfermedad (cuadro 15–12).

C. Endoscopia

En la colitis aguda se establece con facilidad el diagnóstico con sigmoidoscopia. El aspecto de la mucosa se caracteriza por edema, friabilidad, moco, pus y erosiones. La enfermedad leve a moderada se caracteriza por eritema, friabilidad y erosiones (eFig. 15–28) y la enfermedad de moderada a grave se caracteriza por ulceración profunda y sangrado espontáneo (eFig. 15–29). En pacienetes con enfermedad grave no debe realizarse colonoscopia por el riesgo de perforación; cuando el paciente mejora con el tratamiento, se practica para establecer la extensión de la enfermedad.

D. Estudios de imagen

En pacientes con colitis grave se obtienen radiografías simples o CT del abdomen en busca de dilatación notoria del colon. Los enemas de bario tienen poca utilidad en la valoración de la colitis ulcerosa aguda y pueden precipitar megacolon tóxico en individuos con enfermedad grave.

Diagnóstico diferencial

La presentación inicial de la colitis ulcerosa no se distingue de la de otras causas de colitis, tanto en términos clínicos como endoscópicos. En consecuencia, el diagnóstico de colitis ulcerosa idiopática se establece después de excluir otras causas conocidas de colitis. Es necesario descartar colitis infecciosa, por lo que se obtienen muestras de heces para cultivos bacterianos sistemáticos a fin de excluir Salmonella, Shigella y Campylobacter, E. coli O157, C. Difficile y amebosis. Cuando está disponible, la valoración microbiana mediante técnicas moleculares múltiples proporciona resultados en 1 a 4 horas con una sensibilidad excelente y es preferible a la microscopia fecal convencional, el cultivo y las pruebas para toxinas. La colitis por CMV ocurre en pacientes inmunodeprimidos, incluidos los que reciben tratamiento corticoesteroide prolongado, y se diagnóstica con biopsia de mucosa. En personas con actividad sexual y proctitis se consideran gonorrea, infección por clamidia, herpes y sífilis. En ancianos con enfermedad cardiovascular, la colitis isquémica puede incluir el rectosigmoide. Un antecedente de radiación en la región pélvica puede tener por resultado proctitis meses a años después. La enfermedad de Crohn que afecta el colon, pero no el intestino delgado, puede confundirse con colitis ulcerosa. En 10% de los casos quizá no sea posible diferenciar la enfermedad de Crohn de la colitis ulcerosa.

Tratamiento

Hay dos objetivos principales: 1) terminar la crisis sintomática aguda y 2) evitar la recurrencia de las crisis. El tratamiento de la colitis ulcerosa aguda depende de la extensión de la afectación del colon y la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con signos sistémicos de inflamación (anemia, albúmina sérica baja, proteína C reactiva elevada o tasa de eritrosedimentación) y ulceraciones profundas con enfermedad extensa en la colonoscopia tienen mayor riesgo de hospitalización o cirugía y se justifica el tratamiento intensivo temprano con corticoesteroides, inmunomoduladores o fármacos biológicos.

A. Colitis distal leve a moderada

Los pacientes con enfermedad limitada a la región del recto o rectosigmoide tienen síntomas leves pero molestos; pueden tratarse con mesalamina tópica, corticoesteroides tópicos o aminosalicilatos orales (5-ASA) según la preferencia del sujeto y las consideraciones del costo. El fármaco de elección es la mesalamina tópica y es superior a los corticoesteroides tópicos y 5-ASA. La mesalamina se administra en supositorio, 1 000 mg una vez al día al acostarse, en proctitis, y enema, 4 g al acostarse, en proctosigmoiditis, durante cuatro a ocho semanas, con mejoría en 75% de los pacientes. Los enfermos que rechazan o no pueden manejar el tratamiento tópico pueden recibir 5-ASA oral, como se revisa adelante. Los corticoesteroides tópicos son una alternativa menos costosa de la mesalamina, pero también menos eficaz. Se prescribe enema o espuma de hidrocortisona (80 a 100 mg) o espuma de budesonida para proctitis y proctosigmoiditis. Los efectos sistémicos del uso a corto plazo son muy leves. En los pacientes con enfermedad distal que no mejoran con tratamiento tópico u oral con mesalamina, se pueden considerar las siguientes opciones: 1) una combinación de un fármaco tópico con 5-ASA oral; 2) corticoesteroides tópicos o 3) adición de prednisona oral (como se describe más adelante) o budesonida MMX, 9 mg/día por cuatro a ocho semanas al tratamiento con 5-ASA rectal y oral.

La mayor parte de los pacientes con proctitis o con proctosigmoiditis que logran remisión completa con 5-ASA oral o rectal deben continuar de forma indefinida con el mismo tratamiento para reducir la probabilidad de recaída sintomática. El tratamiento de mantenimiento con 5-ASA reduce la tasa de recaída a 12 meses de 75% a menos de 40%. Algunos pacientes pueden preferir el tratamiento intermitente para las recaídas sintomáticas. Los corticoesteroides tópicos son ineficaces para mantener la remisión de la colitis distal.

B. Colitis leve a moderada

1. Fármacos 5-ASA

La enfermedad que se extiende en dirección proximal al colon sigmoide se trata mejor con un 5-ASA oral y rectal. Para la inducción de la remisión, la dosis óptima de 5-ASA oral (mesalamina o balsalazida) es de 2 a 3 g una vez al día en combinación con mesalamina, 1 g en supositorio o 4 g en enema a la hora ir a la cama por la noche. La mayoría de los pacientes mejora en cuatro a ocho semanas; algunos pueden preferir el tratamiento con un fármaco oral, añadiendo tratamiento tópico si la respuesta inicial es inadecuada. Estos fármacos producen mejoría clínica en 75% de los pacientes, y remisión en 20% a 30%. La sulfasalazina oral (1.5 a 2 g cada 12 h) se utiliza con poca frecuencia por sus efectos secundarios, pero a veces se prescribe en pacientes con artritis significativa. Para reducir los efectos secundarios al mínimo, la sulfasalazina se inicia en dosis de 500 mg dos veces al día y se incrementa de manera gradual en una a dos semanas hasta 2 g al día. Debe administrarse ácido fólico, 1 mg/día por VO, a todos los pacientes que toman sulfasalazina.

2. Corticoesteroides

Los pacientes con enfermedad leve a moderada que no mejoran en cuatro a ocho semanas de tratamiento con 5-ASA deben recibir tratamiento con corticoesteroides orales con budesonida MMX o prednisona. La budesonida MMX, 9 mg/día por VO por cuatro a ocho semanas puede ser preferible en la colitis leve a moderada por su baja incidencia de efectos secundarios asociados con los corticoesteroides, en especial en aquellos para los que otros corticoesteroides sistémicos se consideran de alto riesgo.

C. Colitis moderada a grave

1. Corticoesteroides

Se recomienda un corticoesteroide oral (prednisona o metilprednisolona) como fármaco de primera línea para pacientes con enfermedad moderada a grave o como tratamiento de segunda línea en pacientes en los que el tratamiento inicial con 5-ASA no fue eficaz. De acuerdo con la gravedad de la enfermedad, la dosis oral inicial de prednisona es de 40 a 60 mg al día. En la mayor parte de los casos se observa mejoría rápida en dos semanas. Después debe procederse a la reducción gradual de la prednisona en 5 a 10 mg por semana. Cuando se reduce a 20 mg al día, puede ser necesario reducir con más lentitud (2.5 mg/semana). En la mayoría de los pacientes es posible reducir hasta suspender sin exacerbaciones sintomáticas. Los pacientes que logran remisión deben mantenerse con mesalamina oral (2 a 4 g/día). Hasta 30% de los pacientes no responden a la prednisona o tienen brotes sintomáticos durante la reducción progresiva que impiden su retirada completa. En ocasiones se añade una tiopurina (azatioprina o mercaptopurina) en un esfuerzo para favorecer la suspensión completa de esteroides y mantener la remisión a largo plazo. Sin embargo, se recomienda la terapia con fármacos biológicos o tofacitinib para la mayoría de los pacientes con dependencia a esteroides.

2. Fármacos anti-TNF

El infliximab fue aprobado por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave que han tenido mala respuesta a tratamientos convencionales (corticosteroides orales, mercaptopurina o azatioprina y mesalamina). Después de un esquema de inducción con tres dosis de infliximab 5 mg/kg administradas las semanas 0, 2 y 6, se obtiene respuesta clínica en 65%. Durante el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con infliximab 5 a 10 mg/kg cada cuatro a ocho semanas, la mejoría clínica o remisión se logra en casi 50% de los casos. En dos estudios grandes con grupo testigo, de pacientes con colitis activa moderada a grave, el tratamiento inicial de inducción fue seguido de administración intravenosa de mantenimiento con infliximab (5 mg/kg) cada ocho semanas por 30 a 54 semanas. Al final del estudio (30 o 54 semanas), en 35% de los casos ocurrió remisión clínica (y en 21% de los casos la remisión ocurrió sin administración de corticoesteroides), lo que representa una respuesta modesta pero impresionante en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento.

Las preparaciones subcutáneas de los fármacos anti-TNF adalimumab y golimumab también fueron aprobados por la FDA para el tratamiento de la colitis ulcerosa, pero probablemente tienen menos eficacia que infliximab. Los estudios fase III con adalimumab y gloimumab informaron tasas de respuesta clínica de 50% a 59% y tasas de remisión de 16% a 21% después de ocho semanas. Una revisión sistemática publicada en 2018 y un metaanálisis de estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo de colitis ulcerosa concluyeron que el infliximab era superior a adalimumab en la inducción y el mantenimiento de la remisión. Con base en estos datos y los resultados del estudio clínico VARSITY (ver la sección Vedolizumab, más adelante), no se puede recomendar adalimumab ni golimumab para el tratamiento de la colitis ulcerosa.

Cuando se inicia tratamiento con fármacos anti-TNF, debe combinarse en la mayor parte de los pacientes con inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato) por al menos el primer año, para mejorar la probabilidad de remisión de la enfermedad y reducir el desarrollo de anticuerpos que podrían ocasionar pérdida de la respuesta a los tratamientos con anti-TNF. Si se prefiere la monoterapia con infliximab, se debe realizar vigilancia proactiva de concentraciones de equilibrio y títulos de anticuerpos contra el fármaco al menos una vez para optimizar la dosificación.

3. Tratamiento con anticuerpos contra integrina

El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal que actúa contra el heterodímero α4β7, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave en pacientes que no responden a otros tratamientos, o bien, en aquellos en que se ha perdido la respuesta o no toleran otros tratamientos. En un estudio clínico fase III de pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave, el tratamiento de inducción con vedolizumab (300 mg por vía IV a las semanas 0, 2 y 6) condujo a mejoría clínica en 47.1% de los enfermos, en comparación con 25.5% de los que recibieron placebo. Entre los pacientes que mostraron mejoría clínica inicial, 41.8% de los que recibieron tratamiento de mantenimiento de largo plazo con vedolizumab (300 mg por vía IV cada ocho semanas) se mantuvieron en remisión clínica un año en comparación con 15.9% de los que recibieron placebo.

En el estudio clínico VARSITY de 2019 se asignó al azar a pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave para recibir tratamiento de inducción y de mantenimiento con vedolizumab en comparación con adalimumab. Este fue el primer estudio clínico con grupo testigo en colitis ulcerosa que comparó fármacos de diferentes clases biológicas. A un año, se observó remisión clínica (31.3% en comparación con 22.5%) y mejora endoscópica (39.7% en comparación con 27.7%) en un número significativamente mayor de pacientes tratados con vedolizumab que con adalimumab. Un metanálisis de 2018 de estudios clínicos con grupo testigo concluyó que el vedolizumab e infliximab tenían las clasificaciones más altas para la inducción de remisión clínica. Debido a su eficacia y su perfil de seguridad superior, el vedolizumab puede convertirse en el fármaco biológico de primera línea para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave.

4. Inhibidor de la cinasa Janus

Tofacitinib, una molécula pequeña oral que inhibe JAK 1/3, fue aprobada por la FDA en 2018 para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave. En dos estudios clínicos de fase III de inducción (OCTAVE 1 y 2), el tofacitinib (10 mg por VO cada 12 h) logró remisión después de ocho semanas en 17.6% de los casos, en comparación con 6% en aquellos que recibieron un placebo. Durante el seguimiento a largo plazo (1 año), el tofacitinib 5 mg cada 12 h mantuvo la respuesta clínica en 59.4% y la remisión en 41%. Es importante destacar que tofacitinib fue eficaz en pacientes que no habían respondido al tratamiento con anti-TNF. Un metaanálisis de estudios clínicos con grupo testigo encontró que el tofacitinib tuvo la clasificación más alta entre los tratamientos biológicos para la inducción de la remisión en pacientes con tratamiento previo con anti-TNF. A la luz una alerta publicada por la FDA en 2019 sobre un mayor riesgo de trombosis y muerte en pacientes con artritis reumatoide tratados con tofacitinib, 10 mg por VO cada 12 h durante perIodos prolongados, el tofacitinib actualmente está restringido al tratamiento de segunda línea en pacientes que no respondieron o que han perdido respuesta al tratamiento con anti-TNF.

5. Anticuerpos contra IL-12/ 23

Ustekinumab, un anticuerpo monoclonal IgG₁ humano que se une a la subunidad p40 de IL-12 e IL-23, fue aprobado en 2019 para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave. En estudios clínicos de fase III, las tasas de respuesta clínica a las ocho semanas posteriores a la administración intravenosa de ustekinumab, 6 mg/kg en comparación con placebo, fueron de 62% en comparación con 31%. Entre los pacientes que presentaron respuesta y que ingresaron al tratamiento de mantenimiento a largo plazo con ustekinumab, 90 mg o inyección subcutánea de placebo cada ocho semanas, la remisión clínica fue significativamente mejor con ustekinumab (44%) que con placebo (24%). Además de infliximab y vedolizumab, el ustekinumab puede considerarse como otro fármaco biológico de primera línea para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave.

6. Probióticos

Los probióticos no han demostrado un beneficio significativo en comparación con placebo en el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada en estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo. Varias guías recomiendan que, aunque no deben usarse en lugar de otros tratamientos con eficacia probada, pueden considerarse como tratamiento complementario para la enfermedad leve a moderada.

D. Colitis grave y fulminante

Alrededor de 15% de los pacientes con colitis ulcerosa tiene una evolución más grave. De éstos, un pequeño subgrupo tuvo una evolución fulminante con progresión rápida de los síntomas en una o dos semanas y signos de toxicidad grave. Estos pacientes se veían bastante enfermos, con fiebre, hipovolemia prominente, hemorragia que requería transfusión, distensión abdominal y dolor a la palpación. Surgió megacolon tóxico en < 2% de los casos de colitis ulcerosa, que se caracterizó por dilatación colónica > 6 cm observada en las radiografías simples, con signos de toxicidad.

1. Medidas generales

Se interrumpe todo consumo oral durante 24 a 48 h o cuando el sujeto muestra mejoría clínica. La nutrición parenteral total solo está indicada en individuos con estado nutricional deficiente o cuando no es posible instituir otra vez la alimentación en el transcurso de siete a 10 días. Deben interrumpirse todos los fármacos opioides o anticolinérgicos. Se restablece el volumen circulante con líquidos, se corrigen las alteraciones electrolíticas y se considera una transfusión si hay anemia profunda (hematocrito < 25% a 28%). Al momento de la hospitalización se solicita una radiografía simple de abdomen para buscar pruebas de dilatación del colon. Se envían heces para estudio de patógenos bacterianos, C. difficile y parásitos, ya sea mediante cultivo bacteriano convencional, análisis de toxina de C. difficile y exámenes de huevecillos y parásitos o por análisis rápido de PCR múltiple. Debe considerarse la infección agregada por CMV en pacientes que reciben tratamiento inmunodepresor prolongado y no responden a los corticoesteroides. Debido al riesgo alto de tromboembolia venosa, debe administrarse profilaxis a todos los pacientes hospitalizados con enfermedad intestinal inflamatoria. Hay que solicitar una consulta quirúrgica para todos los individuos con enfermedad grave.

Los pacientes con enfermedad fulminante tienen un riesgo más alto de perforación o megacolon tóxico y deben monitorizarse de forma rigurosa. Debe repetirse la exploración de abdomen en busca de datos de empeoramiento de la distensión o dolor. Deben administrarse antibióticos de amplio espectro con actividad contra anaerobios y bacterias gramnegativas. Además de los tratamientos mencionados antes, debe iniciarse la aspiración nasogástrica. Es necesario dar la instrucción a los pacientes de cambiar de posición de un lado al otro y sobre el abdomen, en un esfuerzo por descomprimir el colon distendido. Se obtienen radiografías de abdomen seriadas en busca de empeoramiento de la dilatación o datos de isquemia. En casos de enfermedad fulminante o megacolon tóxico que se agrava o que no mejora en 48 a 72 h de tratamiento debe realizarse cirugía para evitar la perforación. Si se realiza la operación antes de la perforación, la tasa de mortalidad debe ser baja.

2. Corticoesteroides

Se administra metilprednisolona por vía IV, 48 a 64 mg, o hidrocortisona, 300 mg divididos en cuatro dosis o por venoclisis continua durante 24 h. Las dosis más altas o “intermitentes” no ofrecen ningún beneficio. También pueden administrarse enemas de hidrocortisona (100 mg) dos veces al día para el tratamiento de urgencia o tenesmo. En cerca de 50% a 75% de los pacientes se obtiene la remisión con corticoesteroides sistémicos en el transcurso de siete a 10 días. Una vez que mejoraron los síntomas se instituyen otra vez líquidos orales. Si se toleran bien los líquidos, se interrumpen los corticoesteroides intravenosos y se inicia prednisona oral (como se describe para la enfermedad moderada). Los pacientes sin mejoría importante despúes de tres a cinco días con corticoesteroides intravenosos deben referirse para cirugía o considerarse para tratamientos anti-TNF o ciclosporina.

3. Tratamiento anti-TNF

En estudios recientes, con y sin grupo testigo, se demostró que una venoclisis de infliximab, 5 a 10 mg/kg, es eficaz en el tratamiento de la colitis grave o fulminante en pacientes que no mejoran después de cuatro a siete días de corticoesteroides IV. En un estudio con grupo testigo de enfermos hospitalizados por colitis ulcerosa se necesitó colectomía en el transcurso de tres meses en 69% de los que recibieron tratamiento placebo, en comparación con 47% de los que se trataron con infliximab. Aunque son necesarios más estudios, debe considerarse el régimen con infliximab en casos de colitis ulcerosa grave que no mejora con corticoesteroides intravenosos. Estudios recientes han demostrado una eliminación más rápida de infliximab en pacientes con colitis ulcerosa grave. En estudios clínicos sin grupo testigo se observaron tasas más bajas de colectomía en pacientes que recibieron dosis altas de infliximab (tres sesiones de administración con 5 a 10 mg/kg en dos a tres semanas) que con la dosificación convencional (5 mg/ kg en la semana 0, 2 y 6).

4. Ciclosporina

En 60% a 75% de los individuos con colitis grave que no mejoran después de siete a 10 días de tratamiento con corticoesteroides es beneficiosa la ciclosporina intravenosa (2 a 4 mg/kg/día en venoclisis continua), pero se acompaña de toxicidad importante (nefrotoxicidad, convulsiones, infección, hipertensión). Hasta en dos tercios de quienes responden es posible conservar la remisión con una combinación de ciclosporina oral durante tres meses y tratamiento prolongado con mercaptopurina o azatioprina. En un estudio con asignación al azar realizado en 2011 en pacientes con colitis grave resistente a corticoesteroides IV se obtuvieron tasas de respuesta similares (85%) con ciclosporina e infliximab.

5. Tratamiento quirúrgico

Los individuos con enfermedad grave que no mejoran después de la administración de corticoesteroides, infliximab o ciclosporina, es probable que no respondan a otro tratamiento médico y se recomienda la operación.

Riesgo de cáncer de colon

Los pacientes con colitis ulcerosa con enfermedad proximal al recto y aquellos con colitis de Crohn tienen mayor riesgo de padecer carcinoma de colon. Si bien metaanálisis más antiguos de centros de referencia notificaron un riesgo alto (8% después de 20 años), revisiones sistemáticas más recientes de estudios poblacionales informaron un aumento del riesgo de 2.4 veces (1.4% después de una vigilancia promedio de 14 años). Los estudios retrospectivos sugieren que el riesgo de cáncer de colon se reduce en pacientes que reciben tratamiento prolongado con 5-ASA. El consumo de ácido fólico, 1 mg/día, también se vincula con reducción del riesgo de cáncer. Se recomienda realizar colonoscopia cada uno a dos años en pacientes con colitis, iniciando ocho años después del diagnóstico. Varios estudios prospectivos demostraron que la atomización de azul de metileno o índigo carmín (“cromoendoscopía”) mejora la detección de lesiones sutiles de la mucosa, lo que aumenta de manera significativa la detección de displasia en comparación con la colonoscopia estándar. En la colonoscopia, todas las lesiones polipoides y no polipoides deben someterse a ablación, cuando sea posible; se obtienen biopsias de lesiones no susceptibles de ablación por vía endoscópica.

Cirugía en colitis ulcerosa

La cirugía es necesaria en casi 25% de los pacientes; las indicaciones basolutas son hemorragia grave, perforación y carcinoma comprobado. La cirugía también está indicada en pacientes con colitis fulminante o megacolon tóxico que no mejora en 48 a 72 h, en pacientes con displasia plana no visible o lesiones displásicas no susceptibles de resección por acceso endoscópico en la colonoscopia de vigilancia y en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento que requieren corticoesteroides a largo plazo para controlar los síntomas.

Aunque la proctocolectomía total (con elaboración de una ileostomía) cura por completo la enfermedad, casi todos los pacientes la evitan por la preocupación del efecto que puede tener en su función intestinal, autoimagen e interacciones sociales. Después de una colectomía total puede realizarse una ileostomía estándar con un dispositivo externo, ileostomía continente o una bolsa ileal interna que se anastomosa al conducto anal (anastomosis en bolsa ileal-anal). Esta última conserva la continuidad intestinal y evita en consecuencia una ostomía. En circunstancias óptimas, los pacientes tienen cinco a siete defecaciones de heces sueltas al día sin incontinencia. En más de 40% de los casos hay inflamación endoscópica o histológica en la bolsa ileal (“bursitis”) que conlleva aumento de la frecuencia de defecaciones, urgencia fecal, cólicos y hemorragia, pero casi siempre se resuelve con un curso de metronidazol por dos semanas (250 a 500 mg cada 8 h) o ciprofloxacina (500 mg cada 12 h). Algunos pacientes con bursitis que recurre con frecuencia, necesitan antibióticos continuos. Los probióticos que contienen cepas no patógenas de lactobacilos, bifidobacterias y estreptococos (VSL#3) son eficaces para conservar la remisión en pacientes con bursitis recurrente. En algunas series de casos el subsalicilato de bismuto (Pepto Bismol®, 262 mg, dos comprimidos cada 6 h) ha mostrado beneficios. Algunos médicos informan que los corticoesteroides tópicos o budesonida VO 9 mg/día son beneficiosos. Los casos de pouchitis resistentes al tratamiento pueden ser incapacitantes y pueden requerir la conversión a ileostomía estándar.

Pronóstico

La colitis ulcerosa es una enfermedad de toda la vida que se caracteriza por exacerbaciones y remisiones. En la mayor parte de los casos se controla con facilidad por medio de tratamiento médico sin necesidad de cirugía. Casi nunca se requiere hospitalización. En un subgrupo de pacientes con enfermedad más grave es necesaria la extirpación, que cura por completo la enfermedad. Casi todos los enfermos con colitis ulcerosa que se tratan de manera apropiada llevan vidas productivas casi normales.

Cuándo referir

• Colonoscopia: para valorar la actividad y extensión de la enfermedad activa e identificar neoplasia en personas con enfermedad latente por más de ocho a 10 años.

• Para el seguimiento de cualquier paciente que necesita hospitalización.

• Cuando está indicada la colectomía.

Cuándo hospitalizar

• Pacientes con enfermedad grave manifestada por heces sanguinolentas frecuentes, anemia, pérdida de peso y fiebre.

• Pacientes con enfermedad fulminante manifestada por progresión rápida de los síntomas, agravación del dolor abdominal, distensión, fiebre, taquicardia.

• Pacientes con síntomas moderados a graves que no responden a los corticoesteroides orales y necesitan una prueba terapéutica con reposo intestinal y corticoesteroides intravenosos.

La colitis microscópica es un trastorno idiopático que ocurre hasta en 15% de los pacientes con diarrea crónica o acuosa intermitente y aspecto normal de la mucosa en la endoscopia. Hay dos subtipos principales: colitis linfocítica y colitis colagenosa; en ambos, el examen histológico de las biopsias mucosas revela inflamación crónica (linfocitos, células plasmáticas) en la lámina propia y aumento de los linfocitos intraepiteliales. La colitis colagenosa se caracteriza, además, por la presencia de una banda engrosada (>10 μm) de colágena subepitelial. Ambas formas ocurren más a menudo en mujeres, en especial entre los 40 y 60 años de edad. Los síntomas tienden a ser crónicos o recurrentes, pero en muchos casos remiten luego de varios años. Un subgrupo de pacientes puede desarrollar una enfermedad más grave caracterizada por dolor abdominal, fatiga, deshidratación y pérdida de peso. Por lo general, se desconoce la causa de la colitis microscópica. Hay varios fármacos referidos como causales, incluidos NSAID, inhibidores de la bomba de protones, ácido acetilsalicílico de dosis baja, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de ACE y β-bloqueadores. La diarrea casi siempre cede en los 30 días siguientes a la interrupción del fármaco nocivo. Puede haber celiaquía en 2% a 9% de los pacientes, y es necesario descartar su presencia por medio de estudios serológicos (anticuerpos contra transglutaminasa hística). El tratamiento es empírico en gran medida, porque hay pocos estudios terapéuticos bien diseñados y con grupo testigo. El fármaco de primera línea es la loperamida como antidiarreico y con ella se logra mejoría sintomática incluso en 70% de los casos. Para los pacientes que no responden a la loperamida, el subsalicilato de bismuto (tres comprimidos de 262 mg cada 8 h) producen respuesta completa hasta en 50% de los pacientes en algunas series. La opción siguiente es la budesonida de liberación prolongada, 9 mg/día por seis a ocho semanas. En tres estudios prospectivos con grupo testigo se demostró que el empleo de budesonida inducía remisión clínica en > 80% de los pacientes; sin embargo, el cuadro reapareció en casi todos ellos al interrumpir el tratamiento. La remisión se mantiene en 75% de los pacientes tratados a largo plazo con dosis bajas de budesonida. En la práctica clínica, la budesonida se reduce a la dosis efectiva más baja para suprimir los síntomas (3 mg cada tercer día y hasta 6 mg por día). En el caso de pacientes que no responden a la budesonida, hay estudios clínicos sin grupo testigo que informan que los tratamientos con fármacos fijadores de sales biliares (colestiramina, colestipol) o fármacos del grupo de las 5-ASA (sulfasalazina, mesalamina) pueden ser eficaces en algunos enfermos. Menos de 3% de los pacientes tiene síntomas resistentes o graves, que pueden ser combatidos con inmunodepresores (azatioprina o metotrexato) o fármacos anti-TNF (infliximab, adaliumumab).