15-39: Síndromes polipósicos y cáncer colorrectal hereditario

Hasta 4% de todas las neoplasias malignas colorrectales se debe a mutaciones genéticas de la línea germinal que imponen a los portadores un riesgo alto de cáncer colorrectal durante toda la vida (cap. 39). Como el diagnóstico de estos trastornos tiene repercusiones importantes para el tratamiento de los miembros afectados y la detección de miembros de la familia, es importante considerar estos trastornos en individuos con antecedentes familiares de cáncer colorrectal que incluyó a más de uno de los familiares, quienes tienen un antecedente personal o familiar de cáncer colorrectal que ocurrió a una edad más joven (≤ 50 años), enfermos con un antecedente personal o familiar de múltiples pólipos (> 10) y en quienes hay antecedente personal o familiar de múltiples neoplasias malignas extracolónicas.

Generalidades

La poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial adenomatous polyposis) es un síndrome que afecta a 1:10 000 personas y causa alrededor de 0.5% del cáncer colorrectal. La forma típica de la FAP se caracteriza por el desarrollo de cientos a miles de pólipos adenomatosos en colon y diversas manifestaciones extracolónicas. De los pacientes con FAP clásica, casi 90% tienen una mutación en el gen APC que se hereda con patrón autosómico dominante y en 8% hay mutaciones en el gen MUTYH que se heredan con patrón autosómico recesivo. La FAP constituye un problema nuevo en 15% de los pacientes en ausencia de mutaciones genéticas en sus padres. También se ha reconocido una variante atenuada de FAP en la cual se desarrolla un promedio de 25 pólipos (límites de entre 1 y 500).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En la FAP clásica, los pólipos colorrectales se desarrollan a una edad media de 15 años y el cáncer a los 40. Es inevitable el cáncer colorrectal alrededor de los 50 años de edad, a menos que se realice colectomía profiláctica. En la FAP atenuada, la edad media de desarrollo de cáncer es alrededor de los 56 años.

En más de 90% de los pacientes se desarrollan pólipos adenomatosos en el duodeno y el área periampollar, lo que representa un riesgo de 5% a 8% de adenocarcinoma durante la vida. Los adenomas ocurren con menor frecuencia en el antro gástrico e intestino delgado y tales sitios tienen menor riesgo de transformación maligna. En más de 50% surgen pólipos en las glándulas del fondo gástrico, pero su potencial maligno es muy bajo (0.6%).

En algunos pacientes con FAP ocurren otras manifestaciones extraintestinales benignas, lo que incluye tumores de tejidos blandos en la piel, tumores desmoides, osteomas e hipertrofia congénita del pigmento de la retina. Estas manifestaciones extraintestinales varían entre las familias, de acuerdo con el tipo o sitio de mutación del gen APC. Los tumores desmoides son fibromas localmente invasores, más comunes en la cavidad intraabdominal y pueden causar obstrucción intestinal, isquemia o hemorragia. Aparecen en 15% de los pacientes y son la segunda causa de muerte en la FAP. También pueden aparecer neoplasias malignas del sistema nervioso central (síndrome de Turcot) y tumores de tiroides e hígado (hepatoblastoma) en individuos con FAP.

B. Pruebas genéticas

A los pacientes con diagnóstico de FAP establecido mediante endoscopia y a los familiares de primer grado, se les debe ofrecer asesoría y pruebas genéticas. La mejor manera de realizar las pruebas genéticas es mediante la secuenciación del gen APC para identificar mutaciones asociadas a la enfermedad seguidas de valoración de las mutaciones MUTYH en pacientes con mutaciones APC no desprendibles. La mayor parte de los centros hospitalarios realizan pruebas genéticas utilizando un panel multigénico de 14 a 67 genes de cáncer hereditario, incluyendo APC y MUTYH. Las mutaciones en el gen APC se identifican en 80% de los pacientes con más de 1 000 pólipos y en 56% de los individuos con 100 a 1 000 pólipos (el fenotipo clásico de FAP). Las guías recientes recomiendan considerar la realización de pruebas genéticas en individuos con apenas 10 adenomas, para descartar el diagnóstico de enfermedad atenuada, en particular en aquellos menores de 50 a 60 años. Entre los pacientes con 10 a 19 adenomas, las mutaciones de APC o MUTYH se encuentran en 17% de los menores de 30 años, 8% en pacientes de 30 a 40 años, 4% en los de 40 a 50 años y menos de 2% en los mayores de 50 años.

Tratamiento

Una vez que se establece el diagnóstico, se recomienda proctocolectomía total con anastomosis ileoanal o colectomía con anastomosis ileorrectal, por lo general antes de los 20 años de edad. La anastomosis ileorrectal permite una función intestinal superior, pero tiene 5% de riesgo de cáncer rectal, por lo que se necesita sigmoidoscopia frecuente con fulguración de pólipos. La valoración endoscópica del estómago, duodeno y región periampollar se debe realizar cada uno a tres años en busca de adenomas o carcinoma con resección de pólipos duodenales o ampollares > 10 mm, aumento de tamaño o sospecha de displasia grave o cáncer. El sulindaco y el celecoxib han mostrado disminución en el número y tamaño de los pólipos en el muñón rectal, pero no en el duodeno.

Estos síndromes son poco frecuentes y constituyen < 0.1% de las neoplasias malignas colorrectales.

El síndrome de Peutz-Jeghers es un padecimiento autosómico dominante que se caracteriza por pólipos hamartomatosos en la totalidad del tubo digestivo (en especial en intestino delgado), así como máculas mucocutáneas pigmentadas en labios, mucosa vestibular y piel. Los hamartomas pueden crecer y causar hemorragia, intususcepción u obstrucción. Aunque no son malignos, en 40% a 60% se desarrollan neoplasias malignas gastrointestinales (estómago, intestino delgado y colon); cáncer de mama en 30% a 50% y una variedad de otras neoplasias malignas orgánicas no intestinales (gónadas, páncreas). El defecto se ha localizado en el gen 11 de treonina serina cinasa y se dispone de pruebas genéticas.

La poliposis juvenil familiar también es autosómica dominante y se caracteriza por varios (> 10) pólipos hamartomatosos juveniles localizados por lo general en el colon. Hay un riesgo mayor (hasta 50%) de adenocarcinoma causado por pólipos adenomatosos o pólipos hamartomatosos-adenomatosos mixtos sincrónicos. Se identificaron defectos genéticos en los loci 18q y 10q (MADH4 y BMPR1A). Se dispone de pruebas genéticas.

El síndrome de hamartomas múltiples PTEN (enfermedad de Cowden) se caracteriza por pólipos hamartomatosos y lipomas en todo el tubo digestivo, triquilemomas y lesiones cerebelosas. Se ha demostrado incremento en la tasa de neoplasias malignas en tiroides, mama y aparato urogenital.

Generalidades

El síndrome de Lynch (conocido también como cáncer de colon hereditario sin poliposis [HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer]) es un padecimiento autosómico dominante en el que hay un riesgo mucho mayor de cáncer colorrectal, así como un cúmulo de otras neoplasias malignas, incluso en endometrio, ovario, riñones o vejiga, hepatobiliar, gástrico y del intestino delgado. Se calcula que comprende hasta 3% de todas las neoplasias malignas colorrectales. Las personas afectadas tienen riesgo de 22% a 75% de carcinoma colorrectal y riesgo de 30% a 60% de cáncer endometrial durante la vida, según el gen afectado. A diferencia de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar, los de síndrome de Lynch solo tienen unos cuantos adenomas, que pueden ser planos y con mayor frecuencia incluir características vellosas o displasia de alta malignidad. A diferencia de la evolución tradicional del pólipo que se transforma en cáncer (que puede tomar hasta 10 años), se cree que estos pólipos muestran una transformación rápida en un lapso de uno a dos años, por las fases de tejido normal → adenoma → cáncer. El cáncer de colon y el endometrial tienden a presentarse a una edad más temprana que las neoplasias malignas colorrectales esporádicas (edad media: 45 a 50 años). Se identifica una mutación de la línea germinativa en 20% de los pacientes en los que se diagnosticó cáncer de colon antes de los 50 años de edad. En comparación con quienes tienen neoplasias esporádicas de etapa anatomopatológica similar, en personas con síndrome de Lynch es mejor la supervivencia. Hasta en 45% de los pacientes ocurren cánceres sincrónicos o metácronos en el transcurso de 10 años.

El síndrome de Lynch es causado por un defecto en uno de varios genes que son importantes en la detección y reparación de errores de emparejamiento en pares de bases de DNA: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 o EPCAM, un promotor de MSH2. Las mutaciones de la línea germinal en MLH1 y MSH2 originan más de 90% de las mutaciones conocidas en familias con HNPCC. Las mutaciones de cualquiera de estos genes de reparación de errores de emparejamiento dan por resultado una anomalía fenotípica característica que se conoce como inestabilidad de microsatélite.

Manifestaciones clínicas

Con el fin de identificar a familias que pueden afectarse con HNPCC, es esencial obtener los antecedentes completos de cáncer familiar a fin de ofrecer detección genética y colonoscópica apropiadas. La National Colorectal Cancer Roundtable recomendó una herramienta de tres preguntas para identificar un mayor riesgo y la necesidad de realizar una valoración más detallada: 1) ¿le han diagnosticado cáncer colorrectal o pólipos antes de los 50 años?; 2) ¿tiene tres o más familiares con cáncer colorrectal? y 3) ¿tiene un familiar de primer grado con cáncer colorrectal u otro cáncer relacionado con el síndrome de Lynch, diagnosticado antes de los 50 años de edad? El modelo de probabilidad PREMM5 está disponible para calcular la probabilidad de síndrome de Lynch con base en los antecedentes heredofamiliares y personales no patológicos (https://premm.dfci.harvard.edu/). Se recomienda la valoración genética para aquellos con antecedentes personales o familiares de cáncer colorrectal en menores de 50 años, antecedentes de varios familiares con cáncer o una probabilidad esperada de síndrome de Lynch > 5% en el modelo PREMM5. En Estados Unidos, las pruebas genéticas se pueden realizar con paneles multigénicos que prueban los genes de cáncer de línea germinal (es decir, Lynch, poliposis adenomatosa familiar y síndromes hamartomatosos), así como otros de importancia incierta por aproximadamente $250 USD. Por lo tanto, se recomienda el envío con un asesor genético.

Los antecedentes personales y heredofamiliares por sí solos son insuficientes para identificar una proporción significativa de pacientes con síndrome de Lynch. Por esta razón, la National Comprehensive Cancer Network recomienda que todos los cánceres colorrectales sean sometidos a pruebas para el síndrome de Lynch con estudios de inmunohistoquímica o de inestabilidad microsatélite. Las pruebas universales tienen la mayor sensibilidad para el diagnóstico de síndrome de Lynch y son rentables. Es poco probable que los pacientes con tumores con tinción inmunohistoquímica normal o que no tienen inestabilidad de microsatélites tengan mutaciones de línea germinativa en genes reparadores de errores de emparejamiento; asimismo, no necesitan pruebas genéticas adicionales o monitorización intensiva para el cáncer. Hasta 15% de los tumores esporádicos (no hereditarios) tiene inestabilidad de microsatélites o ausencia de tinción MLH1 por metilación somática (no hereditarias) del promotor génico MLH1 y en las mutaciones BRAF somáticas, que tienen que descartarse antes de considerar la realización de pruebas genéticas adicionales. Las pruebas de línea germinativa para mutaciones génicas son positivas en > 90% de los individuos cuyos tumores muestran ausencia de tinción histoquímica de uno de los genes reparadores de errores de emparejamiento o nivel alto de inestabilidad de microsatélites sin una mutación BRAF.

Detección sistemática y tratamiento

Si se detecta una mutación en un paciente con cáncer en uno de los genes con errores de emparejamiento conocidos, se indican pruebas genéticas de otros miembros de la familia de primer grado. Si las pruebas genéticas comprueban una mutación del gen HNPCC, es necesario identificar a los familiares afectados mediante colonoscopia cada uno a dos años a partir de los 25 años de edad (o cinco años antes de la edad del familiar más joven afectado cuando se hizo el diagnóstico). Si se encuentra cáncer, se realiza colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal (seguida de vigilancia anual del muñón rectal). En mujeres está indicada la detección para cáncer endometrial y ovárico a partir de los 30 a 35 años con exploración ginecológica, ecografía transvaginal y obtención de muestras endometriales. Se recomienda histerectomía y ooforectomía profilácticas en mujeres de 40 años de edad o cuando ya han tenido los hijos que desean. Es necesario considerar los estudios de detección sistemática de cáncer gástrico con endoscopia de tubo digestivo alto cada dos a tres años a partir de los 30 a 35 años de edad.