21-08: Hipercalcemia

• Causas más comunes: hiperparatiroidismo primario e hipercalcemia relacionada con cáncer.

• Por lo general, la hipercalciuria precede a la hipercalcemia.

• La hipercalcemia leve asintomática (> 10.5 mg/100 mL [2.6 mmol/L]) se debe generalmente al hiperparatiroidismo primario.

• La hipercalcemia sintomática grave (> 14 mg/100 mL [3.5 mmol/L]) se debe generalmente a hipercalcemia relacionada con cáncer.

En el cuadro 21–7 se muestran las causas importantes de la hipercalcemia. El hiperparatiroidismo primario y el cáncer representan 90% de los casos. El hiperparatiroidismo primario es la causa más común de hipercalcemia (generalmente leve) en pacientes ambulatorios. La hipercalcemia crónica (>6 meses) o manifestaciones como la nefrolitiasis también sugieren una causa benigna. La producción tumoral de proteínas relacionadas con PTH (PTHrP) es el síndrome paraneoplásico endocrino más común, que representa la mayoría de los casos de hipercalcemia en pacientes hospitalizados (eCuadro 39–1). La neoplasia es clínicamente evidente en casi todos los casos cuando se detecta hipercalcemia y el pronóstico es malo. Las enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis y la tuberculosis, causan hipercalcemia a través de la producción excesiva de vitamina D₃ activa (1,25 dihidroxivitamina D).

El síndrome de leche y alcalinos ha tenido un resurgimiento por la ingestión de calcio para la prevención de osteoporosis. El consumo excesivo de carbonato de calcio causa una lesión renal aguda hipercalcémica, probablemente por vasoconstricción renal. La disminución de la GFR afecta la excreción de bicarbonato, mientras que la hipercalcemia estimula la secreción de protones y la reabsorción de bicarbonato. La alcalosis metabólica disminuye la excreción de calcio, manteniendo la hipercalcemia.

La hipercalcemia causa diabetes insípida nefrógena a través de la activación de los receptores sensibles al calcio en los túbulos colectores, lo que reduce la permeabilidad del agua inducida por ADH. La pérdida del volumen empeora la hipercalcemia.

A. Síntomas y signos

La anamnesis y la exploración física deben centrarse en la duración de la hipercalcemia y en la evidencia de una neoplasia. La hipercalcemia puede afectar la función gastrointestinal, renal y neurológica. La hipercalcemia leve es a menudo asintomática. Los síntomas generalmente se presentan si el calcio sérico es > 12 mg/100 mL (3 mmol/L) y tienden a ser más graves si la hipercalcemia se desarrolla de forma aguda. Los síntomas incluyen estreñimiento y poliuria, excepto en la hipercalcemia hipocalciúrica, en la que la poliuria está ausente. Otros síntomas incluyen náusea, vómito, anorexia, úlcera péptica, cólico renal y hematuria por nefrolitiasis. La poliuria por diabetes insípida nefrógena inducida por hipercalciuria puede provocar disminución del volumen circulante y una lesión renal aguda. Las manifestaciones neurológicas en hipercalcemia grave van desde somnolencia leve hasta debilidad, depresión, letargo, estupor y estado de coma. La ectopia ventricular y el ritmo idioventricular se producen y pueden acentuarse con digitálicos.

B. Exámenes de laboratorio

El calcio ionizado excede 1.32 mmol/L. Una alta concentración de cloruro sérico y una baja concentración de fosfato sérico, con una relación > 33:1 (o > 102 si se utilizan unidades SI) sugiere hiperparatiroidismo primario, en el cual la PTH disminuye la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal. Una baja concentración de cloruro sérico con alta concentración de bicarbonato sérico, junto con aumento de BUN y creatinina, sugiere el síndrome de leche y alcalinos. La hipercalcemia grave (> 15 mg/100 mL [3.75 mmol/L]) generalmente se presenta en casos de cáncer. Más de 300 mg (7.5 mmol) por día de excreción urinaria de calcio sugiere hipercalciuria; menos de 100 mg (2.5 mmol) por día sugiere hipocalciuria. La hipercalcemia se puede desarrollar fácilmente en casos de disminución del volumen circulante en pacientes hipercalciúricos, como aquellos con cáncer o aquellos que reciben tratamiento oral con vitamina D activa. El fosfato sérico puede o no estar bajo, dependiendo de la causa. La hipercalcemia hipocalciúrica se presenta en el síndrome de leche y alcalinos, con el uso de diuréticos tiazídicos y en la hipercalcemia hipocalciúrica familiar.

La radiografía de tórax puede revelar cáncer o enfermedad granulomatosa. El ECG muestra prolongación del intervalo QT. Las mediciones de PTH y PTHrP ayudan a diferenciar entre hiperparatiroidismo (PTH elevada) e hipercalcemia relacionada con cáncer (PTH suprimida, PTHrP elevada).

Se favorece la excreción renal de calcio a través de la hidratación intensiva y la calciuresis forzada hasta que se identifique y trate la causa primaria. La tendencia en la hipercalcemia es a la hipovolemia por diabetes insípida nefrógena. En pacientes con disminución del volumen circulante con función cardiaca y renal normales, se puede administrar con rapidez solución salina al 0.45% o al 0.9% (250 a 500 mL/h). Debe evitarse la administración de diuréticos de asa para mejorar la excreción renal de calcio por las posibles complicaciones, como la nefrolitiasis. Estos fármacos se empleaban con mayor frecuencia en la era de la administración más intensiva de líquidos, es decir, más de lo necesario para lograr la euvolemia, y antes de la amplia disponibilidad de medicamentos más eficaces, como bisfosfonatos y calcitonina. Los diuréticos de asa se pueden utilizar cuidadosamente en el contexto de prevención o para el control de la sobrecarga de volumen, en especial en pacientes con insuficiencia cardiaca o falla renal. Las tiazidas pueden empeorar la hipercalcemia.

Los bisfosfonatos son el tratamiento preferido para la hipercalcemia maligna. Aunque son seguros, eficaces y normalizan el calcio en más de 70% de los pacientes, pueden requerir hasta 48 a 72 h antes de alcanzar el efecto terapéutico pleno. La calcitonina puede ser útil a corto plazo hasta que los bisfosfonatos alcancen concentraciones terapéuticas. En casos de urgencia, se puede necesitar diálisis con soluciones con bajo contenido de calcio. El denosumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra RANKL, inhibe los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y las concentraciones séricas de calcio; este medicamento fue aprobado por la FDA para la hipercalcemia relacionada con cáncer resistente al tratamiento con bisfosfonatos. Cinacalcet es un fármaco calcimimético que suprime la secreción de PTH y disminuye la concentración de calcio sérico; se ha recomendado para su uso en pacientes con hiperparatiroidismo primario sintomático o grave que no pueden someterse a paratiroidectomía y en pacientes con carcinoma paratiroideo inoperable. (Véase cap. 26 y 39.)

Por lo general, si los pacientes en diálisis no reciben complementos adecuados de calcio y vitamina D activa, se desarrollan hipocalcemia e hiperfosfatemia. En ocasiones puede desarrollarse hipercalcemia, en especial en el contexto de hiperparatiroidismo secundario grave, caracterizado por altas concentraciones de PTH y liberación subsiguiente de calcio de los huesos. El tratamiento puede incluir vitamina D intravenosa, que aumenta aún más la concentración de calcio sérico. Otro tipo de hipercalcemia ocurre cuando las concentraciones de PTH son bajas. El recambio óseo disminuye, lo que ocasiona en una baja capacidad de amortiguamiento para el calcio. Se produce hipercalcemia cuando el calcio se administra en fijadores de fosfato que contienen calcio o en el líquido de diálisis o bien, cuando se administra vitamina D. La hipercalcemia en los pacientes en diálisis ocurre generalmente en presencia de hiperfosfatemia y puede ocurrir calcificación metastásica. Debe considerarse el diagnóstico de enfermedad neoplásica como causa de la hipercalcemia.

• Dependiendo de la causa de la hipercalcemia podría referirse al paciente con un oncólogo o endocrinólogo.

• Los pacientes con enfermedades granulomatosas (p. ej., tuberculosis y otras infecciones crónicas, granulomatosis con poliangitis, sarcoidosis) pueden requerir valoración de especialistas en infectología, reumatología o neumología.

• Los pacientes con hipercalcemia sintomática o grave requieren tratamiento inmediato.

• La hipercalcemia inexplicada con afecciones asociadas, como lesión renal aguda o sospecha de cáncer puede requerir tratamiento urgente y valoración expedita.