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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Etapa inicial de la EVD: se presenta como enfermedad febril inespecífica.
Etapa posterior de la EVD: síntomas gastrointestinales graves, seguido de síntomas neurológicos y choque hipovolémico.
Las manifestaciones hemorrágicas se presentan en la etapa posterior.
La uveítis es prominente.
El antecedente de viaje o contacto en un país afectado con Ébola incrementa la sospecha.
El diagnóstico se confirma mediante la detección del virus con un RT-PCR.
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El género Ebolavirus consiste en RNA virus de una sola cadena, de la familia Filoviridae. Hasta el momento, se han identificado cuatro especies que ocasionan enfermedades en humanos. Los murciélagos de las frutas constituyen posibles reservorios para Ebolavirus. La transmisión zoonótica a humanos ocurre vía contacto con un reservorio o un primate infectado. Después de que ocurre la trasmisión zoonótica a los seres humanos, el ébola puede transmitirse de un humano a otro, por contacto directo, con líquidos corporales infectados. Para adquirir EVD, el virus debe entrar al organismo a través de las membranas mucosas, piel no intacta, relaciones sexuales, alimentación al seno materno o picaduras con aguja.
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Los sepelios en la tradición africana (que implican contacto directo con el cuerpo) y la atención y cuidado, sin protección, de personas infectadas con el virus se asocian con el riesgo más elevado de transmisión. Este agente patógeno se ha detectado en el semen hasta nueve meses después de la recuperación de la infección.
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El virus del ébola tiene un periodo de incubación de dos a 21 días. Antes de la aparición de los síntomas, el ébola no es transmisible. Incluso al inicio de los síntomas, el riesgo de transmisión es extremadamente bajo, pero se incrementa con el paso del tiempo.
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El primer brote epidémico de ébola ocurrió en 1976, en forma de una epidemia simultánea en Congo y Sudán. Los brotes siguientes se limitaron a la República Democrática del Congo, Uganda y Sudán hasta marzo de 2014, cuando se identificó en Guinea el primer caso del África occidental. Zaire ebolavirus fue la primera especie identificada. Más tarde, este brote creció hasta llegar a ser mayor que todos los brotes epidémicos previos de ébola combinados. El número de casos de EVD en los países afectados durante este brote creció rápidamente; al menos 10 países se vieron afectados, en especial Guinea, Liberia y Sierra Leona. Muchos casos y defunciones en estos países ocurrieron entre trabajadores de la salud. En Estados Unidos, 11 individuos se trataron para ébola. La mayoría eran trabajadores de la salud que fueron evacuados a Estados Unidos y solo cuatro pacientes fueron diagnosticados en territorio estadounidense. En total, desde 1976 han ocurrido 35 brotes de ébola en África.
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Sierra Leona contuvo su último brote de EVD en marzo de 2016, mientras que Guinea fue declarada libre de transmisión de EVD en junio de 2016 y Liberia declaró el fin de su último brote en junio de 2016. OMS reporta que el brote de ébola en África occidental se asoció con 28 618 casos y 11 310 defunciones durante el intervalo de aproximadamente dos años, entre marzo de 2014 y el mismo mes de 2016.
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Entre mayo y agosto de 2018 se reportaron dos brotes, ambos en la República Democrática del Congo (donde también hubo brotes en 2014 y 2017). De ambos, se aisló virus para estudio y, aunque los dos resultaron de la misma especie, no se presentó entre ellos una homogeneidad genética completa. Para el 9 de marzo de 2020, se habían registrado en 3 444 casos (3 310 confirmados y 134 probables) y 2 264 defunciones en 29 zonas de salud en la República Democrática del Congo, incluidos 171 casos entre trabajadores de la salud.
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Manifestaciones clínicas
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Al inicio, las etapas tempranas de EVD, típicamente se manifiestan como enfermedad febril inespecífica. Junto con la fiebre, hay malestar general, fatiga, mialgias y artralgias. Después de un lapso tres a cinco días, puede desarrollarse una etapa tardía de EVD con dolor abdominal, náusea grave, vómito y diarrea acompañados por enfermedad febril. Esta etapa puede continuar por una semana, tiempo durante el cual ocurren los síntomas neurológicos. La encefalitis se observa a menudo e incluye síntomas de confusión, estado cognitivo lento, agitación y convulsiones ocasionales. En la mayor parte de los pacientes se desarrolla estado de choque, pero las manifestaciones hemorrágicas se desarrollan solo en 1 a 5% de los pacientes. Los síntomas respiratorios (p. ej., tos) no son típicos de EVD, aunque se ha informado neumonía intersticial y falla respiratoria.
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B. Exámenes de laboratorio
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Durante los primeros pocos días de los síntomas, el diagnóstico se puede hacer a través de diversas modalidades, incluyendo un ELISA de captura de antígeno, uno de de IgM, RT-PCR o el aislamiento del virus. Se obtienen muestras de sangre en los primeros tres días de la enfermedad, las cuales deben repetirse si los resultados son negativos y persisten los síntomas y signos clínicos. Los niveles de RNA muestran un pico a los siete días, en promedio, del inicio de los síntomas. Más adelante, durante el curso de la enfermedad o después de la recuperación, se pueden enviar pruebas serológicas para IgM e IgG. Después de casi 10 días, empiezan a desarrollarse anticuerpos IgM y después de casi dos semanas, se desarrolla respuesta de anticuerpos IgG. El diagnóstico post mortem se puede realizar mediante inmunohistoquímica, RT-PCR o asilamiento del virus.
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Dado que los filovirus infectan células dendríticas y después hepatocitos y células de la corteza renal, los resultados típicos de laboratorio incluyen recuento plaquetario bajo (y se ha propuesto que un síndrome de púrpura trombocitopénica trombótica puede ser la causa probable multifactorial), leucopenia, incremento de las transaminasas (aminotransferasa de aspartato [AST] mayor que en la aminotransferasa de alanina [ALT]). Conforme los síntomas no específicos avanzan hacia una respuesta inflamatoria sistémica grave, se desarrollan una alteración plaquetaria y coagulopatía intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulopathy). No está claro si la DIC es una causa común del sangrado porque no se miden de manera rutinaria el fibrinógeno, el tiempo de protrombina, los productos derivados del procesamiento de fibrina y las plaquetas en las comunidades en donde han ocurrido la mayoría de los brotes. Otras anomalías de laboratorio observadas incluyen hipoalbuminemia, desequilibrio de electrolitos y aumento de la concentración de creatinina sérica. Los niveles elevados de nitrógeno ureico en sangre, AST y creatinina en el momento de la presentación se asocian con mayor mortalidad.
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Diagnóstico diferencial
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El diagnóstico diferencial varía según la etapa de la enfermedad. Las etapas tempranas de EVD a menudo se confunden con paludismo, fiebre tifoidea y con otras enfermedades virales. Conforme se desarrollan los síntomas GI, se debe pensar en diagnósticos como hepatitis viral, toxinas, leptospirosis y enfermedades por rickettsias. En etapas avanzadas de EVD, se deben considerar enfermedades bacterianas, virales y parasitarias, lo que incluye cólera y, en niños, infección por rotavirus, que pueden manifestarse con gastroenteritis grave y estado de choque. La encefalitis debe diferenciarse de la confusión asociada con uremia. Las manifestaciones hemorrágicas hacen surgir la sospecha de EVD, pero pueden ser ocasionadas por leucemia, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico-urémico o DIC. Los antecedentes de viajes y de contactos son cruciales cuando se considera el diagnóstico diferencial en regiones donde el ébola no es endémico.
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Las complicaciones más comunes de EVD incluyen choque hipovolémico y falla de múltiples órganos. La infección simultánea con paludismo, bacterias, o ambos, son consideraciones importantes y pueden ocurrir antes de la presentación y durante el tratamiento de EVD. Se sabe que el virus persiste en sitios inmunológicamente privilegiados como el SNC, los ojos y los testículos; sin embargo, la recaída viral es poco común. Pueden aparecer dolor musculoesquelético, dolor de cabeza, síntomas auditivos (que incluyen pérdida de audición) y síntomas oculares (la uveítis es el hallazgo ocular más común) después de la EVD. Los supervivientes de EVD presentan altas tasas de secuelas neuropsicológicas a largo plazo que incluyen depresión, ansiedad y trastorno de estrés postraumático.
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El tratamiento es de sostén. Varios estudios han demostrado que las soluciones intravenosas pueden reducir las tasas de mortalidad a < 50%. A pesar de la disponibilidad de sales para rehidratación oral, la tasa de mortalidad es cercana a 70% en áreas endémicas. En tales estudios la cantidad de líquidos intravenosos administrados fue relativamente menor de la que se utilizaría en países con sistemas de salud desarrollados. En Estados Unidos y Europa el tratamiento de los pacientes incluyó líquidos IV, complementos con electrolitos y antibioticoterapia. En muchos casos son necesarias la ventilación mecánica invasora o no invasora y el tratamiento de remplazo renal continuo. Este tratamiento ha contribuido a disminuir la mortalidad (19%) entre estos pacientes. El uso de cubículos individuales de bioseguridad con aire acondicionado se prefiere al pesado equipo protector que se utilizó durante los brotes en África occidental en 2014, pues permite pasar más tiempo con los pacientes.
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No existen fármacos aprobados para el tratamiento de EVD. La administración de plasma de pacientes que convalecen no produce mejora en la supervivencia. Varios fármacos han avanzado a estudios clínicos; sin embargo, algunos se concluyeron debido a la baja inscripción o a la falta de eficacia. Los anticuerpos monoclonales que se han analizado incluyen el mAb114 (un anticuerpo monoclonal aislado de un superviviente del brote de 1995 en la República Democrática del Congo), ZMapp (un cóctel de tres anticuerpos monoclonales quiméricos contra el virus Z ebolavirus), y REGN-EB3 (otro cóctel de tres anticuerpos monoclonales contra el virus Z ebolavirus). ZMapp mostró cierto beneficio terapéutico, pero muchos de estos pacientes recibieron además múltiples fármacos y no formaban parte de estudios con asignación al azar y grupo testigo. En el estudio PREVAL II se valoró al ZMapp para el tratamiento de EVD y los resultados mostraron que era seguro y bien tolerado, pero no se logró establecer su eficacia por el bajo número de inscripciones. REGN-EB3 se administra en dosis única, no requiere congelación y muestra eficacia en primates no humanos, incluyendo reducción en la mortalidad. Tras su inicio en noviembre de 2018, el ensayo Pamoja Tulinde Maisha (PALM) inscribió a 681 pacientes congolenses para recibir uno de cuatro fármacos en investigación: mAb114, ZMapp, REGN-EB3 o remdesivir (GS-5734; un nuevo profármaco análogo de nucleótidos). En agosto de 2019 el comité de monitoreo de seguridad y datos independientes del estudio recomendó detener el estudio temprano, porque los resultados preliminares de 499 pacientes sugirieron que quienes tomaban REGN-EB3 o el mAb114 tenían una mayor probabilidad de supervivencia que los pacientes que recibieron los otros dos fármacos (la mortalidad con el mAb114 o REGN-EB3 fue de 6 al 11% en comparación con la mortalidad del 24% al 33% para los que recibieron ZMapp o remdesivir).
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En el brote de 2018 en la República Democrática del Congo, los antivirales utilizaos fueron el remdesivir y favipiravir, un inhibidor de la RNA polimerasa dependiente de RNA. Los modelos matemáticos mostraron una alta probabilidad de eficacia para ambos fármacos contra el EVD si se administraban dentro de los 3 a 4 días de infección, y la eficacia de remdesivir es teóricamente de 100%, mientras que la de favipiravir es de 60%. Remdesivir se ha administrado de manera compasiva a dos pacientes con ébola, ambos sobrevivieron y el fármaco se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico II, para el tratamiento del EVD y la eliminación a largo plazo del virus en supervivientes masculinos con persistencia del virus en el semen (NCT02818582). Aunque ambos fármacos resultaron eficaces en primates no humanos y un estudio en hombres encontró que el favipiravir es eficaz en pacientes con viremia baja a moderada, un estudio más reciente de favipiravir en 99 participantes no encontró diferencias en la mortalidad para personas con cargas virales bajas o altas en comparación con grupos testigo históricos.
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Además del tratamiento de sostén y los tratamientos experimentales, los pacientes típicamente reciben fármacos antipalúdicos de manera empírica y antibióticos de amplio espectro. GS-5734 es una medicación experimental que mostró eficacia terapéutica en un modelo de infección por ébola en primates no humanos. Este medicamento se ha administrado de manera compasiva a dos pacientes con ébola, ambos sobrevivieron y el fármaco se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico II para el tratamiento del EVD y la eliminación a largo plazo del virus del ébola en supervivientes masculinos con persistencia del virus en el semen (NCT02818582).
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Los niños < 5 años y las personas > 40 se encuentran en mayor riesgo de muerte por EVD. El embarazo también es un factor de riesgo para enfermedad grave y muerte. En la epidemia ocurrida entre los años 2014 y 2016, la mortalidad materna en promedio fue de 86%. Los pacientes con inmunodepresión presentaron características clínicas que indicaban mal pronóstico y que incluyeron tiempo de incubación corto y rápida progresión de los síntomas. Una carga viral basal más alta resultó ser un marcador fuerte de mortalidad. En términos generales, la atención médica inadecuada conlleva el peor pronóstico. Entre los sobrevivientes, los anticuerpos protectores persisten hasta por 10 años.
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La reducción del riesgo debe centrarse en prevenir la transmisión de la vida silvestre a los humanos y reducir la transmisión de persona a persona mediante la vigilancia. Otras medidas son la detección temprana y el aislamiento de casos, el rastreo de contactos, la implementación de medidas de contención (desinfección, higiene y limpieza) y precauciones estrictas contra las gotas y el contacto en el entorno de la atención médica y la reducción de la transmisión sexual en los sobrevivientes del ébola. La OMS recomienda que los hombres eviten la actividad sexual o utilicen protección de barrera durante las relaciones sexuales por 12 meses desde el inicio de los síntomas o hasta que su semen sea dos veces negativo para el virus.
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En la epidemia en la República Democrática del Congo se utilizó esta vacuna (donde más de 250 000 individuos fueron vacunados hasta el 11 de noviembre de 2019, incluidas mujeres embarazadas y niños pequeños) y recibió aprobación de la European Medicines Agency (EMA) el 11 de noviembre de 2019 y por la FDA de Estados Unidos el 19 de diciembre de 2019. Se encontró que la vacuna a base del virus de estomatitis vesicular recombinante (rVSV, vesicular stomatitis virus vector) que expresa la glucoproteína del Z ebolavirus (ZEBOV) es muy eficaz para prevenir la enfermedad después de 10 días de recibirla. Efectos secundarios como fiebre, malestar general, mialgias, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza y oligoartritis, se presentaron en la mayoría de las personas que recibieron la vacuna. El rVSV-ZEBOV (comercializado como Ervebo) mostró resultados prometedores en los estudios clínicos de fase III (la mayoría de los participantes en el estudio tenían niveles de anticuerpos persistentes al cabo de un año; NCT02503202). Además, en un estudio clínico que se llevó a cabo en Guinea durante la epidemia de ébola en 2014–2016 en África occidental se encontró que esta vacuna ofrece un alto grado de protección contra el ébola (100% eficaz). El rVSV-ZEBOV es la única vacuna que ha sido hasta el momento capaz de demostrar eficacia clínica, fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, European Medicines Agency) el 11 de noviembre de 2019, y por la FDA, en Estados Unidos, el 19 de diciembre de 2019. La vacuna del vector de adenovirus/virus también se ha desplegado en el brote más reciente en la República Democrática del Congo; aunque la aprobación de la EMA para esta vacuna está pendiente. Esta inmunización se administra con un intervalo de aproximadamente seis semanas (NCT03140774) y es en realidad una serie de dos dosis de dos vacunas diferentes: Ad26.ZEBOV (adenovirus recombinante 26, de replicación incompetente que expresa la glucoproteína ZEBOV [cepa de Mayingal]) y MVA-BN-Filo (una vacuna modificada que no se replica a base de un virus nórdico Ankara-Bavarian, que expresa las glucoproteínas de los ebolavirus de Zaire y Sudán, el virus de Marburg y la nucleoproteína del virus de Tai Forest). Esta vacuna se está probando en un ensayo clínico en la República Democrática del Congo y ha demostrado su eficacia protectora del 100% en estudios con primates no humanos, también ha sido bien tolerada e inmunógena en estudios extensos de fase I-II. No obstante, persisten preocupaciones sobre la aceptación pública de una vacuna de dos dosis en investigación cuando ya está disponible una vacuna de una dosis aprobada (rVSV-ZEBOV).
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Hay otras 11 vacunas contra el ébola en varias etapas de pruebas clínicas, incluida una nanopartícula de glucoproteína del virus recombinante, formulada con un adyuvante Matrix-M a base de saponina.
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La estratificación del riesgo puede ser útil para decidir cuándo y a quién administrar la profilaxis antiviral post-exposición. Una exposición de alto riesgo se define como una herida punzante penetrante por un dispositivo usado a través de guantes o ropa contaminados, por contacto directo con un paciente infectado (vivo o fallecido) o sus fluidos corporales con heridas en la piel o con membranas mucosas como ojos, nariz o boca. La vacuna ZEBOV se utilizó en el contexto de la profilaxis posterior a la exposición entre los trabajadores de la salud y resultó eficaz, pero la evidencia se limita a series de casos. La inmunidad mediada por la vacuna requiere un promedio de 10 días para desarrollarse y puede que no sea lo suficientemente rápida en ciertos casos para prevenir la infección.
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Estudios actuales se enfocan en aislar anticuerpos monoclonales de reactividad cruzada entre especies de ébola. El uso de diferentes preparaciones de anticuerpos monoclonales en combinación (ZMapp y MIL-77E) como profilaxis post-exposición durante la epidemia en África occidental falló en mostrar significancia estadística, y la conclusión fue que el beneficio resultó modesto en el mejor de los casos. Nuevas formas de anticuerpos monoclonales incluyen partículas tipo virus (VLP, virus-like particles), glucoproteínas carentes de mucina, proteínas de unión con especificidad dual (las cuales unen proteínas de ébola, así como proteínas de virus relacionados como el virus Sudán). El uso de antivirales en la condición de profilaxis después de la exposición es otra alternativa que, a la fecha, no ha mostrado un beneficio claro en la supervivencia. Brincidofovir, por ejemplo, ya no se estudió más debido a un tamaño no adecuado de la muestra en Liberia.
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Las personas que viven o que regresan de un país con tasas elevadas de transmisión de ébola deben monitorizarse por 21 días y deben ser hospitalizadas cuando los síntomas satisfagan la definición de caso de la Organización Mundial de la Salud, para sospecha de que se desarrolló un caso de EVD, con base en los protocolos diseñados en los servicios de salud de los países respectivos.
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