32-04: Fiebres hemorrágicas virales

Generalidades

El género Ebolavirus consiste en RNA virus de una sola cadena, de la familia Filoviridae. Hasta el momento, se han identificado cuatro especies que ocasionan enfermedades en humanos. Los murciélagos de las frutas constituyen posibles reservorios para Ebolavirus. La transmisión zoonótica a humanos ocurre vía contacto con un reservorio o un primate infectado. Después de que ocurre la trasmisión zoonótica a los seres humanos, el ébola puede transmitirse de un humano a otro, por contacto directo, con líquidos corporales infectados. Para adquirir EVD, el virus debe entrar al organismo a través de las membranas mucosas, piel no intacta, relaciones sexuales, alimentación al seno materno o picaduras con aguja.

Los sepelios en la tradición africana (que implican contacto directo con el cuerpo) y la atención y cuidado, sin protección, de personas infectadas con el virus se asocian con el riesgo más elevado de transmisión. Este agente patógeno se ha detectado en el semen hasta nueve meses después de la recuperación de la infección.

El virus del ébola tiene un periodo de incubación de dos a 21 días. Antes de la aparición de los síntomas, el ébola no es transmisible. Incluso al inicio de los síntomas, el riesgo de transmisión es extremadamente bajo, pero se incrementa con el paso del tiempo.

El primer brote epidémico de ébola ocurrió en 1976, en forma de una epidemia simultánea en Congo y Sudán. Los brotes siguientes se limitaron a la República Democrática del Congo, Uganda y Sudán hasta marzo de 2014, cuando se identificó en Guinea el primer caso del África occidental. Zaire ebolavirus fue la primera especie identificada. Más tarde, este brote creció hasta llegar a ser mayor que todos los brotes epidémicos previos de ébola combinados. El número de casos de EVD en los países afectados durante este brote creció rápidamente; al menos 10 países se vieron afectados, en especial Guinea, Liberia y Sierra Leona. Muchos casos y defunciones en estos países ocurrieron entre trabajadores de la salud. En Estados Unidos, 11 individuos se trataron para ébola. La mayoría eran trabajadores de la salud que fueron evacuados a Estados Unidos y solo cuatro pacientes fueron diagnosticados en territorio estadounidense. En total, desde 1976 han ocurrido 35 brotes de ébola en África.

Sierra Leona contuvo su último brote de EVD en marzo de 2016, mientras que Guinea fue declarada libre de transmisión de EVD en junio de 2016 y Liberia declaró el fin de su último brote en junio de 2016. OMS reporta que el brote de ébola en África occidental se asoció con 28 618 casos y 11 310 defunciones durante el intervalo de aproximadamente dos años, entre marzo de 2014 y el mismo mes de 2016.

Entre mayo y agosto de 2018 se reportaron dos brotes, ambos en la República Democrática del Congo (donde también hubo brotes en 2014 y 2017). De ambos, se aisló virus para estudio y, aunque los dos resultaron de la misma especie, no se presentó entre ellos una homogeneidad genética completa. Para el 9 de marzo de 2020, se habían registrado en 3 444 casos (3 310 confirmados y 134 probables) y 2 264 defunciones en 29 zonas de salud en la República Democrática del Congo, incluidos 171 casos entre trabajadores de la salud.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Al inicio, las etapas tempranas de EVD, típicamente se manifiestan como enfermedad febril inespecífica. Junto con la fiebre, hay malestar general, fatiga, mialgias y artralgias. Después de un lapso tres a cinco días, puede desarrollarse una etapa tardía de EVD con dolor abdominal, náusea grave, vómito y diarrea acompañados por enfermedad febril. Esta etapa puede continuar por una semana, tiempo durante el cual ocurren los síntomas neurológicos. La encefalitis se observa a menudo e incluye síntomas de confusión, estado cognitivo lento, agitación y convulsiones ocasionales. En la mayor parte de los pacientes se desarrolla estado de choque, pero las manifestaciones hemorrágicas se desarrollan solo en 1 a 5% de los pacientes. Los síntomas respiratorios (p. ej., tos) no son típicos de EVD, aunque se ha informado neumonía intersticial y falla respiratoria.

B. Exámenes de laboratorio

Durante los primeros pocos días de los síntomas, el diagnóstico se puede hacer a través de diversas modalidades, incluyendo un ELISA de captura de antígeno, uno de de IgM, RT-PCR o el aislamiento del virus. Se obtienen muestras de sangre en los primeros tres días de la enfermedad, las cuales deben repetirse si los resultados son negativos y persisten los síntomas y signos clínicos. Los niveles de RNA muestran un pico a los siete días, en promedio, del inicio de los síntomas. Más adelante, durante el curso de la enfermedad o después de la recuperación, se pueden enviar pruebas serológicas para IgM e IgG. Después de casi 10 días, empiezan a desarrollarse anticuerpos IgM y después de casi dos semanas, se desarrolla respuesta de anticuerpos IgG. El diagnóstico post mortem se puede realizar mediante inmunohistoquímica, RT-PCR o asilamiento del virus.

Dado que los filovirus infectan células dendríticas y después hepatocitos y células de la corteza renal, los resultados típicos de laboratorio incluyen recuento plaquetario bajo (y se ha propuesto que un síndrome de púrpura trombocitopénica trombótica puede ser la causa probable multifactorial), leucopenia, incremento de las transaminasas (aminotransferasa de aspartato [AST] mayor que en la aminotransferasa de alanina [ALT]). Conforme los síntomas no específicos avanzan hacia una respuesta inflamatoria sistémica grave, se desarrollan una alteración plaquetaria y coagulopatía intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulopathy). No está claro si la DIC es una causa común del sangrado porque no se miden de manera rutinaria el fibrinógeno, el tiempo de protrombina, los productos derivados del procesamiento de fibrina y las plaquetas en las comunidades en donde han ocurrido la mayoría de los brotes. Otras anomalías de laboratorio observadas incluyen hipoalbuminemia, desequilibrio de electrolitos y aumento de la concentración de creatinina sérica. Los niveles elevados de nitrógeno ureico en sangre, AST y creatinina en el momento de la presentación se asocian con mayor mortalidad.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial varía según la etapa de la enfermedad. Las etapas tempranas de EVD a menudo se confunden con paludismo, fiebre tifoidea y con otras enfermedades virales. Conforme se desarrollan los síntomas GI, se debe pensar en diagnósticos como hepatitis viral, toxinas, leptospirosis y enfermedades por rickettsias. En etapas avanzadas de EVD, se deben considerar enfermedades bacterianas, virales y parasitarias, lo que incluye cólera y, en niños, infección por rotavirus, que pueden manifestarse con gastroenteritis grave y estado de choque. La encefalitis debe diferenciarse de la confusión asociada con uremia. Las manifestaciones hemorrágicas hacen surgir la sospecha de EVD, pero pueden ser ocasionadas por leucemia, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico-urémico o DIC. Los antecedentes de viajes y de contactos son cruciales cuando se considera el diagnóstico diferencial en regiones donde el ébola no es endémico.

Complicaciones

Las complicaciones más comunes de EVD incluyen choque hipovolémico y falla de múltiples órganos. La infección simultánea con paludismo, bacterias, o ambos, son consideraciones importantes y pueden ocurrir antes de la presentación y durante el tratamiento de EVD. Se sabe que el virus persiste en sitios inmunológicamente privilegiados como el SNC, los ojos y los testículos; sin embargo, la recaída viral es poco común. Pueden aparecer dolor musculoesquelético, dolor de cabeza, síntomas auditivos (que incluyen pérdida de audición) y síntomas oculares (la uveítis es el hallazgo ocular más común) después de la EVD. Los supervivientes de EVD presentan altas tasas de secuelas neuropsicológicas a largo plazo que incluyen depresión, ansiedad y trastorno de estrés postraumático.

Tratamiento

El tratamiento es de sostén. Varios estudios han demostrado que las soluciones intravenosas pueden reducir las tasas de mortalidad a < 50%. A pesar de la disponibilidad de sales para rehidratación oral, la tasa de mortalidad es cercana a 70% en áreas endémicas. En tales estudios la cantidad de líquidos intravenosos administrados fue relativamente menor de la que se utilizaría en países con sistemas de salud desarrollados. En Estados Unidos y Europa el tratamiento de los pacientes incluyó líquidos IV, complementos con electrolitos y antibioticoterapia. En muchos casos son necesarias la ventilación mecánica invasora o no invasora y el tratamiento de remplazo renal continuo. Este tratamiento ha contribuido a disminuir la mortalidad (19%) entre estos pacientes. El uso de cubículos individuales de bioseguridad con aire acondicionado se prefiere al pesado equipo protector que se utilizó durante los brotes en África occidental en 2014, pues permite pasar más tiempo con los pacientes.

No existen fármacos aprobados para el tratamiento de EVD. La administración de plasma de pacientes que convalecen no produce mejora en la supervivencia. Varios fármacos han avanzado a estudios clínicos; sin embargo, algunos se concluyeron debido a la baja inscripción o a la falta de eficacia. Los anticuerpos monoclonales que se han analizado incluyen el mAb114 (un anticuerpo monoclonal aislado de un superviviente del brote de 1995 en la República Democrática del Congo), ZMapp (un cóctel de tres anticuerpos monoclonales quiméricos contra el virus Z ebolavirus), y REGN-EB3 (otro cóctel de tres anticuerpos monoclonales contra el virus Z ebolavirus). ZMapp mostró cierto beneficio terapéutico, pero muchos de estos pacientes recibieron además múltiples fármacos y no formaban parte de estudios con asignación al azar y grupo testigo. En el estudio PREVAL II se valoró al ZMapp para el tratamiento de EVD y los resultados mostraron que era seguro y bien tolerado, pero no se logró establecer su eficacia por el bajo número de inscripciones. REGN-EB3 se administra en dosis única, no requiere congelación y muestra eficacia en primates no humanos, incluyendo reducción en la mortalidad. Tras su inicio en noviembre de 2018, el ensayo Pamoja Tulinde Maisha (PALM) inscribió a 681 pacientes congolenses para recibir uno de cuatro fármacos en investigación: mAb114, ZMapp, REGN-EB3 o remdesivir (GS-5734; un nuevo profármaco análogo de nucleótidos). En agosto de 2019 el comité de monitoreo de seguridad y datos independientes del estudio recomendó detener el estudio temprano, porque los resultados preliminares de 499 pacientes sugirieron que quienes tomaban REGN-EB3 o el mAb114 tenían una mayor probabilidad de supervivencia que los pacientes que recibieron los otros dos fármacos (la mortalidad con el mAb114 o REGN-EB3 fue de 6 al 11% en comparación con la mortalidad del 24% al 33% para los que recibieron ZMapp o remdesivir).

En el brote de 2018 en la República Democrática del Congo, los antivirales utilizaos fueron el remdesivir y favipiravir, un inhibidor de la RNA polimerasa dependiente de RNA. Los modelos matemáticos mostraron una alta probabilidad de eficacia para ambos fármacos contra el EVD si se administraban dentro de los 3 a 4 días de infección, y la eficacia de remdesivir es teóricamente de 100%, mientras que la de favipiravir es de 60%. Remdesivir se ha administrado de manera compasiva a dos pacientes con ébola, ambos sobrevivieron y el fármaco se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico II, para el tratamiento del EVD y la eliminación a largo plazo del virus en supervivientes masculinos con persistencia del virus en el semen (NCT02818582). Aunque ambos fármacos resultaron eficaces en primates no humanos y un estudio en hombres encontró que el favipiravir es eficaz en pacientes con viremia baja a moderada, un estudio más reciente de favipiravir en 99 participantes no encontró diferencias en la mortalidad para personas con cargas virales bajas o altas en comparación con grupos testigo históricos.

Además del tratamiento de sostén y los tratamientos experimentales, los pacientes típicamente reciben fármacos antipalúdicos de manera empírica y antibióticos de amplio espectro. GS-5734 es una medicación experimental que mostró eficacia terapéutica en un modelo de infección por ébola en primates no humanos. Este medicamento se ha administrado de manera compasiva a dos pacientes con ébola, ambos sobrevivieron y el fármaco se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico II para el tratamiento del EVD y la eliminación a largo plazo del virus del ébola en supervivientes masculinos con persistencia del virus en el semen (NCT02818582).

Pronóstico

Los niños < 5 años y las personas > 40 se encuentran en mayor riesgo de muerte por EVD. El embarazo también es un factor de riesgo para enfermedad grave y muerte. En la epidemia ocurrida entre los años 2014 y 2016, la mortalidad materna en promedio fue de 86%. Los pacientes con inmunodepresión presentaron características clínicas que indicaban mal pronóstico y que incluyeron tiempo de incubación corto y rápida progresión de los síntomas. Una carga viral basal más alta resultó ser un marcador fuerte de mortalidad. En términos generales, la atención médica inadecuada conlleva el peor pronóstico. Entre los sobrevivientes, los anticuerpos protectores persisten hasta por 10 años.

Prevención

La reducción del riesgo debe centrarse en prevenir la transmisión de la vida silvestre a los humanos y reducir la transmisión de persona a persona mediante la vigilancia. Otras medidas son la detección temprana y el aislamiento de casos, el rastreo de contactos, la implementación de medidas de contención (desinfección, higiene y limpieza) y precauciones estrictas contra las gotas y el contacto en el entorno de la atención médica y la reducción de la transmisión sexual en los sobrevivientes del ébola. La OMS recomienda que los hombres eviten la actividad sexual o utilicen protección de barrera durante las relaciones sexuales por 12 meses desde el inicio de los síntomas o hasta que su semen sea dos veces negativo para el virus.

En la epidemia en la República Democrática del Congo se utilizó esta vacuna (donde más de 250 000 individuos fueron vacunados hasta el 11 de noviembre de 2019, incluidas mujeres embarazadas y niños pequeños) y recibió aprobación de la European Medicines Agency (EMA) el 11 de noviembre de 2019 y por la FDA de Estados Unidos el 19 de diciembre de 2019. Se encontró que la vacuna a base del virus de estomatitis vesicular recombinante (rVSV, vesicular stomatitis virus vector) que expresa la glucoproteína del Z ebolavirus (ZEBOV) es muy eficaz para prevenir la enfermedad después de 10 días de recibirla. Efectos secundarios como fiebre, malestar general, mialgias, escalofríos, fatiga, dolor de cabeza y oligoartritis, se presentaron en la mayoría de las personas que recibieron la vacuna. El rVSV-ZEBOV (comercializado como Ervebo) mostró resultados prometedores en los estudios clínicos de fase III (la mayoría de los participantes en el estudio tenían niveles de anticuerpos persistentes al cabo de un año; NCT02503202). Además, en un estudio clínico que se llevó a cabo en Guinea durante la epidemia de ébola en 2014–2016 en África occidental se encontró que esta vacuna ofrece un alto grado de protección contra el ébola (100% eficaz). El rVSV-ZEBOV es la única vacuna que ha sido hasta el momento capaz de demostrar eficacia clínica, fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, European Medicines Agency) el 11 de noviembre de 2019, y por la FDA, en Estados Unidos, el 19 de diciembre de 2019. La vacuna del vector de adenovirus/virus también se ha desplegado en el brote más reciente en la República Democrática del Congo; aunque la aprobación de la EMA para esta vacuna está pendiente. Esta inmunización se administra con un intervalo de aproximadamente seis semanas (NCT03140774) y es en realidad una serie de dos dosis de dos vacunas diferentes: Ad26.ZEBOV (adenovirus recombinante 26, de replicación incompetente que expresa la glucoproteína ZEBOV [cepa de Mayingal]) y MVA-BN-Filo (una vacuna modificada que no se replica a base de un virus nórdico Ankara-Bavarian, que expresa las glucoproteínas de los ebolavirus de Zaire y Sudán, el virus de Marburg y la nucleoproteína del virus de Tai Forest). Esta vacuna se está probando en un ensayo clínico en la República Democrática del Congo y ha demostrado su eficacia protectora del 100% en estudios con primates no humanos, también ha sido bien tolerada e inmunógena en estudios extensos de fase I-II. No obstante, persisten preocupaciones sobre la aceptación pública de una vacuna de dos dosis en investigación cuando ya está disponible una vacuna de una dosis aprobada (rVSV-ZEBOV).

Hay otras 11 vacunas contra el ébola en varias etapas de pruebas clínicas, incluida una nanopartícula de glucoproteína del virus recombinante, formulada con un adyuvante Matrix-M a base de saponina.

La estratificación del riesgo puede ser útil para decidir cuándo y a quién administrar la profilaxis antiviral post-exposición. Una exposición de alto riesgo se define como una herida punzante penetrante por un dispositivo usado a través de guantes o ropa contaminados, por contacto directo con un paciente infectado (vivo o fallecido) o sus fluidos corporales con heridas en la piel o con membranas mucosas como ojos, nariz o boca. La vacuna ZEBOV se utilizó en el contexto de la profilaxis posterior a la exposición entre los trabajadores de la salud y resultó eficaz, pero la evidencia se limita a series de casos. La inmunidad mediada por la vacuna requiere un promedio de 10 días para desarrollarse y puede que no sea lo suficientemente rápida en ciertos casos para prevenir la infección.

Estudios actuales se enfocan en aislar anticuerpos monoclonales de reactividad cruzada entre especies de ébola. El uso de diferentes preparaciones de anticuerpos monoclonales en combinación (ZMapp y MIL-77E) como profilaxis post-exposición durante la epidemia en África occidental falló en mostrar significancia estadística, y la conclusión fue que el beneficio resultó modesto en el mejor de los casos. Nuevas formas de anticuerpos monoclonales incluyen partículas tipo virus (VLP, virus-like particles), glucoproteínas carentes de mucina, proteínas de unión con especificidad dual (las cuales unen proteínas de ébola, así como proteínas de virus relacionados como el virus Sudán). El uso de antivirales en la condición de profilaxis después de la exposición es otra alternativa que, a la fecha, no ha mostrado un beneficio claro en la supervivencia. Brincidofovir, por ejemplo, ya no se estudió más debido a un tamaño no adecuado de la muestra en Liberia.

Cuándo hospitalizar

Las personas que viven o que regresan de un país con tasas elevadas de transmisión de ébola deben monitorizarse por 21 días y deben ser hospitalizadas cuando los síntomas satisfagan la definición de caso de la Organización Mundial de la Salud, para sospecha de que se desarrolló un caso de EVD, con base en los protocolos diseñados en los servicios de salud de los países respectivos.

Este grupo diverso de enfermedades proviene de la infección por uno de varios virus RNA monocatenarios (miembros de las familias Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae y Flaviviridae). Los flavivirus, como los microorganismos patógenos que provocan dengue y y fiebre amarilla y Filoviridae, que causa ébola y enfermedad de Marburgo, se describen en las siguientes secciones.

La fiebre de Lassa (causada por un arenavirus del Viejo Mundo) se asocia con roedores; por lo general propagan el virus mediante la orina y partículas en aerosol y lo transmiten a los humanos por contacto directo con líquidos biológicos o tejidos infectados, ingestión o inhalación de partículas en aerosol. La fiebre de Lassa es principalmente endémica en África occidental, donde se observan 500 000 casos y 10 000 defunciones al año. Las tasas de letalidad en pacientes hospitalizados en África occidental son de hasta de 50%. Otros arenavirus incluyen el virus de Junin (causa la fiebre hemorrágica argentina) y el virus Lujo. Este último se describió por primera vez en 2008 en Zambia, donde causó un pequeño grupo de infecciones nosocomiales.

Los bunyavirus incluyen al virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (CCHF), el de la fiebre del Valle Rift y varios emergentes, como el que causa fiebre grave con síndrome de trombocitopenia (SFTS, severe fever with thrombocytopenia syndrome).

CCHF es una enfermedad que se transmite de las garrapatas al ganado. La transmisión de humano a humano puede ocurrir en el contexto comunitario o del servicio hospitalario por contacto con secreciones corporales infectadas. La distribución geográfica de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, como la de su vector, es amplia; hay reportes de casos en África, Asia, Medio Oriente y Europa oriental, con una incidencia en aumento recientemente en la región mediterránea del este. Los carniceros y los trabajadores de mataderos en el sureste de Irán corren un riesgo alto de infección con CCHF. En 2002, Turquía experimentó la epidemia más grande publicada, con casi 10 000 casos registrados.

La fiebre del Valle Rift se transmite del ganado, mosquitos infectados y moscas. A la fecha no se ha documentado la transmisión de humano a humano. Los factores de riesgo para adquirir fiebre del Valle Rift incluyen ser de género masculino; trabajar con tejidos de abortos de animales; el sacrificio, operación o protección de animales y beber leche cruda. Las complicaciones de la fiebre del Valle Rift son más comunes en personas de edad avanzada y en personas con antecedentes de realizar actividades de pastoreo o que sacrifican ganado, además de aquellos individuos con mala agudeza visual. La fiebre del Valle Rift ocasiona brotes epidémicos en África, Madagascar y en la península arábiga.

En 2010 se identificó un nuevo bunyavirus, en el centro y el noreste de China y se le llamó por sus síntomas fiebre elevada con virus del síndrome de la trombocitopenia (SFTS, severe fever with thrombocytopenia syndrome). SFTS se transmite por la mordedura de una garrapata (de la familia Ixodidae, que incluye la garrapata Haemaphysalis longicornis, localizada en Asia, así como entre animales [raramente en humanos] en el este de Estados Unidos). También puede ser transmitida entre humanos por contacto directo con sangre o secreciones infectadas; otro virus similar (virus Heartland) se identificó en Estados Unidos. La transmisión ocurre a través de la garrapata Lone Star (Amblyomma americanum). El virus parece estar amplificado en ciervos y mapaches. En Estados Unidos, la mayoría de los casos se registran en los estados del medio oeste y del sur.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El periodo de incubación varía entre especies, en un rango de 2 hasta 21 días. Los síntomas clínicos en la fase inicial de una fiebre hemorrágica son muy similares y difíciles de distinguir de otras enfermedades virales. Debido a la ausencia de síntomas específicos en la presentación, las fiebres hemorrágicas virales son una causa importante a considerar en fiebres de origen desconocido en niños en áreas endémicas.

La fase tardía es más específica; se caracteriza por insuficiencia orgánica, alteración del estado mental y hemorragia. También pueden presentarse exantemas y lesiones en mucosas.

En etapas más avanzadas, en los pacientes con fiebre de Lassa o infección por el virus Lujo, se puede desarrollar edema significativo, efusión pleural y menos manifestaciones hemorrágicas comparado con EVD. La pérdida auditiva en diversos grados es la complicación más común de la infección por fiebre de Lassa. Asimismo, la mortalidad de las embarazadas durante el tercer trimestre y la mortalidad fetal son muy elevadas.

CCHF muestra manifestaciones hemorrágicas más prominentes. Los pacientes tienen los ojos rojos, la cara y la garganta enrojecidas y petequias que progresan a una hemorragia grave e incontrolable. Los dolores de cabeza intensos son frecuentes en la CCHF y se correlacionan con la gravedad del daño vascular, la vasodilatación y la liberación de citocinas.

La enfermedad de la fiebre del Valle Rift se puede presentar con tres síndromes diferentes: 1) enfermedad ocular, retinitis es la complicación más común y la pérdida permanente de la visión se presenta en 1 a 10% de los pacientes; 2) meningoencefalitis, que ocurre en menos del 1% de los casos; quienes la padecen presentan dolor de cabeza, coma, o convulsiones de una a cuatro semanas después de los síntomas iniciales; es de baja mortalidad, pero alta morbilidad, con alteraciones neurológicas que pueden ser graves; y 3) fiebre hemorrágica, los pacientes la presentan dos a cuatro días después de la enfermedad y muestran evidencia de insuficiencia hepática grave y hemorragias posteriores; el estado hemorrágico ocurre en menos del 1% de los pacientes, pero la tasa de letalidad alcanza aproximadamente el 50%.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio incluyen trombocitopenia, leucopenia (aunque en la fiebre de Lassa se observa leucocitosis), anemia, pruebas de la función hepática elevadas y datos que coinciden con coagulación intravascular diseminada.

Se debe tener precaución especial al manejar las muestras clínicas de los casos sospechosos. Se debe informar al personal del laboratorio sobre el diagnóstico probable y contactar a los Centers for Disease Control and Prevention para recibir orientación. Puede hacerse el diagnóstico por detección de antígenos (mediante ELISA), cultivo del virus (el “estándar de oro” para el diagnóstico del virus Lassa) amplificación de ácidos nucleicos (técnicas de PCR) o por demostración de un incremento significativo, de cuatro veces en los títulos de anticuerpos. La fiebre hemorrágica de Crimea-Congo se diagnostica mejor con pruebas serológicas de IgM, aunque los estudios de ELISA de IgG o inmunofluorescencia y la PCR de transcripción inversa cuantitativa tienen una eficacia casi similar. Estos virus pueden aislarse en cultivo, pero las pruebas deben realizarse en instalaciones de laboratorio con nivel de bioseguridad 4. Los estudios serológicos acompañan a los estudios tempranos de negativos falsos y positivos falsos tardíos. Actualmente, están surgiendo nuevas tecnologías con mayor sensibilidad para la detección de virus que causan fiebre hemorrágica viral, con la plataforma Luminex MagPix, que utiliza microesferas.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la fiebre hemorrágica incluye meningococcemia y otras septicemias, fiebre exantemática de las Montañas Rocosas, dengue, fiebre tifoidea y paludismo. El diagnóstico diferencial de SFTS incluye anaplasmosis, fiebre hemorrágica con síndrome renal o leptospirosis. La posibilidad de adquirir fiebres hemorrágicas entre los viajeros es baja.

Tratamiento y prevención

Se instala a los pacientes en habitaciones individuales y se siguen las precauciones normales para evitar el contagio por contacto y por gotículas. El personal de salud debe tener precauciones de barrera para evitar la contaminación de la piel o las mucosas. En los pacientes con neumopatía importante o sometidos a procedimientos que estimulan la tos, también se deben tener precauciones para evitar la transmisión por vía aérea.

Las medidas de sostén son la piedra angular del tratamiento. No hay fármacos antivirales aprobados, pero la ribavarina ha mostrado ser eficaz in vitro e in vivo contra ciertos virus (virus de Lassa, CCHF, y patógenos de la fiebre del Valle Rift). El diagnóstico temprano y el manejo adecuado pueden reducir la mortalidad. Se demostró que el suero del virus de Lassa de pacientes en convalecencia no es eficaz como fuente de anticuerpos protectores en estudios previos, pero actualmente se evalúan anticuerpos monoclonales contra la glucoproteína del virus Lassa como una estrategia de tratamiento. Un cóctel de tres anticuerpos monoclonales (Arevirumab-3) rescató el 100% de macacos en etapas avanzadas de la enfermedad, más de una semana después de la infección. La profilaxis post-exposición con ribavirina en el manejo de CCHF parece ser eficaz; sin embargo, existen pocos datos que apoyen su eficacia en el caso del virus Lassa y otros arenavirus. La suramina es un fármaco contra Trypanosoma que puede ser eficaz para el tratamiento de la fiebre por virus del Valle Rift. Sorafenib, un inhibidor de tirosina cinasas aprobado para el tratamiento de carcinomas renal y hepático tiene actividad antiviral contra el virus de la fiebre del Valle Rift. Una combinación de anticuerpos monoclonales que dan reacción cruzada con la glucoproteína del virus Lassa ha sido probada en macacos con resultados promisorios.

Existe una vacuna de virus inactivados disponible para la fiebre del Valle Rift, pero no ha sido autorizada y no está disponible comercialmente. No existen vacunas aprobadas para otros virus que producen fiebres hemorrágicas virales. Se han desarrollado varias vacunas para el virus Lassa, pero solamente una ha avanzado a estudios clínicos. Una vacuna de una sola dosis para el virus Lassa (que consiste en el vector del virus del sarampión, que expresa de manera simultánea la glucoproteína LASV y la nucleoproteína) se probó de manera exitosa en monos y se encuentra en evaluación clínica adicional (NCT04055454). Por otra parte, se han desarrollado y probado dos vacunas contra el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea y el Congo en modelos murinos con demostración de protección significativa. En Argentina se encuentra en fase de desarrollo para humanos una vacuna para la fiebre hemorrágica argentiniana.

El método principal para evitar la fiebre del Valle Rift es la vacunación del ganado susceptible antes de que ocurra un brote. Se han desarrollado varias vacunas para el control de la fiebre del Valle Rift en ganado, pero solamente una, la vacuna Smithburn (un virus vivo atenuado), es producida comercialmente y utilizada en el este de África. Se ha desarrollado una vacuna de virus inactivados para humanos, pero no ha sido autorizada y tampoco está disponible comercialmente.

Cuándo hospitalizar

• Las personas con síntomas compatibles con los de cualquier fiebre hemorrágica y que hayan viajado a una posible región endémica deben aislarse para el diagnóstico y el tratamiento sintomático.

• El aislamiento es muy importante porque las enfermedades causadas por algunos de estos agentes, como el virus de Lassa, son muy transmisibles al personal sanitario.

Generalidades

El dengue se debe a un Flavivirus y tiene cuatro distintos serotipos que producen infección. La infección con un serotipo no confiere inmunidad a los otros serotipos. Es transmitido primariamente de humano a humano por la picadura del mosquito Aedes. La transmisión asociada a la atención médica (pinchazo de aguja o exposición mucocutánea) y la transmisión vertical ocurren raramente. También se sabe que puede haber transmisión por trasplante de médula ósea o de órganos sólidos. La OMS reporta que en la actualidad el dengue es endémico en 128 países, la mayoría de ellos en regiones tropicales y subtropicales con 3.9 billones de personas en riesgo de infección. Se estima que anualmente se presentan 390 millones de casos de fiebre del dengue (96 millones con manifestaciones clínicas de la enfermedad que incluyen al menos 500 000 casos de la forma grave de la enfermedad y hasta 25 000 defunciones). Las cifras aumentan como consecuencia de factores climáticos, viajes y urbanización. Por lo expuesto, es, junto con el paludismo, una de las enfermedades más frecuentes e importantes transmitidas por vectores a humanos. El dengue es la segunda causa de enfermedad febril (después del paludismo y excluidas las infecciones virales comunes de las vías respiratorias altas) en viajeros que regresan de países en vías de desarrollo.

La mayoría de los casos de dengue ocurren en Asia (75% de casos) y en América Latina. Bangladesh recientemente pasó por un brote de dengue grave. Para el 30 de noviembre de 2019, había 100 107 casos, incluyendo 129 decesos, la mayor parte debidos al serotipo 3.

Hay varios factores que contribuyen a los brotes intermitentes en estas regiones, incluyendo la estación del año cuando las precipitaciones son óptimas para la reproducción de los mosquitos, por la presencia de una población grande que carece de inmunidad al serotipo específico y al contacto frecuente entre las personas y el vector.

A pesar de que el dengue es endémico en el norte de México y el mosquito Aedes es común en los estados del sur, los brotes no son comunes en Estados Unidos. La mayoría de los casos se presentan en viajeros, inmigrantes o habitantes de territorios de Estados Unidos que son endémicos para el virus dengue. En Puerto Rico hay brotes intermitentes de gran magnitud, como ha ocurrido en Hawaii; 46 (17.4%) de los casos ocurrieron en niños; y todos los fueron del serotipo 1.

El periodo de incubación es por lo general de siete a 10 días. Cuando el virus se introduce a un grupo susceptible, casi siempre viajeros virémicos de países endémicos, los episodios epidémicos van de 50 a 70%.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El antecedente de viaje a una zona endémica de dengue en los 14 días al inicio de los síntomas es de utilidad para establecer un diagnóstico. La mayoría de los pacientes cursa con un estado asintomático. Solo el 20% desarrolla los síntomas que van desde una enfermedad leve (fiebre de dengue) hasta una fiebre hemorrágica grave y choque letal (síndrome de choque por dengue). En 1997 la OMS clasificó al dengue sintomático en fiebre de dengue, fiebre hemorrágica por dengue y síndrome de choque por dengue. Luego, en 2009 reclasificó la enfermedad de la siguiente manera: dengue sin signos de advertencia, dengue con señales de advertencia y dengue grave. Esta clasificación fue criticada por carecer de claridad y mezclar distintos fenotipos de enfermedades dentro de cada categoría y no fue adoptada por todos los países.

Después de un periodo de incubación, la etapa febril tiene un súbito inicio con síntomas no específicos, de cuadro febril, escalofríos, enrojecimiento de la cara, malestar, dolor retroorbital en el ojo, dolor generalizado en todo el cuerpo y artralgia. Algunos pacientes pueden presentar un exantema maculopapular, dolor de garganta e inyección conjuntival. No todos los pacientes manifiestan todos los síntomas o fiebre. Se pueden observar manifestaciones hemorrágicas leves. La mayoría de los pacientes se recuperará, y la fiebre por lo general desaparecerá hacia el octavo día.

Un subgrupo de pacientes, especialmente aquellos con diabetes tipo 2, controlada en forma subóptima, pueden tener un cuadro que evoluciona y se convierte en dengue grave, definido por la presencia de derrame de suero, hemorragias o afectación de órganos. La caída del hematocrito puede ser uno de los signos más tempranos y un indicador de la gravedad de la pérdida de plasma. Se puede desarrollar derrame pleural y ascitis y pueden detectarse por radiografía de tórax en decúbito lateral o una ecografía antes de la detección clínica. El aumento en el tamaño del hígado, el vómito persistente y el dolor abdominal intenso son indicadores de pérdida de plasma. A unos cuantos días de la enfermedad se desarrollan signos de hemorragia, como equimosis, hemorragia de tubo digestivo y epistaxis. Puede desarrollarse una afectación grave de órganos como hepatitis, encefalitis y miocarditis.

El choque se desarrolla en pacientes cuando se pierde un volumen crítico de plasma por fugas. La disminución del grado de conciencia, hipotermia, hipoperfusión (que resulta en acidosis metabólica), afectación progresiva de órganos y coagulación intravascular diseminada (que conduce a hemorragia grave) deben despertar la sospecha de que se trate del síndrome de choque por dengue. La lesión renal aguda por el dengue casi siempre se presenta de manera conjunta con el síndrome de choque por dengue, acompañándose de una alta mortalidad.

Después de la fase crítica, el paciente entra en la fase de recuperación, en la cual el líquido en el compartimento extravascular se reabsorbe y el sangrado se detiene. Los signos vitales y las anormalidades de laboratorio se regularizan.

B. Datos de laboratorio

La leucopenia es característica y en el dengue febril las transaminasas con frecuencia están elevadas. En la forma hemorrágica de la enfermedad más a menudo ocurre trombocitopenia, aumento de la fibrinólisis y hemoconcentración. En otras formas del padecimiento, especialmente en niños, la anemia es más común. La tasa de sedimentación eritrocítica (ESR) es con frecuencia normal en la mayoría de los casos.

La naturaleza inespecífica de esta enfermedad obliga a realizar análisis para el diagnóstico, casi siempre con IgM e IgG por ELISA después de la fase febril. También es posible obtener virus de la sangre por PCR o detección de la proteína viral específica NS1 por ELISA durante la fase aguda. También se utiliza inmunohistoquímica para la detección de antígenos en muestras de tejido; también pueden utilizarse gotas de sangre seca. La trombocitopenia y la fragilidad de los vasos sanguíneos en entornos remotos se pueden valorar con una prueba de manguito de torniquete.

Diagnóstico diferencial

Es difícil diferenciar entre dengue y otras causas de enfermedad febril en regiones endémicas. La fiebre por dengue a menudo se asocia con neutropenia y trombocitopenia y con mialgias, artralgias/artritis y con letargo en adultos. La infección chikungunya es más posible que desarrolle artritis crónica. Las formas de encefalitis por arbovirus requieren de información epidemiológica y datos serológicos. La gripe y el paludismo se confunden con facilidad en etapas tempranas de la enfermedad, aunque la rinitis y el malestar general deben ayudar a diferenciar la gripe, mientras que la fiebre cíclica y la presencia de esplenomegalia deben sugerir paludismo.

Complicaciones

Las complicaciones más frecuentes son neumonía, insuficiencia de la médula ósea, hepatitis, iritis, hemorragias retinianas y maculopatía, orquitis y ovaritis. Las complicaciones neurológicas (como encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía frénica, hematoma subdural y mielitis transversa) son menos habituales. La encefalomielitis diseminada aguda se ha relacionado con la infección y la vacuna viva contra el dengue. Puede producirse una sobreinfección bacteriana. Las complicaciones orales incluyen gingivits aguda, hemorragia palatina, placas en la lengua, xerostomía y, en raras ocasiones, osteonecrosis de la mandíbula.

La infección materna cerca del término del embarazo genera riesgo de parto prematuro y hemorragia, tanto materna como del recién nacido. El dengue severo es un factor de riesgo para complicaciones obstétricas, nacimiento por cesárea, estrés fetal y morbilidad materna.

Tratamiento

No hay opciones terapéuticas específicas para el manejo clínico del dengue, además del tratamiento de sostén que comprende la administración adecuada de líquidos, hemoderivados y vasotensores. El paracetamol se recomienda como analgésico y antipirético. El uso de antiinflamatorios no esteroideos debe reducirse y de preferencia evitarse para disminuir el riesgo de gastritis y sangrado, en especial en pacientes con tendencia a la hemorragia o cuando existen anomalías en las plaquetas, la función hepática o factores de coagulación.

El recuento plaquetario no refleja con precisión la hemorragia intensa. Sin embargo, se debe contemplar la posibilidad de una transfusión de plaquetas en caso de trombocitopenia grave (menos de 10 000/µL) o cuando existen datos de hemorragia. Sin embargo, es posible que no se observe un beneficio en ausencia de hemorragia y que el retraso en la recuperación del recuento cause daños. Si se vigilan los signos vitales y el volumen sanguíneo, es posible anticipar las complicaciones de la fiebre hemorrágica por dengue o el síndrome de choque.

Se están explorando fármacos reutilizados, como la cloroquina, las estatinas y el balapiravir, para el tratamiento del dengue, aunque ninguno ha mostrado un beneficio terapéutico claro. La nueva investigación se centra en los anticuerpos monoclonales como opción terapéutica, así como en fármacos que incluyen péptidos que se dirigen a proteínas estructurales y no estructurales del virus del dengue esenciales para su replicación.

Pronóstico

Aunque los fallecimientos ocurren con la enfermedad grave, la mortalidad estimada (2.5% de los casos graves) parece estar disminuyendo, probablemente debido a un mejor reconocimiento de la enfermedad y una mayor disponibilidad de tratamiento de apoyo. Las causas de los fallecimientos incluyen la fiebre hemorrágica (observada con la enfermedad recurrente) y, en ocasiones, por hepatitis fulminante. La trombocitopenia y la hepatitis aguda son predictores de dengue grave y mayor mortalidad. La lesión renal aguda en el síndrome de choque por dengue conlleva un pronóstico especialmente malo. En términos generales, las formas más avanzadas de la enfermedad (fiebre hemorrágica y estado de choque) ocurren con menos frecuencia en el continente americano que en Asia. Las comorbilidades de enfermedad cardiovascular, diabetes, accidentes cerebrovasculares, las enfermedades renales y la edad avanzada se asocian con un dengue más grave.

Prevención

Debe alentarse la aplicación de medidas preventivas como el control de los mosquitos mediante el uso de mosquiteros y repelentes de insectos, lo que incluye insecticidas de larga duración, en particular para exposiciones que ocurren temprano por la mañana y al final de la tarde. Los estudios de detección en sangre para transfusión en busca de dengue están adquiriendo importancia creciente, en especial en regiones endémicas.

Dengvaxia (CYD-TDV), una vacuna recombinante, tetravalente, de virus vivos atenuados para dengue está aprobada por la FDA para niños de 9 a 16 años con historia previa de infección por dengue y que viven en áreas endémicas. Se autorizó por vez primera en 2015 y actualmente ha sido aprobada en más de 20 países. Los estudios que evaluaron la eficacia de esta vacuna informaron una eficacia general del 56%. Sin embargo, la eficacia resultó más baja en grupos de edad más jóvenes, individuos seronegativos al momento de la vacunación y en los infectados con el dengue serotipo 2. La vacuna se administra en series de 0, seis y 12 meses. Los efectos secundarios graves no fueron más comunes que en los receptores de placebo.

La vacuna está indicada para personas de nueve a 45 años de edad. Sin embargo, Dengvaxia conlleva un riesgo aumentado de provocar dengue grave en quienes experimentan su primera infección natural por dengue después de la vacunación (aquellos que fueron seronegativos al momento de la vacunación). Por este motivo, la OMS recomienda limitar la vacuna a quienes hayan tenido al menos una infección por dengue previo a la vacunación. Por otro lado, para países que consideran el uso de Dengvaxia como parte de un programa de control de dengue, recomienda un análisis serológico para dengue previo a la vacunación. Las mujeres embarazadas y las personas inmunodeprimidas no deben vacunarse. Otra vacuna tetravalente contra el dengue, una TAK-003 de dos dosis, se encuentra actualmente en estudios clínicos de fase tres y ha mostrado resultados prometedores (80.2% de eficacia; NCT02747927).

Desde 2011, los investigadores han inyectado una bacteria que bloquea la capacidad de los mosquitos para transmitir el virus (como el dengue y Wolbachia pipientis) en los huevecillos de los mosquitos Aedes aegyptii. En algunas áreas de estudio, se ha observado una reducción de hasta 76% en la tasa de dengue.

Generalidades

Los hantavirus son bunyavirus de RNA con envoltura cuyos hospedadores naturales son roedores, topos y musarañas. La infección en humanos puede causar varios síndromes de enfermedad. Uno de ellos es la fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS, hemorrhagic fever with renal syndrome), causada principalmente por el virus Dobrava-Belgrado, el Puumala, el virus de Seúl y el hantaan en Asia y Europa, llamados hantavirus del Viejo Mundo. También se presenta la nefropatía epidémica, una forma leve de HFRS. Por otro lado, el virus Pumala es el patógeno más prevalente y está presente en toda Europa. El síndrome pulmonar por hantavirus (HPS, hantavirus pulmonary po syndrome), también conocido como síndrome cardiopulmonar por hantavirus, es producido principalmente por el virus Sin Nombre y el virus Andes, los hantavirus del Nuevo Mundo en las Américas (eFig. 32–3). A pesar de compartir muchas características clínicas, una cepa específica no está relacionada con un síndrome en particular, por lo que se advierte traslape entre ellos. Los reservorios primarios incluyen al ratón de campo para el virus hantaan, el ratón de banco para el virus Puumala y el ratón ciervo para SNV-HPS.

Se considera que los aerosoles contaminados por orina, y quizás heces, de roedor infectados por hantavirus son el principal vehículo de transmisión para seres humanos. La transmisión de ser humano a ser humano se observa solamente con el virus de los Andes. Uno de los principales factores de riesgo son algunas actividades laborales, como las de los tramperos, los guardabosques, el personal de laboratorio, los granjeros y el personal militar. El calentamiento global y el cambio climático en apariencia generan un efecto sobre la incidencia de infección por hantavirus al afectar la ecología del reservorio.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La fuga vascular es la marca distintiva de la enfermedad en ambos síndromes, los riñones son el principal sitio de compromiso con variantes asociadas con el HFRS y los pulmones con variantes asociadas con HPS.

1. Fiebre hemorrágica con síndrome renal

La HFRS se manifiesta como una enfermedad leve, moderada o grave, según la cepa causal. Luego de un periodo de incubación de dos a tres semanas, se continúa con un cuadro de evolución prolongada, casi siempre en cinco fases: periodo febril, hipotensión, oliguria, diuresis y convalecencia. Por lo general, existen varios grados de compromiso renal. La infección por el virus Puumala a menudo se denomina nefropatía epidémica. El componente de insuficiencia renal parece correlacionarse con los niveles plasmáticos de resistina de adipocina, que pueden internalizarse o difundirse (como un síndrome de extravasación capilar) y, a menudo, confundirse con las complicaciones de la coagulación intravascular diseminada. También se reconocen como complicaciones los fenómenos tromboembólicos. Con la HFRS se puede observar una linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria. El edema pulmonar no es típico, pero cuando existe casi siempre se presenta en las etapas finales de la enfermedad (fase oligúrica y diurética). La encefalitis y el compromiso hipofisario son raros en la infección por hantavirus, aunque hay unos cuantos informes con el virus Puumala. Los pacientes pueden tener hematuria persistente, proteinuria o hipertensión hasta por 35 meses después de la infección. El tabaquismo parece exacerbar la viremia con la infección por el virus Puumala y la bradicardia también puede ser prominente.

2. Síndrome pulmonar por Hantavirus

La evolución clínica del HPS se divide en el pródromo febril, una etapa cardiopulmonar, la fase de oliguria y diurética, seguida de convalecencia. El periodo de incubación es de 14 y 17 días, seguido de una fase prodrómica que abarca de tres a seis días, que se asocia con mialgia, malestar, alteraciones del tubo digestivo, cefalea, escalofríos y fiebre de inicio súbito. La fase cardiopulmonar se caracteriza por un inicio agudo de edema pulmonar. En esta etapa, la tos casi siempre está presente y las manifestaciones del tubo digestivo pueden dominar el cuadro clínico. En casos graves, se observa una depresión miocárdica. Es posible que haya daño renal agudo y miositis. En algunas personas sobrevivientes al síndrome pulmonar por hantavirus, se llegan a presentar alteraciones neuropsicológicas.

B. Datos de laboratorio

Estos incluyen hemoconcentración, aumento de la deshidrogenasa láctica, el lactato sérico y las enzimas hepáticas. Tanto en la HFRS como en el HPS se observan trombocitopenia y leucocitosis iniciales (hasta 90 000 células/µL en el HPS). En el HPS es posible encontrar inmunoblastos (linfocitos activados con rasgos plasmacitoides) en la sangre, pulmones, riñones, médula ósea, hígado y bazo.

Se encuentra disponible una prueba de fluorescencia indirecta y una inmunoabsorbente enzimática para la detección de IgM específica o anticuerpos IgG de baja afinidad, específicos contra el virus. También Se encuentra disponible una prueba cuantitativa de RT-PCR; sin embargo, la viremia de la infección por hantavirus humano es de corto plazo y el RNA viral no se detecta con facilidad en sangre u orina de los pacientes, a menos que sea por la viremia temprana detectada más fácilmente de la variante de los Andes.

La prueba de neutralización con reducción de placa se considera el análisis serológico de referencia y distingue entre las distintas especies de hantavirus, aunque existe reacción cruzada entre los virus del Viejo Mundo y los del Nuevo Mundo. Esta prueba debe realizarse en un laboratorio con la seguridad biológica adecuada (nivel 3).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de un síndrome febril agudo observado en una fiebre hemorrágica con síndrome renal o en un síndrome pulmonar por hantavirus inicial, incluye las fiebres manchadas, la leptospirosis y el dengue. Es necesario diferenciar el HPS de otras infecciones respiratorias causadas por otros microorganismos, como Legionella, Chlamydia y Mycoplasma. La infección por virus Coxsackie también debe considerarse en el diagnóstico diferencial.

Tratamiento

El tratamiento es principalmente de sostén. A menudo se requiere de apoyo cardiorrespiratorio con vasopresores y puede ser necesaria la oxigenación con membrana extracorpórea en casos graves de HPS. Se utiliza ribavirina intravenosa en HFRS (virus Hantaan) con algún éxito para reducir la gravedad de la lesión renal. Sin embargo, su eficacia en el tratamiento para HPS no se ha establecido. La función del receptor de entrada protocaderina-1 en HPS es una nueva vía para la investigación y el control de la enfermedad.

Prevención

Dado que se piensa que la infección sucede por inhalación de deshechos de roedores, las medidas preventivas se dirigen a la erradicación de estos en las viviendas, así como evitar la exposición a excremento de ratones en zonas rurales, incluidas las instalaciones del servicio forestal. Con los cambios climáticos a menudo se requiere atención especial a las poblaciones de roedores en los parques. Las vacunas de virus inactivados se utilizan en varios países asiáticos donde los pacientes están en riesgo de fiebre hemorrágica con síndrome renal.

Pronóstico

El resultado es muy variable, depende de la gravedad de la enfermedad. HPS suele ser una enfermedad más severa que la fiebre hemorrágica con síndrome renal, con una tasa de mortalidad de alrededor de 40%. En la infección por el virus Sin Nombre, la persistencia de las concentraciones altas de IgG se correlaciona con un pronóstico favorable.

Generalidades

La fiebre amarilla es una infección zoonótica por flavivirus transmitida por mosquitos Aedes. Hay tres tipos de ciclos de transmisión: selvático (o jungla; los mosquitos infectados pican a los humanos que trabajan o viajan por el bosque), intermedio (el tipo de brote más común en África; los mosquitos infectan tanto a los monos como a las personas, lo que genera brotes epidémicos en villas separadas) y urbanos (se observan en grandes epidemias; los mosquitos infectados transmiten el virus de persona a persona). Las altas temperaturas y el aumento en las precipitaciones son los principales determinantes de la transmisión.

Los brotes epidémicos de fiebre amarilla ocurren en África, Centroamérica y Sudamérica. Alrededor del 90% de los casos informados cada año ocurren en África subsahariana. Los adultos y los niños tienen susceptibilidad equivalente, aunque las tasas de ataque son máximas entre los varones adultos por sus hábitos laborales. Los datos del modelo de África en 2013 estiman que la carga de casos anuales es de 84 000 a 170 000, con 29 000 a 60 000 fallecimientos. Se calcula que el número de vacunados susceptibles en todo el mundo está entre 394 y 473 millones.

En esta década se ha visto un resurgimiento de la fiebre amarilla, probablemente por una cobertura de vacunación poco óptima, junto con la disminución de la inmunidad a nivel de la población. Nigeria notificó un brote de fiebre amarilla en 2019; entre el 29 de agosto y el 22 de septiembre se notificaron 231 casos sospechosos, incluidos 24 confirmados (de los cuales hubo seis defunciones). En Brasil ha habido un brote de fiebre amarilla desde 2016. Entre enero 2016 y junio 2018, se notificaron 2 153 casos y 744 fallecimientos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La mayoría de las personas no tiene síntomas o presentan una enfermedad leve. El periodo de incubación en seres humanos es de tres a seis días en aquellas personas que desarrollan síntomas.

1. Modalidad leve

Los síntomas son malestar general, cefalea, fiebre, dolor retroorbitario, náusea, vómito y fotofobia. Puede haber bradicardia relativa (un aumento de la frecuencia cardiaca menor a 10 lpm por un grado centígrado de aumento en la temperatura), hiperemia conjuntival y rubor facial.

2. Modalidad grave

En cerca de 15% de los casos, la infección es grave. Los síntomas iniciales son similares a los de la presentación leve, pero una breve remisión que dura de unas horas a unos cuantos días es seguida de un “periodo de intoxicación”, el cual se manifiesta por fiebre y bradicardia relativa (signo de Faget), hipotensión, ictericia, hemorragia (de tubo digestivo, nasal, por la boca), así como delirio que puede avanzar hasta el coma.

B. Datos de laboratorio

Hay leucopenia, elevación de enzimas hepáticas y bilirrubina. Se presenta proteinuria que suele desaparecer por completo con la recuperación. También pueden ocurrir discrasias hemorrágicas con tiempos elevados de protrombina y tromboplastina parcial, disminución en el recuento plaquetario y presencia de productos del corte de la fibrina.

En las etapas iniciales de la enfermedad (hasta 10 días) el diagnóstico se confirma si el RNA viral se detecta con RT-PCR en la sangre de la persona sin antecedentes de vacunación reciente para el virus de la fiebre amarilla. La técnica de PCR permite distinguir entre el virus silvestre y las cepas asociadas a la vacuna.

En etapas más avanzadas, el diagnóstico serológico se realiza de manera principal con la cuantificación de la IgM por medio de ELISA, tres días después del inicio de los síntomas. Sin embargo, la vacuna de la fiebre amarilla y otros flavivirus, incluidos el dengue, West Nile y Zika, pueden dar lugar a un positivo falso en la prueba de ELISA. Por lo tanto, la presencia de anticuerpos IgM específicos para el virus de la fiebre amarilla, junto con un panel de ELISA negativo para otros flavivirus importantes, confirman el diagnóstico. Si la prueba de ELISA resulta positiva para otros flavivirus, se debe realizar la técnica de neutralización por reducción de placa que es más específica, en laboratorios de referencia. Esta prueba mide la concentración de anticuerpos neutralizantes en el suero hacia el virus infectante.

Diagnóstico diferencial

Puede ser difícil distinguir entre fiebre amarilla y hepatitis, paludismo, leptospirosis, dengue y otras fiebres hemorrágicas solo mediante los datos clínicos. La albuminuria es una característica constante en los individuos con fiebre amarilla y su presencia ayuda a diferenciar el padecimiento de otras hepatitis virales. Por lo común se necesita confirmación serológica.

Tratamiento

No se dispone de tratamiento antiviral específico; las medidas terapéuticas se dirigen al alivio sintomático y el control de las complicaciones. En Brasil se realiza un estudio clínico de sofosbuvir para el tratamiento de la fiebre amarilla.

Pronóstico

La tasa de mortalidad de la modalidad grave es de 20% a 50% y los decesos se presentan con mayor frecuencia entre el sexto y el décimo día. La convalecencia es prolongada y comprende una o dos semanas de astenia. La infección confiere inmunidad vitalicia a quienes se recuperan.

Prevención

La vacuna de la fiebre amarilla, derivada de la cepa 17D de virus vivos atenuados (con las subcepas 17D-204 y 17DD similares en eficacia y efectos secundarios), y que se administra en dosis única a lo largo de la vida, es la forma más eficaz de prevenir y controlar la enfermedad. Se consideró que una sola dosis de vacuna proporciona inmunidad de por vida. Si bien la dosis de refuerzo a 10 años ya no se recomienda para la mayoría de las personas, la seropositividad persistente a los ocho años posteriores a la vacunación es solo del 85% (y por debajo de 60% en los niños vacunados entre los nueve y los 12 meses de edad). Por lo tanto, los grupos de riesgo con inmunidad a la baja y alta probabilidad de exposición deben considerar recibir una segunda dosis de la vacuna después de 10 años (estos grupos se enlistan en el siguiente sitio web: http://www.cdc.gov/yellowfever/healthcareproviders/vaccine-info.html).

La vacuna de fiebre amarilla puede administrarse a personas inmunocompetentes después de los nueve meses de edad que viajan o viven en regiones endémicas. Esta vacuna nunca se debe administrar a niños < 6 meses debido a un riesgo alto de desarrollar encefalitis relacionada con la vacuna. La OMS recomienda que en todos los países con enfermedad endémica incluyan la vacuna de fiebre amarilla en sus programas nacionales de vacunación. El método a base de huevo que se utiliza en la actualidad para fabricar la vacuna evita un rápido aumento en la producción, lo que conduce a una escasez ocasional de suministro. Como consecuencia de varios brotes grandes de fiebre amarilla desde 2016, se ha producido escasez mundial de la vacuna. Una estrategia que se ha utilizado para abordar el problema es fraccionar las dosis disponibles de la vacuna. Los fabricantes están trabajando en nuevas inmunizaciones contra esta enfermedad basadas en tecnologías de cultivo celular y de DNA.

La vacuna está contraindicada en personas con alergias graves al huevo y en población con inmunodepresión grave, incluidos aquellos con inmunodeficiencias primarias, infectados con VIH y con recuentos de células CD4+ de al menos 200 células/µL, afectaciones en el timo con función inmunitaria anormal, neoplasmas malignos, trasplantes o tratamientos inmunodepresores o inmunomoduladores. La vacuna no se debe administrar a mujeres que amamantan o a pacientes > 60 años, porque presentan un riesgo alto de desarrollar enfermedad viscerotrópica y neurológica. Se debe administrar con una separación de al menos 24 h con la vacuna de sarampión. Las mujeres embarazadas deben recibir la inmunización solo si no pueden diferir los viajes a regiones endémicas (cap. 30). Los médicos deben estar conscientes de las reacciones vacunales que son poco comunes, pero a menudo letales, lo que incluye anafliaxis, enfermedad viscerotrópica y enfermedad neurotrófica asociadas con la vacuna de fiebre amarilla.

Una iniciativa en 2017, el programa Eliminar la Fiebre Amarilla, está compuesta por 50 organizaciones y fue diseñada para aumentar la vigilancia y el control en 40 países de África y las Américas, en un intento por llegar a mil millones de personas en riesgo con seroprotección para 2026.

La mejor medida de protección personal es evitar las picaduras de mosquito. Si no se encuentra en una región endémica, el paciente debe ser aislado de los mosquitos para prevenir la trasmisión, porque la sangre en fase aguda es potencialmente infecciosa.