32-06: Infecciones respiratorias virales comunes

Generalidades

A fines de 2019 surgió un nuevo coronavirus, que se propagó rápidamente en todo el mundo desde su origen en China. Originalmente al virus se le llamó “nuevo coronavirus 2019” (2019-nCoV, novel coronavirus 2019), tomando en cuenta el año de su descubrimiento, su condición de virus nuevo y el nombre de la familia a la que pertenece (coronavirus, CoV). La terminología recomendada por los Centers for Disease Control and Prevention para el virus es SARS-CoV-2, y la enfermedad causada por este virus “Enfermedad por coronavirus 2019” o COVID-19 (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/summary.html).

Los coronavirus son una gran familia de virus que se encuentran comúnmente en los seres humanos y en muchas especies de animales que incluyen murciélagos, camellos, ganado y gatos salvajes. Al igual que SARS-CoV y MERS-CoV así como los coronavirus HC43 y HKU1 del resfriado común humano, el SARS-CoV-2 es un β-coronavirus, que es uno de los cuatro géneros de este tipo de patógenos (solo los alfacoronavirus [coronavirus NL63 y 229E] y los β-coronavirus afectan a los seres humanos y todos tienen su origen en los murciélagos). El SARS-CoV-1 y el MERS-CoV se identificaron siete y 17 años antes de que se identificara el SARS-CoV-2. La propagación del SARS-CoV-2 a partir de los murciélagos fue quizás amplificada por los pangolines, un oso hormiguero asiático cuyas escamas se comercializan en el mercado negro para problemas circulatorios, aunque esta teoría permanece bajo investigación.

El SARS-CoV-2 parece haber hecho su transición de murciélagos a humanos a fines de 2019 en un mercado húmedo en Wuhan, la capital de la provincia china de Jubei. Al principio del brote, la mayor parte de las muertes se produjeron en Wuhan y otras partes de la provincia de Hubei. La OMS declaró el COVID-19 como una pandemia el 11 de marzo de 2020, cuando hubo informes de casos en otros países. A principios de marzo 2020, el número de casos fuera de China creció más rápido que dentro de China (véase el sitio web Johns Hopkins Coronavirus Resource Center https://coronavirus.jhu.edu/ para revisión más específica en los tiempos). En You tube pueden encontrarse videos de publicación semanal, muy informativos de la University of California, San Francisco (UCSF) Medical Grand Rounds, que se dedica por completo al tema de COVID19 desde el 19 de marzo de 2020.

El primer caso conocido en Estados Unidos se documentó el 21 de enero de 2020 en un hombre que había regresado recientemente a Washington, desde China. El primer caso en Estados Unidos que no se relacionó con viajes o contacto con viajeros infectados se identificó el 26 de febrero de 2020 en Solano, California; aunque es probable que la transmisión comunitaria iniciara a fines de enero o inicios de febrero (tres casos que ocurrieron en febrero e inicios de marzo 2020 del condado de Santa Clara, California, se identificaron como COVID-19 por estudio post mortem).

Para el 7 de noviembre de 2020, los casos alrededor del mundo eran > 49.5 millones, e incluían > 1.23 millones de muertes. Los 10 países con mayor número de afectados eran Estados Unidos, India, Brasil, Rusia, Francia, España, Argentina, Reino Unido, Colombia y México. Estados Unidos reportaba > 9.76 millones de casos, el mayor número de casos reconocidos en un solo país, y > 236 000 muertes. China, el epicentro original de la pandemia, se encontraba en ese momento en el lugar 58 en número de casos totales entre las 189 naciones del mundo que informaron infecciones. Los cinco estados con mayor número de casos totales en Estados Unidos son California, Texas, Florida, Illinois y Georgia. Hoy en día, los cinco estados con el mayor número de casos per cápita no están en el sur, sino en el medio oeste y oeste: Dakota del Norte, Dakota del Sur, Wisconsin, Iowa y Montana. Por otra parte, los cinco estados con más muertes totales son Nueva York, Texas, California, Florida y Nueva Jersey; mientras que la tasa de mortalidad más alta es principalmente en Nueva Jersey, Nueva York, Massachusetts, Connecticut y Luisiana. En cuanto a las tasas de mortalidad per cápita, las más elevadas se han presentado en Dakota del Norte, Dakota del Sur, Montana, Arkansas y Wisconsin. Como puede observarse con tales datos, el número de casos está aumentando en este momento en el medio oeste y en muchas áreas se está desarrollando una tercera ola de casos, como en el noreste y el sureste. Desde el inicio de la pandemia se están registrando aumentos significativos en las muertes atribuibles a diabetes y enfermedades cardiacas. Estos datos implican que el número actual de muertes ocasionadas por COVID-19 puede ser hasta un 50% más alto de lo informado. El exceso de muertes informadas en octubre de 2020 por los CDC muestra que casi 101 000 fallecimientos ocurrieron entre el 26 de enero y el 3 de octubre de 2020, en personas de 20 a 55 años de edad y personas de ascendencia latinoamericana que se vieron particularmente afectadas.

Desde abril de 2020, los CDC recomiendan evitar los viajes internacionales no esenciales, restringir los nacionales y permanecer en casa tanto como sea posible, en particular si se está enfermo. La página electrónica de los CDC continúa proporcionando un conjunto complejo de guías y sugerencias al respecto (www.cdc.gov). Los CDC también recomiendan el uso de mascarillas en todo tipo de vehículos de transporte, que se niegue el abordaje a todas las personas que no porten mascarillas sin excepciones legítimas y que las mascarillas se utilicen en todos los centros de transporte. Todas las personas que viajan deben estar conscientes de la probabilidad de que las regulaciones de cuarentena evolucionen tanto en el extranjero como en el regreso, de acuerdo con el origen y el destino del viaje. Hoy en día, la mayor parte de las naciones están restringiendo los viajes a Estados Unidos por el incremento continuo de casos en ese país. El número de casos e información actual adicional están disponibles en la dirección electrónica de la OMS (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019) con un mapa interactivo, a través la dirección electrónica del Johns Hopkins University Coronavirus Resource Center (https://coronavirus.jhu.edu/map.html).

A. Epidemiología clínica y transmisión

El SARS-CoV-2 muestra una tasa más alta de transmisión de persona a persona que el SARS-CoV-1, de 2003. Algunas cepas de SARS-CoV-2 de Europa occidental han incrementado su transmisibilidad en función de una modificación de la proteína Spike. En específico, una variante de SARS-CoV-2 porta un cambio en la proteína Spike en el aminoácido D614G, que al inicio era la forma más prevalente en la pandemia global, pero ha sido superada por la nueva variante de SARS-CoV-2 G614, lo que sugiere que esta última variante puede tener ventajas en su replicación. Se ha descrito un patrón de mutaciones como filodinámicas y tres principales grupos comprenden las cepas globales actuales; se están realizando esfuerzos para identificar nuevas variantes conforme surgen. Aunque existen varias cepas, SARS-CoV-2 tiene una tasa de variación relativamente baja y se han identificado varias cepas que no parecen reducir el reconocimiento de los epítopos de la proteína Spike, que son importantes para la neutralización por anticuerpos.

Existen varios genes que pueden incrementar la susceptibilidad individual a SARS-CoV-2. Varias mutaciones en la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE-2) parecen conferir alteración de la sensibilidad del hospedador a SARS-CoV-2; estas mutaciones muestran diferencias raciales. Se han identificado dos grupos génicos específicos (3p21.31) como locus de susceptibilidad genética para la insuficiencia respiratoria en pacientes con COVID-19 y codifica una proteína, LZTFL1, que es una proteína transportadora que participa en la acción ciliar con señales extracelulares (la segunda, 9q34.2, se revisa más adelante). En el gen TMPRSS2 existe otro sitio de susceptibilidad genética, que codifica una proteasa de serina y que es necesaria para la entrada de SARS-CoV-2. La expresión genética de TMPRSS2 se incrementa en individuos de raza negra. Varios genes de receptores de quimiocinas genes (CCR9, CXCR6 y XCR1) se asocian con enfermedad grave.

Los anticuerpos contra interferón (IFN), lo que incluye autoanticuerpos como parte de metabolopatías congénitas son un área de investigación importante. En pacientes con tales anticuerpos, los casos graves de COVID-19 parecen representarse de forma desproporcionada. En un estudio multicéntrico realizado en Francia y Estados Unidos, entre 987 pacientes con infección grave por COVID-19, 101 mostraron anticuerpos contra diversos tipos de IFN-I (anticuerpos contra IFN-omega, IFN-alfa, contra ambos o contra otros tres interferones). De la misma forma, la neumonía por COVID-19 tiene una fuerte asociación con la pérdida de la función de tres locus relacionados con la inmunidad de interferón de tipo I dependiente de IFN7. Estos resultados hacen énfasis en la participación de factores genéticos en el desarrollo de complicaciones graves por la infección por SARS-CoV-2 y se requiere la confirmación en diversos entornos étnicos y geográficos. Pese a estos hallazgos genéticos, los principales determinantes de la gravedad de COVID-19 son factores propios del paciente y no factores genéticos virales.

R₀ es el número de reproducción básica, lo que significa el número de contactos infectados por un individuo infectado. Los cálculos de R₀ para SARS-CoV-2 han variado, pero el valor verdadero de R₀ probablemente se encuentre entre 2 y 3. La transmisión ha demostrado ser extremadamente eficiente en instalaciones con alta densidad poblacional (como asilos, campamentos de indigentes, celdas, prisiones, algunas reservaciones de estadounidenses nativos y ciertos entornos laborales [como plantas de envasados de productos cárnicos]). Simplemente el hablar (o cantar) en habitaciones cerradas puede diseminar de manera eficiente el virus, como se ejemplificó en un estudio de un coro en el estado de Washington, donde 52 de 61 miembros del coro se enfermaron en marzo de 2020.

Para este momento existe la controversia entre los científicos de si el SARS-CoV-2 se volverá endémico. Los factores que determinan la endemicidad incluyen la eficacia de las medidas preventivas actuales, la participación de las infecciones concomitantes y de infecciones previas por coronavirus y la duración de la inmunidad. Se ha reportado un número pequeño de reinfecciones documentadas, lo que sugiere que en la mayor parte de los individuos infectados se desarrolla inmunidad protectora con duración de al menos unos cuantos meses (véase una revisión más amplia sobre inmunidad contra SARS-CoV-2, más adelante).

Los eventos de superdiseminación (cuando una persona infectada con SARS-CoV-2 se encuentra en la etapa de mayor contagiosidad [por lo general alrededor del cuarto día de infección] e infecta a un número desproporcionado de personas susceptibles)] se está reconociendo cada vez más como un factor importante en la transmisión de SARS-CoV-2. Un ejemplo de evento de superdiseminación fue el encuentro de ejecutivos de la industria biofarmacéutica que se llevó a cabo en Boston en febrero de 2020, donde se desarrolló la enfermedad en 28 de 175 participantes; a través de análisis genómicos se determinó que la superdiseminación subsiguiente ocasionó más de 20 000 casos en todo Estados Unidos, lo que incluye casos en indigentes que acudían a refugios en Boston. Por el contrario, ciertas variantes de SARS-CoV-2 no parecen inducir diseminación amplia. La importancia de los exteriores en la diseminación de la infección se hizo evidente en una revisión japonesa en la cual 61% de todos los casos nacionales fueron susceptibles de rastreo hasta grupos en exteriores lo que incluye restaurantes, bares, eventos en lugares públicos y sitios de trabajo.

Mientras que la tasa de letalidad fue más elevada con el SARS-CoV-1 de 2003, el número de casos infectados es mucho más elevado con SARS-CoV-2 que con los virus de SARS o MERS. El periodo de incubación para SARS-CoV-2 varía de 2 a 24 días con un promedio de casi cinco días. Para muchos casos es de importancia la diseminación presintomática y la carga viral para SARS-CoV-2 es más elevada en la fase presintomática. Una encuesta telefónica realizada por los CDC sobre individuos infectados demostró que sólo 46% reportaron contacto con un caso conocido y entre los contactos conocidos, la situación más común fue con miembros de la familia (46%) o compañeros de trabajo (34%).

El principal mecanismo de transmisión es a través de gotas de secreciones respiratorias, que pueden impulsarse hasta 2 m o más mediante estornudos o tos (y se ha documentado que pueden desplazarse hasta 9 m). Los estudios de formación de aerosoles de SARS-CoV-2 durante una charla en voz alta llevaron a cuestionar la regla “de los 1.8 metros” que a la fecha se aplica para el distanciamiento físico. El grado de formación de aerosoles de SARS-CoV-2 durante la tos y en procedimientos respiratorios, la trasmisión potencial de partículas en aerosol que contengan virus vivos y la desactivación potencial con la luz UV-C permanecen en estudio. A la fecha los CDC recomiendan que se utilicen precauciones para transmisión por vía aérea en ámbitos sanitarios, principalmente para personal de salud que realiza procedimientos respiratorios (como la obtención de muestras de esputo o la intubación de un paciente). Sin embargo, se considera que los aerosoles son un mecanismo de transmisión menos probable que la trasmisión por gotas de secreciones respiratorias. Los episodios reportados de transmisión son de 5% para contactos estrechos y de 10% a 40% para contactos domésticos. Las autoridades sanitarias no recomiendan la cuarentena sistemática ni la limpieza de los productos alimenticios.

Los CDC identificaron “países con gran actividad infecciosas” en donde la vulnerabilidad social al COVID-19 es mayor. Tales países muestran una gran proporción de minorías étnicas y raciales, mayor densidad de unidades habitacionales y mayor hacinamiento (personas/habitación). La identificación de tales sitios con gran actividad de infección puede ayudar a los profesionales de la salud pública a contener la epidemia.

La transmisión hospitalaria al personal o a otros pacientes se reportó en 41% de 138 pacientes hospitalizados en Wuhan, China. Un estudio de más de 3000 trabajadores de la salud sintomáticos en Seattle, Washington, demostró que la prevalencia de pruebas positivas para SARS-CoV-2 en personal sintomático “en la línea de batalla” era comparable con la del personal sintomático que no atendía directamente a personas infectadas con SARS-CoV-2, con cifras cercanas a 5%.

La Organización Mundial de la Salud estima que en Estados Unidos, casi 14 a 35% de los casos de COVID ocurren en personal sanitario; la mayor parte de ese personal trabaja en asilos y en instituciones de cuidado domiciliario. Están disponibles los datos de supervivencia para 151 468 de esos miembros del personal de salud; 789 fallecieron. Estudios recientes de seroprevalencia sugieren que muchos casos de SARS-CoV-2 probablemente no se detecten en personal sanitario. El análisis de hospitalización en Estados Unidos por COVID-19, publicado por los CDC mostró que 6% de los adultos hospitalizados con COVID-19 corresponden a personal sanitario. Del personal sanitario hospitalizado, 36% realizaban actividades de enfermería y 73% padecían obesidad. Con respecto la gravedad de la enfermedad, 28% de este personal sanitario hospitalizado en la unidad de cuidados intensivos, 16% requirieron el uso de un respirador mecánico y 4% falleció. El personal de salud que falleció por COVID-19 en forma desproporcionada tenían edad avanzada, eran varones, de origen asiático, de raza negra y padecían enfermedades asociadas.

La enfermedad grave parece desarrollarse en adultos mucho más a menudo que en niños y la enfermedad sintomática parece desarrollarse en varones más que en mujeres. La codificación de la proteína de receptores de ACE ocurre en el cromosoma X y la presencia de variantes en esta proteína puede explicar algunas de las variaciones clínicas basadas en el sexo.

El SARS-CoV-2 ciertamente puede infectar a niños y puede diseminarse de manera eficaz en niños en situaciones de contacto estrecho, como escuelas. Datos de inicio del año 2020 sugirieron una mayor reducción en la tasa de infecciones por SARS-CoV-2 y en la mortalidad por COVID-19 en estados en los que ocurrió el cierre de las escuelas. Conforme inició el año escolar 2020–2021, algunas escuelas y universidades abrieron en agosto de 2020 para otorgar clases presenciales y volvieron a cerrar o a restringir el movimiento de los estudiantes por el incremento en el número de casos. Los niños tienen menores concentraciones de receptores de ACE-2 en tejido pulmonar, lo que puede explicar su menor propensión a infecciones graves. Con el advenimiento de COVID-19, los CDC reportaron una disminución en las tasas de vacunación para enfermedades susceptibles de prevención por vacunación en la infancia. Más adelante se analizan las complicaciones singulares de SARS-CoV-2 en niños.

Datos de Estados Unidos hacen énfasis en que la tasa de infecciones es más elevada en adultos jóvenes y de edad madura; ocurren casos confirmados en 23.8% en personas con edades de 20 a 29 años y 20.6% de los casos en individuos entre 50 y 64 años. Datos obtenidos del sur de Estados Unidos muestran incremento en la incidencia en personas con edades de 20 a 39 años que precedió al incremento en los casos en individuos de más de 60 años con un intervalo de 4 a 15 días. Las tasas de mortalidad por COVID-19 son más elevadas después de los 50 años.

La infección por SARS-CoV-2 es particularmente grave en individuos de edad avanzada y en aquellos con enfermedades asociadas con inmunodepresión (lo que incluye individuos que recibieron trasplante de órganos) o con enfermedades crónicas (diabetes, obesidad, hipertensión, enfermedades crónicas cardiacas, pulmonares o renales y antecedente de apoplejía). En un estudio de cohorte multiétnico grande de adultos hospitalizados con COVID-19, la obesidad se asoció con incremento de 113% en el riesgo de hospitalización y de 43% en el riesgo de muerte. Mientras que la infección muestra predilección por el tejido pulmonar, los datos con respecto a la susceptibilidad de personas con tabaquismo y asma es poco claro.

La evidencia preliminar es contradictoria con respecto al riesgo de infección por SARS-CoV-2 en pacientes con inmunodepresión (incluidos aquellos con inmunodepresión por enfermedades reumatológicas). En una revisión reciente, los subgrupos de pacientes con cáncer que desarrollaron mortalidad desproporcionadamente elevada por COVID-19 incluyó a aquellos con cáncer pulmonar (tasa de letalidad de 18 a 55%) y para aquellos con cáncer hematológico (tasa de letalidad de 33 a 41%). El tratamiento activo reciente para el cáncer (lo que incluyó inmunoterapia e inhibidores de la tirosina cinasa) se asoció con peores resultados. Los estudios de personas que viven con VIH sugieren que se encuentran en riesgo de desarrollar COVID-19 con la misma intensidad que la población general (cap. 31). En un estudio reciente de 286 personas que vivían con VIH, 57.3% de pacientes fueron hospitalizados, 16.5% requirió atención en la unidad de cuidados intensivos y la mortalidad general fue de 9.4%. Al igual que la población general, la edad avanzada, la neumopatía crónica y la hipertensión se asociaron con peores resultados.

Las mujeres embarazadas infectadas con SARS-CoV-2 tienen menos probabilidad de mostrar fiebre y mialgias en comparación con mujeres no infectadas. En Estados Unidos, casi 50% de las mujeres embarazadas hospitalizadas (por cualquier motivo) y analizadas para SARS-CoV-2 estaban asintomáticas. La mayor parte de las mujeres embarazadas hospitalizadas con COVID-19 se encontraban en el tercer trimestre y eran de origen latinoamericano o de raza negra. Estudios británicos documentaron incrementan el riesgo de hospitalización en la unidad de cuidados intensivos y de ventilación invasora en mujeres embarazadas infectadas con SARS-CoV-2 en comparación con mujeres embarazadas que no habían presentado la infección. Las tasas de parto prematuro y de mortinatos (valorados en un estudio retrospectivo) también fueron más elevadas en mujeres embarazadas infectadas con SARS-CoV-2. Las muertes fetales ocurrieron en 2% en mujeres infectadas con SARS-CoV-2 (69% de las cuales estaban asintomáticas), lo que hace énfasis en la necesidad de vigilancia continua para SARS-CoV-2 en mujeres embarazadas.

En Italia se reportó la transmisión in utero (2 de 31 embarazos), al igual que en Dallas, Texas. La duración de IgM contra coronavirus en recién nacidos potencialmente infectados es mucho más corta de la que se observa con otras infecciones virales neonatales. En términos generales, el virus no parece transmitirse en la leche materna. Un equipo de la UCSF (estudio Priority) valoró de forma prospectiva las complicaciones relacionadas con el embarazo, parto y alimentación al seno materno (véase la dirección electrónica https://www.nejm.org/coronavirus para una revisión de los casos y la dirección electrónica https://obgyn.ucsf.edu/block/theme-priority-study para la inclusión de las mujeres en las categorías antes mencionadas).

B. Preocupaciones relacionadas con la salud pública

Entre las múltiples preocupaciones de salud pública relacionadas con COVID-19 en Estados Unidos, las necesidades más urgentes incluyen: 1) implementación amplia (y apego) a las medidas de contención (distanciamiento físico y cuarentena aplicada por el propio individuo) para evitar la diseminación de la enfermedad en poblaciones vulnerables; 2) incremento de la disponibilidad de mascarillas, equipo de protección personal y respiradores mecánicos; 3) estandarización de los exámenes clínicos para ácidos nucleicos (con la creación de equipos domésticos de uso fácil para la infección temprana) y pruebas serológicas así como vigilancia amplia para ayudar a controlar la infección y determinar la duración de la inmunidad natural; 4) vigilancia continua para determinar la importancia relativa de la transmisión asintomática; 5) incremento de la atención a las poblaciones minoritarias, en particular individuos de raza negra y población latinoamericana, porque se encuentran en alto riesgo de complicaciones e infecciones (el análisis más reciente muestra que estas poblaciones minoritarias se encuentran en alto riesgo de mortalidad relacionada por COVID-19, por factores de riesgo socioeconómico concomitantes); 6) guías para la seguridad y apoyo para cuidados en el domicilio; 7) estandarización de los datos de los reportes estado por estado; 8) mejorar las guías para el retorno seguro de los niños y del personal a las escuelas y creación de políticas para que las universidades brinden un entorno de aprendizaje seguro para los estudiantes y profesores; 9) el uso inapropiado de antibióticos para COVID-19 ha favorecido el surgimiento de resistencia a los antibióticos; 10) la investigación en vacunas, lo que incluye la identificación de marcadores de protección y la participación de la inmunidad de la mucosa y 11) la colaboración de la comunidad de salud mental para atender la falta de apego del público en general a las recomendaciones médicas.

Para este momento, las restricciones de confinamiento y distanciamiento físico se han relajado o se han modificado en varias partes de Estados Unidos. Cuatro revisiones de las mejores prácticas desarrolladas por un grupo de asesores académicos y del gobierno estadounidense recomendaron la preparación de leyes para facilitar las restricciones, lo que incluye 1) la capacidad de los hospitales para brindar atención segura a pacientes sin requerir un estándar de atención de crisis, 2) la capacidad del estado para realizar pruebas a todos los individuos con síntomas, 3) un método funcional para el seguimiento de contactos, lo que incluye el uso de procedimientos de contacto digital (con eficacia establecida en diversas áreas como en la Isla de Wight y Vermont) y 4) una disminución documentada de la incidencia de COVID-19 por 14 días. Por desgracia, la reapertura de negocios sin requerimientos estrictos para mantener los estándares de distanciamiento físico ha llevado a un incremento en el número de casos en muchas ciudades estadounidenses. En consecuencia, muchas comunidades están valorando formas para estimar la incidencia y prevalencia de infección por SARS-CoV-2 a fin de informar la toma de decisiones (encuestas seroepidemiológicas y comunitarias integradas combinadas con métodos de modelado). Para tener el incremento en las necesidades para pruebas para diagnóstico rápido en la comunidad en Estados Unidos, la FDA publicó el 18 de julio de 2020 una autorización para uso urgente para la agrupación de muestras en pruebas diagnósticas de COVID-19.

Los CDC publicaron en julio de 2020 guías para ambientes laborales, escuelas, guarderías y otras entidades (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/index.html). Estas guías incluyen el uso de mascarillas en público, mantenimiento de las medidas de distanciamiento físico y la limpieza de superficies “con alto contacto”. Sugerencias adicionales con base en los datos para suprimir la diseminación de aerosoles de SARS-CoV-2 en edificios públicos incluyen la aplicación de controles, como la implementación de ventilación eficaz con filtros de aire y desinfección y evita la recirculación de aire y el hacinamiento. El 26 de junio de 2020 la American Academy of Pediatrics (AAP) publicó una declaración en la que recomendaba la enseñanza presencial. Pese a estas medidas, existe preocupación significativa con respecto a si las escuelas primarias deben continuar con clases virtuales o con clases presenciales. Entre los diversos problemas relacionados con la realización de pruebas para el regreso al trabajo o a la escuela incluyen la variabilidad cotidiana en la exposición y en la positividad, la necesidad de consentimiento informado para qué aquellos sometidos a pruebas como los estudiantes o los empleadores estén de acuerdo en que se publiquen los resultados de los estudios, el hecho de que las pruebas positivas tardías no tienen relación con la replicación viral y la falta de fiabilidad de varios análisis clínicos.

La exposición cercana que pone a un individuo en riesgo de adquirir COVID-19 se define como un total de 15 min en un intervalo de 1.8 metros durante un periodo de 24 h, lo que se basa en estudios epidemiológicos de exposición intermitente por personal de una prisión en Vermont.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La mayoría de las personas infectadas son asintomáticas, aunque la relación entre la infección asintomática y la sintomática sigue sin estar clara y cambia a medida que se examinan más personas. Los adultos pueden manifestar una amplia gama de síntomas que van de leves a graves y que comienzan entre dos y 14 días (la media es de cinco días) después de la exposición al SARS-CoV-2. Los CDC informan que los pacientes sintomáticos pueden presentar: tos, fiebre, escalofríos o mialgias. La presencia de disnea es variable, pero es el síntoma más común entre los pacientes con infecciones que ponen en peligro la vida y es muy frecuente en las infecciones avanzadas y graves. Ningún síntoma debe ser usado para diferenciar la enfermedad. Los síntomas menos frecuentes incluyen rinitis, faringitis, síntomas abdominales, incluyendo náuseas y diarrea, dolores de cabeza, anosmia y ageusia. Al parecer, entre 15% y 20 % de los adultos con infección por SARS-CoV-2 requieren hospitalización y entre 3 y 5% necesitan cuidados intensivos. Las manifestaciones respiratorias “clásicas” de COVID-19 se desarrollan en pocos niños; ellos suelen tener una enfermedad asintomática o leve después de la exposición al SARS-CoV-2, a menos que sufran inmunodepresión o sean menores de un año de edad. Es más probable que la enfermedad asintomática en los menores se presente con síntomas gastrointestinales y menos probable que se presente con síntomas respiratorios.

B. Datos de laboratorio

Los resultados hematológicos incluyen neutrofilia, linfopenia absoluta y un aumento en la proporción de neutrófilos/linfocitos. Conforme evoluciona la enfermedad, los resultados de la química sanguínea a menudo reportan alteraciones de las pruebas de función hepática y aumento de las bilirrubinas totales. Los marcadores séricos de inflamación sistémica están aumentados en la mayoría de los pacientes con COVID-19 grave, incluyendo la lactato deshidrogenasa, ferritina, proteína C reactiva, procalcitonina e interleucina 6 (IL-6, Interleukin 6). Por lo general ocurre coagulopatía en los casos graves de COVID-19, que se identifica por elevación del antígeno del factor von Willebrand (VWF, von Willebrand Factor), aumento de dímero D y de los productos de degradación de la fibrina/fibrinógeno; el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina y el recuento de plaquetas no suelen verse afectados (véase el cap. 14). La coagulopatía asociada a COVID-19 (CAC, COVID-19-associated coagulopathy) tiene resultados de laboratorio que difieren de la coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation). En la CAC las concentraciones de fibrinógeno son más altas y el recuento plaquetario es más normal que en la DIC. La mortalidad en pacientes hospitalizados infectados con SARS-CoV-2 se correlaciona con las concentraciones de antígeno del VWF, así como con los de trombomodulina soluble, lo que sugiere que se produce una endoteliopatía en los pacientes con enfermedad grave.

C. Estudios diagnósticos

El diagnóstico de SARS-CoV-2 se establece con las pruebas de ácidos nucleicos. Las pruebas moleculares para detectar SARS-CoV-2 se desarrollaron primero en China en enero de 2020. Desde entonces, miles de laboratorios de todo el mundo han desarrollado muchos tipos diferentes de pruebas de SARS-CoV-2. En Estados Unidos, la FDA aprobó la primera prueba de PCR del SARS-CoV-2 a través de una autorización de uso de emergencia (EUA, emergency use authorization) el 4 de febrero de 2020. La primera autorización para uso de emergencia para una prueba de antígenos del SARS-CoV-2 fue emitida el 9 de mayo de 2020. A partir del 3 de noviembre, la FDA ha aprobado 287 pruebas en el marco de las EUA, incluidas 223 pruebas moleculares, 57 pruebas de anticuerpos y 7 pruebas de antígenos. Los análisis aprobados incluyen un estudio validado para la saliva y un estudio de bajo costo de los laboratorios Abbott (5 dólares), que se puede realizar en el punto de atención. Al menos ocho pruebas están disponibles con una exención de la Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA), que permite la realización de pruebas de alta complejidad en laboratorios de rutina. De estas, al menos tres pueden realizarse fuera del laboratorio clínico en sitios móviles, asilos e instalaciones para atención temporal. Es importante señalar que la estandarización de estas pruebas está lejos de haber concluido. El 27 de mayo de 2020, la FDA publicó un panel de referencia del SARS-CoV-2 para ser utilizado como un paso independiente de validación del rendimiento de las pruebas de diagnóstico molecular. En general, los estudios de reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa (RT-PCR) son el estándar para el diagnóstico y los estudios basados en la tecnología de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT, nucleic acid amplification technology), los estudios rápidos de antígenos y los procedimientos de flujo laminar son menos sensibles. La FDA advierte que pueden producirse positivos falsos en las pruebas de antígenos del SARS-CoV-2. Los estudios de flujo laminar están disponibles para uso en el hogar, aunque su sensibilidad es menor, pueden ser útiles al inicio de la enfermedad cuando las cargas virales son altas (y generalmente más altas incluso antes de que se desarrollen los síntomas). El estudio de los laboratorios Abbott de flujo lateral tiene un 97.1% de valor predictivo para una prueba positiva y 98.5% para una negativa (nótese que estos valores no son de sensibilidad y especificidad) y la FDA ya ha expresado su preocupación por el hecho de que la tasa de pruebas negativas falsas sea de alrededor de 3%.

A la fecha, parece baja la sensibilidad de las pruebas de ácidos nucleicos en muestras bucales obtenidas con hisopo (35%) y se prefieren las muestras nasofaríngeas con hisopo (63%) o el líquido de lavado broncoalveolar, que es un procedimiento más invasivo (91%). Desde el punto de vista teórico se prefiere el esputo sobre muestras orofaríngeas y el virus puede detectarse más tiempo en el esputo que en otras muestras del aparato respiratorio alto. Las pruebas de saliva están ganando rápida aceptación por la facilidad de obtención de la muestra, aunque tienen menor sensibilidad en comparación con muestras obtenidas de regiones más profundas del aparato respiratorio. En Reino Unido, está disponible un nuevo análisis comercial rápido (90 minutos), portátil, fiable (sensibilidad de 94% y especificidad de 100%) y que puede utilizarse fuera del ámbito hospitalario, denominado “DnaNudge.”

Los CDC recomiendan el uso de pruebas duplicadas “ortogonales” cuando las condiciones clínicas apoyen el diagnóstico en ausencia de análisis de confirmación de SARS-CoV-2. Una guía para la vigilancia de la toma de decisiones publicada por los CDC está disponible en la dirección electrónica https://www.whitehouse.gov/wp-content/uploads/2020/05/Testing-Guidance.pdf. En países con ingresos bajos a medios, datos preliminares provenientes de Madagascar sugieren que el análisis GeneXpert, similar a la utilizada para la tuberculosis, puede ser útil pero que a la fecha se ve comprometida por una especificidad relativamente débil (80%), con lo que existe la posibilidad de sobrecarga del sistema sanitario ya comprometido con un gran número de resultados positivos falsos. La prueba Cepheid Xpert Xpress PCR está disponible en Estados Unidos con resultados en 30 minutos y se ha reportado que su sensibilidad y especificidad son perfectas.

El aislamiento del virus con análisis de ácidos nucleicos más de 10 días después del inicio de la infección sintomática (o 15 días después de la exposición en promedio) no suele asociarse con partículas infecciosas, con capacidad de replicación. Los pacientes con inmunodepresión pueden tener detección prolongada de virus con capacidad de replicación (diseminación viral).

Diversos exámenes de laboratorio producen análisis de anticuerpos para determinar la inmunidad y para facilitar la toma de decisiones en una política de retorno a la actividad laboral. El 1 de abril de 2020 la FDA aprobó el primer análisis de flujo lateral rápido (Cellex) para su uso con autorización para uso de emergencia para detectar anticuerpos IgM e IgG contra SARS-CoV-2. Más tarde, se aprobó el uso EUA de varias pruebas adicionales que pueden detectar anticuerpos contra SARS-CoV-2 (https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations#covid19ivd). La primera prueba que detecta anticuerpos neutralizantes de SARS-CoV-2 como EUA recibió aprobación de la FDA el 6 de noviembre de 2020. Como la mayor parte de los análisis de anticuerpos contra SARS-CoV-2 no están estandarizados, los resultados deben interpretarse con precaución. Ciertos análisis muestran reacción cruzada con coronavirus humanos comunes y la mayor parte son insensibles en etapas tempranas de la enfermedad leve. La página electrónica de la FDA (fda.org) proporciona información sobre COVID-19 en la cual aparecen alertas de que las pruebas no indican el grado de inmunidad o de protección de la infección.

A la fecha, se utiliza una combinación estandarizada de manifestaciones clínicas en combinación con pruebas de ácidos nucleicos para establecer el diagnóstico de COVID-19, reconociendo que la amplia gama de manifestaciones clínicas y la confianza inadecuada en los análisis clínicos, que no son sensibles ni específicos. Para esta fecha, el consenso, que incluye una revisión Cochrane, es que los análisis serológicos no deben utilizarse en sitios de atención médica y no deben utilizarse para decidir si el individuo está en condiciones de regresar a la actividad laboral. En el contexto clínico, los análisis serológicos comerciales pueden utilizarse para determinar si una persona tuvo COVID-19 en el pasado (p. ej., una infección tardía o en individuos con síntomas prolongados o con un análisis de PCR negativo) y estos análisis muestran utilidad de salud pública en encuestas serológicas.

Cabe hacer notar que los CDC han presentado dudas sobre la realización de pruebas en individuos asintomáticos. Han surgido cuestiones sobre si existe una influencia política sobre los CDC para dudar sobre la posición de realizar pruebas en individuos asintomáticos, lo que va en contra de la recomendación de la mayor parte de especialistas en enfermedades infecciosas, quienes reconocen la importancia de la transmisión de la enfermedad en individuos asintomáticos (los datos de modelado iniciales, incluidos los publicados por la University of California, Berkeley, han hecho énfasis en la función importante de los individuos asintomáticos en la transmisión y la necesidad de identificar a tales personas si se tiene como fin controlar la pandemia). Científicos de Harvard han recomendado que se utilicen análisis de SARS-CoV-2 para valorar a individuos asintomáticos y que deberían ser pruebas regulares y de bajo costo para personas asintomáticas y para aquellas con pruebas positivas que deben ser sometidas a cuarentena en un intento por controlar de manera eficaz la pandemia.

D. Estudios de imagen

El American College of Radiology confirma los hallazgos clínicos iniciales reportados por los médicos; la radiografía de tórax ni la CT han demostrado utilidad diagnóstica, porque ambas pueden ser normales y pueden observarse hallazgos inespecíficos superpuestos con los de muchas infecciones virales (lo que incluye la gripe, H1N1 y coronavirus SARS-1 y MERS). Más adelante en la evolución de la enfermedad, la opacidad inespecífica en vidrio despulido y los infiltrados multilobulillares (que a menudo progresan a consolidación) se vuelven más comunes. La ecografía de tórax, MRI y PET/CT tienden a confirmar los hallazgos en la CT de una neumonía organizada en evolución.

Diagnóstico diferencial

El elemento fundamental en el diagnóstico diferencial es la infección por gripe estacional, que puede descartarse por análisis de antígenos en muestras nasales obtenidas con hisopo. Se han reportado infecciones concomitantes con virus de la gripe o con otros patógenos respiratorios. El inicio de los síntomas suele ser más súbito con la gripe; sin embargo, las manifestaciones clínicas se superponen en un grado considerable y es difícil utilizar cualquier síntoma para diferenciar entre las dos enfermedades. En la dirección electrónica https://www.medicalnewstoday.com/articles/coronavirus-vs-flu#symptoms se encuentra un cuadro útil que comparan los síntomas de infecciones de vías respiratorias altas y de COVID-19.

La linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria es una enfermedad que puede desencadenarse o asociarse con la infección por SARS-CoV-2 y que simula infección grave por COVID-19. Las manifestaciones clínicas incluyen citopenia, hiperferritinemia, coagulación intravascular diseminada, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, falla de múltiples órganos, expansión excesiva de linfocitos T e hiperplasia histiocítica de médula ósea con hemofagocitosis con agregados de linfocitos CD8+ intersticiales. Las concentraciones de ferritina con COVID-19 no parecen mostrar beneficios pronósticos para predecir el desarrollo de linfohistiocitosis hemofagocítica.

Complicaciones

La mayor parte de los pacientes tienen enfermedad no complicada. En las series chinas iniciales, 81% de los pacientes cursaron asintomáticos o tuvieron enfermedad leve, 14% tuvieron enfermedad grave y 5% tuvieron enfermedad crítica. En una serie de casos de la ciudad de Nueva York, 14% de los pacientes requirieron atención en la unidad de cuidados intensivos, 12% requirieron el uso de respirador mecánico, 3% requirieron tratamiento de sustitución de la función renal y 21% de los pacientes fallecieron.

En un estudio chino grande se informó que los factores independientes que predecían un resultado fatal eran la edad de ≥ 75, antecedentes de enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, disnea, concentraciones de prolactina > 0.5 ng/ml y de aspartato aminotransferasa > 40 unidades/L. Un estudio alemán grande confirmó la participación de la edad con una mortalidad intrahospitalaria de 72% en personas > 80 años y también demostró que en los pacientes con respirador mecánico que recibieron diálisis, la mortalidad fue de 73%.

Se ha validado una calculadora de calificación del riesgo clínico para predecir enfermedades críticas en pacientes hospitalizados con COVID-19 llamada COVID-GRAM (http://118.126.104.170/); los factores pronósticos de deterioro clínico incluyen la presencia de anomalías en la placa de tórax, edad avanzada, antecedentes de cáncer, aumento en el número de enfermedades asociadas, la presencia de ciertos signos y síntomas (hemoptisis) disnea y disminución de la conciencia) y la presencia de ciertas anomalías de laboratorio (aumento en la proporción de neutrófilos en relación con los linfocitos, aumento de las concentraciones de lactato deshidrogenasa y de bilirrubina directa). Una escala pronóstica británica sugiere que se utilicen ocho variables en el momento de la hospitalización para valorar la probabilidad de muerte: edad, sexo, número de enfermedades asociadas, frecuencia respiratoria, saturación periférica de oxígeno, escala de coma de Glasgow, concentración sérica de urea y proteína C reactiva. La escala puede consultarse en la dirección electrónica https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3339 (véase cuadro 2).

La infección grave por COVID-19 probablemente se produce por una reacción inflamatoria intensa, prolongada o ambas, a menudo denominada “tormenta de citocinas” (un término que es criticado por algunos expertos porque las concentraciones de citocinas en COVID-19 son mucho más bajas que los de los pacientes con ARDS y son más bajas que en pacientes con septicemia bacteriana), en etapas avanzadas de la enfermedad. La activación inmunitaria persistente en pacientes predispuestos puede llevar a una amplificación incontrolada de la producción de citocinas (incluyendo IL-6), lo que lleva a la insuficiencia de múltiples órganos y a la muerte.

Las complicaciones más comunes de la COVID-19 grave son de tipo pulmonar. Algunos pacientes progresan a ARDS de forma similar a las infecciones por coronavirus que causan SARS y MERS (pero con un comportamiento diferente del “resfriado común” de las infecciones por coronavirus). En una gran base de datos de la Veterans Affairs, el riesgo de esta progresión fue 19 veces mayor en pacientes con COVID-19 que en pacientes con gripe. El ARDS relacionado con COVID-19 es tan reconocido, que ahora se conoce como “CARDS”. La atención médica de CARDS requiere la participación de intensivistas que pueden proporcionar directrices para el apoyo respiratorio, incluyendo el flujo apropiado de oxígeno y parámetros de ventilación, colocación del paciente en decúbito ventral (que también es útil para pacientes con enfermedades pulmonares que no utilizan respirador mecánico) y estado de hidratación.

El espectro de la enfermedad pulmonar basado en una revisión de Italia muestra que los hallazgos más comunes en los exámenes post mortem son la congestión alveolar difusa, formación de membrana hialina, hiperplasia y necrosis de los neumocitos, trombos de plaquetas y fibrina, edema intersticial y metaplasia de células escamosas con atipia. Estos hallazgos histopatológicos se observan en otros órganos, así como en la autopsia; los patólogos notan que los cuatro hallazgos más comunes son el daño alveolar y la trombosis, mencionados en las descripciones pulmonares anteriores, así como la hemofagocitosis y el agotamiento de linfocitos. La angiogénesis es prominente y distingue la enfermedad pulmonar de COVID de la enfermedad relacionada con gripe.

Se han notificado muchas complicaciones extrapulmonares y la mayor parte de ellas probablemente están relacionadas con reacciones inflamatorias inducidas por el SARS-CoV-2. La coagulopatía relacionada con COVID-19 se asocia con una predisposición particular a la embolia pulmonar y a la trombosis de los vasos renales utilizados para el tratamiento de reemplazo renal continuo y, con menor frecuencia, a la trombosis de los vasos relacionada con la oxigenación con membrana extracorpórea.

La afectación cardiaca es única entre los coronavirus patógenos para seres humanos, con solo casos raros de complicaciones cardiacas con MERS o SARS y ninguno con virus del resfriado humano. En un estudio multicéntrico de cohorte estadounidense, se produjeron infartos miocárdicos en 14% de los pacientes; la supervivencia fue poco frecuente (2.9%) en los pacientes con infarto mayores de 80 años. Una miocarditis fulminante se presenta en casi 15% de los pacientes de la unidad de cuidados intensivos, lo que puede complicarse aún más por insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, síndrome coronario agudo, miocardiopatías por sobrecarga (síndrome de tako-tsubo), aneurismas cardiacos, vasculitis y muerte súbita. Recientemente, el aumento de la concentración plasmática de ACE-2 se asoció a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores. En el pequeño porcentaje de niños en los que se desarrolla COVID-19 grave (o que tienen síndrome inflamatorio multisistémico [MIS-C], véase descripción más adelante), las complicaciones cardiacas son lo suficientemente comunes como para que la AAP recomiende tratar a estos niños como si tuvieran miocarditis y se les debería restringir el ejercicio y la participación en actividades deportivas durante tres a seis meses.

La lesión renal aguda ocurre en casi 12% de los pacientes hospitalizados con COVID-19. De estos, más de 20% requieren tratamiento de sustitución de la función renal, lo que supone una reducción de la mortalidad (89% a 100%). Además, se ha asociado una glomerulopatía colapsante con COVID-19, denominada “nefropatía asociada con COVID-19” o COVAN, que afecta específicamente a individuos con polimorfismos en el gen de la apolipoproteína L1 (APOL1).

Las complicaciones neurológicas más comunes son cefalea, convulsiones, apoplejía y, con mayor frecuencia ageusia y anosmia. La anosmia en ausencia de rinorrea significativa o congestión nasal sugieren neurotropismo por el coronavirus. Se informa sobre meningitis relacionada con SARS-CoV-2, así como otras complicaciones neurológicas, como deterioro del estado de conciencia, síndrome de Guillain-Barré y encefalopatía necrosante hemorrágica aguda. Mientras que la presencia de receptores de ACE en el tejido cerebral apoya la afectación directa del SNC, el aislamiento real del virus del SNC no es consistente y el daño del SNC puede ocurrir a través de mecanismos indirectos que aún deben definirse.

Las manifestaciones cutáneas son diversas y en ocasiones son el signo de presentación. Casi 5 a 20% de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas dermatológicos. Estas manifestaciones cutáneas van desde erupciones mal definidas hasta lesiones petequiales y lesiones edematosas hemorrágicas en niños y placas rojas endurecidas en los tobillos. En una revisión reciente de pacientes con COVID-19 se identificaron las lesiones acrales como el tipo de exantema más común, seguidas de erupciones maculopapulares eritematosas, erupciones vesiculares, erupciones urticariales y muchas otras. Tales manifestaciones cutáneas no suelen durar más de 2 semanas, aunque rara vez se informa que las erupciones relacionadas con el COVID-19 duran hasta dos a cuatro semanas.

En casi 20% de los casos se reporta dolor musculoesquelético agudo. En China se reportan lesiones hepáticas y biliares, a menudo agudas y coagulación intravascular diseminada en casos avanzados. En China se reportó conjuntivitis en casi 30% de los casos. Un síndrome hiperinflamatorio similar a la enfermedad de Kawasaki atípica (KD, Kawasaki disease), denominado síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) en Estados Unidos y síndrome multisistémico inflamatorio pediátrico con asociación temporal con SARS-CoV-2 (PIMS-TS, Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome-temporally associated with SARS-CoV-2) en Europa, se observa en niños (véase síndrome de Kawasaki); los principales aparatos y sistemas afectados son el tubo digestivo (los síntomas inespecíficos se han diagnosticado como apendicitis), cardiovasculares, hematológicos, mucocutáneos y pulmonares. Se han reportado manifestaciones clínicas del sistema nervioso central y periférico en niños con este síndrome, incluso en ausencia de enfermedad pulmonar y tales manifestaciones muestran predilección por el cuerpo calloso. El MIS-C puede distinguirse de la enfermedad de Kawasaki por los subconjuntos de células T implicados (CD4+ más alto en la KD) y las concentraciones de IL-17A (más altas en KD). Cada vez se reconocen más las complicaciones inflamatorias semanas después de una infección leve o asintomática por SARS-CoV-2 en adultos, un síndrome llamado MIS-A.

Una revisión sistemática encontró que casi 8% de los pacientes hospitalizados con COVID-19 tiene coinfección bacteriana o infección secundaria.

Las tasas de complicaciones entre los pacientes que tienen COVID-19 en comparación con los pacientes que tienen gripe incluyen riesgos de neumonía, dependencia de respirador, neumotórax, miocarditis aguda, apoplejía, choque cardiógeno, septicemia y lesiones por presión, pero no para infarto agudo de miocardio, angina inestable o insuficiencia cardiaca. Los pacientes con COVID-19 tienen un alto riesgo de complicaciones posoperatorias. En un estudio de cohorte internacional que valoró los resultados posquirúrgicos, se produjeron problemas respiratorios graves en el periodo posoperatorio en 71.5% de los casos y la mortalidad posoperatoria a 30 días fue de 23.8%.

Se describen secuelas a largo plazo del COVID-19. Los británicos se refieren a complicaciones a largo plazo como “COVID largo” y atestiguan una naturaleza recurrente y remitente a la entidad, así como una naturaleza multisistémica con síntomas pulmonares, dermatológicos, gastrointestinales y neurológicos, todos ellos con manifestaciones variables. Diversos síndromes parecen caracterizar estas secuelas a largo plazo y están en proceso de definición adicional. En un estudio italiano de cerca de 200 sobrevivientes de COVID-19, 87.4% de los pacientes reportaron síntomas persistentes (incluyendo fatiga, dolor torácico, disnea y dolor articular) alrededor de 30 a 60 días después de la aparición de síntomas agudos, lo que sugiere tiempos de recuperación relativamente largos. En las publicaciones médicas están surgiendo clasificaciones basadas en el tiempo de exposición y la gravedad de la enfermedad. Los diagnósticos psiquiátricos agudos que ocurren con mayor frecuencia incluyen ansiedad, depresión, trastorno por consumo de sustancias y trastornos por estrés postraumático. Las psicosis no aparecen con mayor frecuencia. El comportamiento suicida parece ocurrir en casi 6% de los pacientes y esta tasa es la misma entre los profesionales de la salud. Los neurólogos y psiquiatras expresan su preocupación por que las secuelas a largo plazo, como la encefalopatía, las psicosis y los trastornos del movimiento, puedan presentarse después de la pandemia (como ocurrió después de la pandemia de gripe de 1918).

Los tiempos de recuperación son prolongados y los CDC informan de encuestas por teléfono en las que 35% de los pacientes no vuelve al trabajo dos a tres semanas después de la prueba positiva para COVID-19 e incluso entre los jóvenes, casi 20% no vuelve al trabajo dentro del mismo plazo. Estos tiempos de recuperación prolongados afectarán las decisiones relativas al regreso al trabajo y sugieren que se debe establecer un consenso entre el personal médico y el paciente.

Está empezando a dilucidarse el impacto total del COVID-19 en otras enfermedades crónicas. Por ejemplo, los pacientes con esclerosis múltiple están en riesgo si presentan compromiso neurológico, son obesos o son ancianos, mientras que los pacientes con cáncer parecen estar comprometidos por los retrasos en los procedimientos quirúrgicos “programados”. De manera similar, con las enfermedades infecciosas, se prevé que los pacientes con paludismo tengan problemas en la atención y algunos modelos pronostican un aumento de la mortalidad a casi el doble.

Las graves secuelas psicológicas de la posibilidad de morir solo, con acceso restringido o deficiente a familiares o amigos (en especial en asilos) y los limitados servicios funerarios son cuestiones relevantes con las que la sociedad está lidiando. Estos aspectos importantes requieren creatividad para encontrar soluciones tolerables, seguras y sostenibles.

Tratamiento

LA OMS (https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-covid-19), los NIH (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/whats-new/) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA) (https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/) han publicado guías para el tratamiento de pacientes con COVID-19 desde la detección hasta el alta. La Pediatric Infectious Diseases Society también ha publicado guías para el tratamiento de las infecciones por SARS-CoV-2 en niños (https://academic.oup.com/jpids/article/doi/10.1093/jpids/piaa045/5823622). La mayor parte de las infecciones son leves y no requieren tratamiento o solo tratamiento de sostén. Por la naturaleza bifásica de los casos avanzados, el curso temprano debe ser tratado con fármacos antivirales, a medida que estén disponibles, y la fase posterior de “tormenta de citocinas” debe ser tratada con fármacos antiinflamatorios.

Muchos fármacos para el tratamiento del COVID-19 se están valorando en estudios clínicos. La inteligencia artificial es especialmente útil en la readaptación de fármacos antiguos y en el análisis de datos genómicos y patogénicos para buscar nuevas vías de exploración. Los dos fármacos con datos más prometedores hasta la fecha son el remdesivir y la dexametasona. Remdesivir fue aprobado por la FDA en Estados Unidos el 22 de octubre de 2020 para el tratamiento de COVID-19 que requiere hospitalización. Otros tratamientos prometedores incluyen el IFN-β-1b inhalado y el tratamiento con plasma de convalecientes.

Remdesivir es un inhibidor de la RNA polimerasa viral (RdRp) con actividad in vitro conocida, pero actividad limitada in vivo contra el virus del Ébola y Marburg, así como contra el virus del RSV, el virus Lassa y el virus Nipah. Los resultados preliminares de los primeros estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo de remdesivir fueron publicados el 29 de abril de 2020. Uno de ellos, un estudio clínico multicéntrico patrocinado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) denominado Adaptive COVID-19 Treatment Trial 1 (ACTT 1), estudió a 1063 pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 avanzado y afectación pulmonar y se encontró que aquellos que recibieron remdesivir se recuperaron varios días más rápido que pacientes similares que recibieron placebo; sin embargo, no se observó ningún beneficio en la mortalidad. Con base en estos datos, remdesivir recibió la autorización EUA de la FDA el 1 de mayo de 2020. Más tarde, un estudio en el que se comparaban 5 y 10 días de remdesivir no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en el estado clínico entre los dos regímenes de tratamiento. La tasa de eventos adversos es de aproximadamente 40%, incluyendo toxicidad renal, diarrea, aumento de transaminasas séricas y lesiones cutáneas. Remdesivir debe administrarse por vía intravenosa en el hospital, por lo general en la unidad de cuidados intensivos. Con una escasez de remdesivir, las limitaciones basadas en datos que muestran quién responde mejor incluyen restringir el uso a 5 días para pacientes con hipoxia (saturación de oxígeno 94% o menos con aire ambiental) que requieren oxígeno complementario. A los pacientes que necesitan respirador mecánico o ECMO se les debe administrar un ciclo de 10 días de remdesivir. Remdesivir, en combinación con lopinavir/ritonavir y ribavirina, ocasionó una mejoría significativa en la duración de los síntomas, el intervalo para la eliminación viral y la duración de la estancia hospitalaria en un estudio realizado en Hong Kong. Favipiravir es un inhibidor adicional de la RdRp que se está estudiando para el tratamiento de COVID-19.

Un estudio clínico británico (Recovery Trial) indicó que la dexametasona reduce la muerte en pacientes hospitalizados con complicaciones respiratorias graves de COVID-19 (https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_v2final.pdf). La dexametasona se recomienda ahora sólo para el tratamiento de pacientes con enfermedad grave (p. ej., aquellos que requieren oxígeno complementario y aquellos que requieren un respirador mecánico o que necesita ECMO). A causa de los posibles efectos secundarios a largo plazo, los ciclos terapéuticos de dexametasona deben ser relativamente cortos, de preferencia de 10 días o menos. Los pacientes sin hipoxia y que no requieren ventilación mecánica o ECMO no deben recibir corticoesteroides. Si no se dispone de dexametasona, las guías terapéuticas de los NIH para COVID-19 recomiendan el uso de glucocorticoides alternativos, incluyendo prednisona, metilprednisolona o hidrocortisona.

Con el reconocimiento de que las respuestas a IFN tipo I están deterioradas en la COVID-19, se están llevando a cabo diversos estudios clínicos. Se encontró en un estudio británico en pacientes hospitalizados que el IFN-beta-1b inhalado evitaba la progresión a la muerte y reducía las tasas de defunciones. Se han planificado estudios para valorar este fármaco como una estrategia preventiva en el hogar. La tercera repetición del estudio clínico ACTT tenía por objeto valorar la combinación de IFN-β-1b con remdesivir en preparación subcutánea.

El plasma de convalecientes (plasma de pacientes que se han recuperado de la COVID-19) se está administrando a pacientes críticos en muchos centros hospitalarios. Un estudio publicado en China no encontró una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo hasta el resultado a los 28 días en pacientes que recibieron plasma de convalecientes, aunque la tasa de conversión de PCR a un resultado negativo fue estadísticamente más alta entre los pacientes tratados con plasma, lo que indica que el tratamiento tiene alguna actividad antiviral. Se están llevando a cabo estudios clínicos más grandes en Estados Unidos y Reino Unido (el plasma de convalecientes es un grupo adicional del estudio clínico Recovery). A pesar de que la FDA publicó el 23 de agosto de 2020 el EUA para el uso de plasma de convalecientes, el IDSA y el NIH no recomiendan que se administre plasma de convalecientes fuera de estudios clínicos, por la falta de datos de eficacia y seguridad para apoyar este tratamiento.

Los tratamientos con anticuerpos monoclonales comparten (y amplifican) las desventajas del tratamiento con plasma de convalecientes, a saber, que su producción es compleja y costosa. Se están desarrollando varios anticuerpos neutralizantes monoclonales individuales contra SARS-CoV-2 para uso clínico. Una combinación de anticuerpos monoclonales neutralizantes desarrollados por Regeneron (REGN10933 y REGN10987, juntos llamados “REGN-COV2”) se está estudiando en un grupo en el estudio clínico Recovery. Los datos iniciales parecen mostrar que el REGN-COV2 redujo la carga viral del SARS-CoV-2 y acortó la duración de los síntomas. Aunque todavía no ha recibido la EUA de la FDA, el presidente estadounidense Donald Trump recibió REGN-COV2, cuando se descubrió que estaba infectado con el SARS-CoV-2 el 1 de octubre de 2020 a través del programa de “uso compasivo” de Regeneron. Eli Lilly, en colaboración con la firma canadiense AbCellera Biologics, reportó éxito con un solo anticuerpo monoclonal IgG1, LY-CoV555 (ahora denominado bamlanivimab); en su análisis provisional de fase 2, una de las tres dosis de LY-CoV555 pareció acelerar la disminución natural de la carga viral a lo largo del tiempo, mientras que las otras dosis no lo habían hecho al día 11. AstraZeneca también está desarrollando un cóctel de dos anticuerpos monoclonales contra SARS-CoV-2, denominados AZD7442.

“AeroNabs” es una nueva forma de tratamiento en desarrollo en la Escuela de Medicina de la UCSF, con el objetivo de lograr inmunidad pasiva segura contra SARS-CoV-2. “AeroNabs” implica la inhalación de nanopartículas, un nanocuerpo sintético de afinidad ultraalta (fragmentos de cadena pesada minúsculos unidos al antígeno derivados de camélidos que no producen cadena ligera) que se unen a la proteína Spike del SRAS-CoV-2 y causa bloqueo en una conformación inactiva. El fármaco sería fácil de administrar y proporcionar terapia tanto profiláctica como terapéutica en las primeras etapas de la infección.

Los tratamientos dirigidos a la respuesta inmunitaria inducida por el SARS-CoV-2, como los inhibidores de los receptores de IL-6 (p. ej., tocilizumab y sarilumab), se están utilizando con base en pruebas anecdóticas de neumonía grave y con la justificación de que las altas concentraciones de IL-6 son un componente clave de la “tormenta de citocinas” asociada con la infección avanzada por el SARS-CoV-2. Sin embargo, los datos disponibles, resumidos en un reciente metaanálisis, son desalentadores para el tocilizumab; en el estudio COVACTA, no se observó ninguna diferencia en el estado clínico, los días sin respirador mecánico o la tasa de mortalidad, pero se observó una estancia hospitalaria más corta entre los individuos que recibieron tratamiento. Se han encontrado resultados negativos similares con el uso de sarulimab, un análogo de tocilizumab, donde no ha habido diferencias en los resultados clínicos durante sus ensayos de fase 3. Por lo tanto, tanto el tocilizumab, al igual que el sarilumab solo deben administrarse en estudios clínicos. Tocilizumab está en estudio en un grupo de tratamiento del estudio clínico Recovery.

De los tratamientos restantes que han sido reutilizados o estudiados para el tratamiento del COVID-19, ninguno ha mostrado ser tan promisorio como las modalidades antes descritas. La hidroxicloroquina, un fármaco utilizado en varias enfermedades reumatológicas, se prescribió ampliamente al inicio de la pandemia por COVID-19 y se estaba estudiando como parte del estudio clínico Solidarity Trial, un estudio clínico grande internacional en el que se compararon cuatro grupos de estudio ([1] remdesivir, [2] lopinavir/ritonavir, [3] lopinavir/ritonavir más IFN-β-1a, y [4] hidroxicloroquina con el tratamiento estándar). Más tarde, los datos de varios estudios sugirieron que los posibles efectos secundarios por el uso de hidroxicloroquina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 probablemente superaba el pequeño beneficio potencial de usar el fármaco. Por esta razón, se suspendió el grupo de tratamiento con hidroxicloroquina del Solidarity Trial. El uso de hidroxicloroquina en más de 10 000 pacientes con enfermedades reumáticas no se asoció con un efecto protector contra el desarrollo de la infección por SARS-CoV-2. El uso de hidroxicloroquina, particularmente en combinación con azitromicina, es potencialmente peligroso por el desarrollo de arritmias cardiacas, así como neuritis óptica, intolerancia gastrointestinal y anemia. El único estudio clínico “exitoso” reportado en JAMA fue un estudio observacional retrospectivo, a diferencia de los otros estudios que fueron doble ciego y con grupo testigo con placebo. El uso de estos fármacos debe limitarse a los estudios clínicos.

La combinación de fármacos contra VIH como lopinavir/ritonavir (Kaletra) no mostró ningún beneficio clínico por parte de un grupo de investigadores chinos y en el estudio clínico Recovery. Como resultado, del Solidarity Trial se suspendió el grupo que recibió lopinavir/ritonavir. En el estudio clínico abierto Discovery se comparó a adultos que recibieron tratamiento combinado con lopinavir-ritonavir, ribavirina e IFN-beta-1b con adultos que recibieron solo lopinavir-ritonavir. Los resultados preliminares mostraron que los síntomas se resolvieron más rápido y la duración de la estancia hospitalaria fue más corta en el grupo de tratamiento combinado cuando se administraron medicamentos dentro de los siete días posteriores a la aparición de los síntomas. Otra combinación contra VIH, darunavir/cobicistat, también está en estudio. Un estudio que muestra una menor incidencia de hospitalización entre individuos infectados con VIH en España que estaban recibiendo profilaxis con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina (Truvada) necesita confirmación por las posibles variables de confusión. Actualmente, el IDSA no recomienda el uso de antivirales para VIH para el tratamiento de COVID-19.

La ivermectina, un fármaco antiparasitario, se ha utilizado ampliamente para COVID-19 en América Latina. Sin embargo, los estudios in vitro de ivermectina a dosis mucho más altas que las que se consideran seguras en humanos no han logrado reducir las cargas virales del SARS-CoV-2. Tanto la Organización Panamericana de la Salud (OPS) como la OMS recomiendan no usar ivermectina para COVID-19.

Una revisión retrospectiva de los casos de COVID-19 en un hospital de Nueva York mostró que el uso de la famotidina, pero no de inhibidores de la bomba de protones, se asocia con una reducción del deterioro clínico que conduce a intubación o muerte. La famotidina inhibe la proteasa 3 similar a quimotripsina (3CLpro), una enzima necesaria para la replicación viral; su uso también se asocia con concentraciones más bajas de ferritina, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio significativo. Se están llevando a cabo estudios adicionales.

Los inhibidores de la ACE y los antagonistas de los receptores de angiotensina no tienen un impacto en la enfermedad y se recomienda que los pacientes que toman estos fármacos para otras indicaciones continúen tomándolos. No existe mayor riesgo de COVID-19 en pacientes que reciben cualquier clase de fármacos antihipertensivos.

Como la patogenia del SARS-CoV-2 incluye la acción de una proteasa de serina TMPRSS2 con el receptor ACE, se están realizando estudios con dos inhibidores de TMPRSS2. El mesilato de camostat es un inhibidor de TMPRSS2 que está disponible en Japón para otras indicaciones (pancreatitis crónica y esofagitis por reflujo posoperatorio) y se está estudiando en estudios clínicos de fase 1 y 2 para COVID-19 en Dinamarca. Un inhibidor de TMPRSS2 relacionado, nafamostat, está en estudio en Alemania.

Una proteína receptora transmembrana, la neuropilina-1 se ha identificado recientemente como otro modo potencial de inhibición en la unión del SARS-CoV-2 a las células y presenta un objetivo teórico adicional en el hospedador para crear modos de intervención.

Se han sugerido varios complementos vitamínicos y minerales para el tratamiento y prevención del COVID-19, incluidos los complementos de vitamina C, vitamina D y cinc; de estos, la vitamina D ha mostrado los resultados más prometedores hasta la fecha.

Otros fármacos bajo investigación incluyen el ácido acetilsalicílico (que fue agregado como un grupo de tratamiento en el Recovery trial el 6 de noviembre de 2020), leronlimab (PRO 140; un antagonista de CCR5), galidesivir (BCX4430; Un inhibidor nucleósido de la RNA polimerasa), barbitinib (un inhibidor de la cinasa Janus [JAK]) e inhibidores de tirosina cinasa Bruton (BTK). Baricitinib se ha estudiado en combinación con remdesivir durante la segunda repetición del estudio ACTT (ACTT 2).

La OMS no recomienda que los pacientes que tienen o pueden tener COVID-19 restrinjan el uso de ibuprofeno si es necesario, aunque el IDSA recomienda que todos los NSAID deben ser sometidos a estudio adicional en el contexto del COVID-19.

Se indica la profilaxis con trombosis venosa profunda para pacientes con COVID-19 y se están publicando numerosas guías para ayudar con la anticoagulación plena (cap. 14). La American Society of Hematology publicó guías que están disponibles en la dirección electrónica https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation. Podrían necesitarse niveles más altos de anticoagulación en pacientes con COVID-19 y se prefiere la anticoagulación con base en el peso corporal.

En raras ocasiones, los pacientes con COVID-19 grave se someten a un trasplante pulmonar curativo.

Prevención

Las precauciones habituales para prevenir la infección por SARS-CoV-2 incluyen el lavado frecuente de manos con agua y jabón durante al menos 20 s, evitar tocar la cara, uso de una cubierta de tela en sitios públicos (para el personal sanitario se recomienda el uso de una máscara impermeable [p. ej., mascarilla N95] y protector facial si se prevé la exposición a pacientes con tos o secreciones respiratorias) y el aislamiento de los casos (en particular, retirar a los pacientes infectados de centros de atención a largo plazo, como residencias de ancianos y medios de transporte, como cruceros). El distanciamiento físico también es una práctica importante para el control de la enfermedad. El uso de protección ocular (incluyendo el uso diario de anteojos) probablemente proporciona protección contra el SARS-CoV-2. El uso de mascarillas probablemente reduzca el inóculo viral al que está expuesto el usuario de la mascarilla, pero lo que es más importante, previene la transmisión de partículas virales si el usuario está infectado. Las mascarillas de tela, si se usan correctamente, filtran el 65% a 85% de las partículas virales. Para el personal sanitario, un estudio reciente indicó que las mascarillas N95 con bandas elásticas intactas y mascarillas que habían sido sometidas a procedimientos de esterilización tenían una eficiencia de filtración ajustada (FFE, fitted filtration efficiencies) de más de 95%, mientras que el desempeño de las mascarillas N95 de tamaño incorrecto se acompañó de una disminución de la FFE entre 90 y 95%. En Wuhan, el uso estricto del equipo de protección personal (PPE) entre 420 miembros del personal sanitario no se asoció con nuevos casos de COVID-19 y no se observó seropositividad 2 semanas después de posibles exposiciones.

Las vacunas contra SARS-CoV-2 necesitan reconocer la naturaleza pleomórfica de la respuesta inmunitaria, incluyendo la participación de la inmunidad innata y la memoria epigenética, los anticuerpos neutralizantes y la inmunidad adaptativa adicional de los linfocitos T auxiliadores y los linfocitos T citolíticos. Los primeros estudios clínicos de la vacuna contra el SARS-CoV-2 comenzaron en China en marzo de 2020. Desde entonces, se han lanzado varias vacunas a la fase de desarrollo preclínico utilizando diversas tecnologías (lo que incluye plataformas de DNA y RNA, genes desactivados, manipulación genética de virus vivos atenuados, vectores sin capacidad de replicación, subunidades de proteínas y replicación de vectores virales). Están en desarrollo más de 250 vacunas y al menos 48 vacunas se encuentran actualmente en varias etapas de valoración clínica y otras 89 en estudios en animales (más información sobre posibles vacunas supervisadas por LA OMS está disponible en la dirección electrónica https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines). Las vacunas en uso clínico incluyen una desarrollada por el gobierno chino y la empresa Cansino que se está utilizando para el ejército chino (se trata de una proteína recombinante de adenovirus vectorial, cuya seguridad se demostró en estudios clínicos) y la otra es una vacuna rusa producida por el Gamaleya Research Institute, que se basa en un adenovirus humano (esta vacuna recibió el nombre de Sputnik V, antes conocida como Gam-COVID-Vac). La vacuna rusa se estudió con métodos no aleatorios, sin estudio ciego en estudios clínicos de fase 1 y 2 en reclutas militares jóvenes y su uso clínico comercial a grupos de alto riesgo se hizo con base en la contingencia hasta contar con los estudios clínicos de fase 3 necesarios y bajo una estricta farmacovigilancia.

Para el 6 de noviembre de 2020, 11 vacunas se encontraban en estudios clínicos de fase 3: 1) la vacuna de Moderna (en colaboración con los en VIH, una vacuna basada en mRNA; 2) la vacuna de Pfizer (en colaboración con el laboratorio alemán BioNTech y la empresa china Fosun Pharma), una vacuna de mRNA; 3) la vacuna de AstraZeneca (en colaboración con la Universidad de Oxford) una vacuna con un vector de adenovirus de chimpancé con replicación deficiente; 4) la vacuna de Johnson & Johnson’s (a través de su subsidiaria Janssen Pharmaceuticals), una vacuna con vector de adenovirus sin capacidad de replicación; 5) Novovax una vacuna de subunidades proteínicas que incorpora porciones de la proteína Spike, con estudios clínicos de fase 2 realizados en Sudáfrica y que ha planificado estudios clínicos de fase 3 para el futuro cercano en el Reino Unido; 6) la vacuna china liberada comercialmente bajo el nombre CanSinoBio, un adenovirus recombinante de vector tipo 5 antes descrito; 7) SinoVac, una vacuna desactivada en estudios clínicos de fase 3 en Brasil e Indonesia; 8) una vacuna de virus vivo inactivado desarrollada por el Wuhan Institute of Biologic Products y que se encuentra en estudios clínicos de fase 3 realizados por Sinopharm en los Emiratos Árabes Unidos, Perú y Marruecos y liberado bajo aprobación urgente para su administración en personal sanitario en los Emiratos Árabes Unidos; 9) una segunda vacuna de Sinopharm/Beijing Institute of Biological Products de virus vivos inactivados sometido a estudios clínicos en los Emiratos Árabes Unidos y que también ha sido administrada a personal sanitario bajo aprobación de emergencia; la vacuna rusa elaborada por el the Gamaleya Research Institute, que recibió el nombre de Sputnik V y 11) una vacuna australiana a base de VSG elaborada por el Murdoch Children’s Research Institute. Existen muchas vacunas realizadas en colaboración que se encuentran en estudios clínicos de fase 1 y 2 en los países en desarrollo.

El gobierno de Estados Unidos, en asociación con la iniciativa privada, estableció la operación Warp Speed para desarrollar y producir vacunas contra el SARS-CoV-2 en Estados Unidos. Al inicio, se eligieron 14 posibles vacunas con base en la tecnología prevacunal, la probabilidad de iniciar estudios clínicos de fase 3 en otoño de 2020 y la producción a principios de 2021, la capacidad de producir cantidades industriales de la vacuna y la capacidad de utilizar una tecnología que pueda producir una vacuna segura y eficaz. La operación Warp Speed eligió siete vacunas para su posterior desarrollo; entre los más notables se incluyen la vacuna de mRNA de Moderna/NIAID, la vacuna de mRNA de Pfizer/BioNTech, la vacuna de vector de adenovirus vivo de chimpancé de AstraZeneca/Oxford (AZD1222, antes ChAdOx), y la vacuna de Johnson & Johnson (a través de su subsidiaria Janssen con el Center for Virology and Vaccine Research en el Beth Israel Medical Center), una vacuna en una dosis con un adenovirus inactivado como vector. Las cuatro vacunas se dirigen a la proteína Spike del SRAS-CoV-2, requieren dos dosis con intervalo de tres a cuatro semanas y requieren refrigeración (particularmente las vacunas de mRNA, que requieren almacenamiento a–70̊C). Las vacunas de Moderna y AstraZeneca fueron seguras e inmunógenas durante los estudios clínicos de fase 2 y actualmente se encuentran en estudios clínicos de fase 3. Sin embargo, el estudio clínico de fase 3 de la vacuna de AstraZeneca se puso en espera el 8 de septiembre de 2020, después de que un participante del estudio desarrollara mielitis transversa; el estudio clínico se reanudó el 12 de septiembre de 2020. La vacuna de Pfizer completó los estudios clínicos de fase 1 en agosto de 2020 (incluyendo entre ancianos que reportaron mayor fatiga, pero menos efectos secundarios sistémicos que los sujetos más jóvenes) y ahora está siendo valorada en estudios clínicos de fase 2 y 3 y ha incluido miembros de la Nación Navajo que se han visto muy afectados. La vacuna con vector de adenovirus con replicación defectuosa de Janssen Pharmaceuticals (Ad26) entró en estudios clínicos de fase 3 en Estados Unidos. En septiembre de 2020 la vacuna Novavax (una vacuna de proteína de subunidades adyuvantes con técnica recombinante) fue sometida a estudios clínicos de fase 1 en Australia y tiene pendientes estudios de fase 3 en Estados Unidos; y una proteína Spike recombinante, vacuna con aceite como adyuvante elaborada por Sanofi/GSK, que está programada para el inicio de estudios clínicos de fase 3 al inicio de 2021. Johnson & Johnson hizo una pausa en los estudios clínicos de su vacuna.

La incidencia de COVID-19 es curiosamente más baja en individuos con antecedente de vacunación con BCG. En un análisis de los países europeos que utilizan una vacuna BCG, un aumento de 10% en la aplicación de BCG se correlacionó con una reducción de 10% en los casos de COVID-19. Se encontraron correlaciones similares en muchas, pero no en todas las enfermedades prevenibles con vacunas (no se observó correlación con las vacunas antimeningocócicas o contra la tifoidea). Este último hallazgo puede deberse a un aspecto específico de algunos antígenos de la vacuna BCG que mejora el sistema inmunitario o a un “efecto de usuario saludable” más amplio en aquellos que buscan atención médica. A la luz de estos hallazgos, se puso en marcha el estudio australiano de fase 3 antes descrito.

Para lograr una inmunidad comunitaria eficaz en una población, la vacunación debe ocurrir en ≥ 70% de la población. Sin embargo, los estudios sobre las actitudes hacia la aceptación de la vacuna contra el SARS-CoV-2 por parte de la población general indican que una parte significativa de la población adulta no aceptaría una vacuna contra el SARS-CoV-2 (incluyendo más de 25% de los adultos franceses, casi 15% de los adultos australianos y más de 20% de los adultos estadounidenses). Esto implica que puede ser necesaria una educación pública considerable para favorecer la aceptación de las vacunas y, por lo tanto, lograr la inmunidad comunitaria a través de la vacunación, en especial entre los segmentos de la población con un bajo nivel de conocimientos en cuanto a salud. En ausencia de vacunas, los datos de modelado en Gran Bretaña y la experiencia empírica de Suecia confirman que la inmunidad comunitaria no es práctica en las primeras etapas del brote, con un sistema de salud potencialmente superado, sin las medidas de protección antes descritas, por no mencionar la gran morbilidad y mortalidad susceptibles de prevención que se derivaría de una estrategia de este tipo.

A medida que las pruebas de las posibles vacunas de SARS-CoV-2 se acercan a su finalización, están empezando a aparecer los planes de preparación para la vacunación. En Estados Unidos, el 4 de septiembre de 2020, los CDC distribuyeron un documento detallando la distribución, almacenamiento, manipulación de la vacuna SARS-CoV-2 y el suministro a los servicios de salud de todo el país, lo que sugiere que se dispondrá de suficientes dosis de vacunas para cubrir a 1 millón de personas con la vacuna Pfizer o de AstraZeneca para octubre de 2020, aunque para el 6 de noviembre de 2020, ninguna de estas vacunas estaba disponible. Bajo la orientación de los CDC, las poblaciones prioritarias para la vacunación incluirían profesionales de la salud, tipos no especificados de trabajadores esenciales, poblaciones de seguridad nacional y residentes y personal de Instalaciones de cuidado a largo plazo. Muchos expertos en salud pensaron que este anuncio era prematuro, ya que las pruebas finales de las tres vacunas apoyadas por la operación Warp Speed aún no se han completado y permanecen en la memoria de la población los efectos adversos de las vacunas anteriores (síndrome de Guillain-Barré asociado con la vacuna contra la gripe H1N1 [“gripe porcina”] en 1976) en la memoria de la comunidad médica.

En Gran Bretaña se ha intentado crear infecciones humanas controladas en estudios clínicos de vacunación, al exponer individuos vacunados a una infección controlada por SARS-CoV-19, una metodología utilizada en muchos otros estudios de vacunación en enfermedades infecciosas, lo que incluye paludismo y cólera, pero que conlleva desafíos éticos. La otra cuestión que plantean las vacunas es el transporte y almacenamiento a bajas temperaturas, a menudo difícil de lograr en los países menos desarrollados.

Por último, se han publicado datos prometedores sobre la inmunidad natural adquirida al SARS-CoV-2, lo que indica que se desarrolla una inmunidad sólida de linfocitos T y B incluso después de una infección asintomática o leve por SARS-CoV-2. Varios estudios indican que los anticuerpos contra SARS-CoV-2 se producen en la mayoría de las personas recuperadas de la infección por SARS-CoV-2 y duran al menos varios meses después de la exposición. Un estudio de las respuestas de anticuerpos contra SARS-CoV-2 en neoyorquinos demostró recientemente que más de 90% de los individuos que experimentaron COVID-19 leve a moderado tienen buena respuesta de anticuerpos IgG contra la proteína Spike de SRAS-CoV-2 y que estos títulos de anticuerpos son relativamente estables durante unos 5 meses. También mostraron que los títulos de anticuerpos contra la proteína Spike se correlacionan con la neutralización de SARS-CoV-2. Sin embargo, incluso una disminución temprana de las concentraciones de anticuerpos neutralizantes no debe ser preocupante, porque los niveles de anticuerpos en condiciones normales disminuyen durante la convalecencia a medida que se desarrolla la memoria serológica. Hasta la fecha, solo se han documentado unos pocos casos de reinfección demostrada, lo que sugiere que la respuesta inmunitaria después de la infección por SARS-CoV-2 es eficaz para prevenir la enfermedad subsiguiente. Las zonas del mundo que experimentaron altas tasas de infección a principios de 2020 (como Italia, Suecia y Nueva York) están mostrando ahora un número significativamente menor de muertes por cada número de casos de SARS-CoV-2 detectados, lo que indica que es probable que en esas regiones se haya alcanzado la inmunidad comunitaria. Una mayor inmunidad a nivel de la población, ya sea que se obtenga de forma natural o mediante una vacuna eficaz, disminuirá significativamente la propagación del SARS-CoV-2.

Mientras se espera una vacuna, el uso generalizado de mascarillas puede ser la manera más segura de prevenir infecciones graves y lograr la inmunidad comunitaria.

Cuándo referir

Incluso los pacientes asintomáticos y aquellos con manifestaciones atípicas pueden estar diseminando y transmitiendo el virus. Los pacientes en los que se sospeche la enfermedad deben someterse a análisis con muestras nasofaríngeas obtenidas con hisopos para su envío a pruebas moleculares si los síntomas son consistentes con la infección por SARS-CoV-2.

Las clínicas y los hospitales con los recursos necesarios para detectar o valorar a los pacientes ambulatorios en busca de SARS-CoV-2 deben establecer un área de pruebas aislada de otras áreas de atención a los pacientes (y fuera o en un entorno al aire libre si es posible). Estas instalaciones también deben designar áreas de atención separadas para los pacientes en los que se confirme o sospeche la infección por SARS-CoV-2 y proporcionar el equipo de protección personal necesario para el personal que podría estar expuesto a pacientes infectados con SARS-CoV-2.

Cuándo hospitalizar

Las principales complicaciones que requieren la hospitalización en adultos con COVID-19 son las de tipo respiratorio. La progresión a insuficiencia respiratoria y ARDS puede ser rápida y cualquier paciente en una categoría de alto riesgo de complicaciones (p. ej., aquellos con edad avanzada; inmunodepresión; enfermedades crónicas como la hipertensión, obesidad y diabetes) o cualquier paciente con enfermedad trombótica, neurológica o de varios aparatos y sistemas debe ser hospitalizado para observación e internado en la unidad de cuidados intensivos con base en los parámetros respiratorios.

Generalidades

El virus sincicial respiratorio es un paramixovirus que causa brotes anuales durante el invierno, con inicio habitual de síntomas pulmonares entre mediados de octubre y al inicio de enero en Estados Unidos (excepto Florida). Fuera de ese país, la infección por RSV suele alcanzar su máximo durante los meses de lluvias en áreas con una precipitación anual grande, y durante meses fríos en zonas calientes y secas, aunque en zonas urbanas las infecciones pueden producirse antes.

Se conocen dos subtipos importantes, A y B, y al parecer el genotipo A se asocia con la intensidad de la enfermedad. El RSV es la causa principal de hospitalización de niños estadounidenses, con tasas anuales de hospitalizaciones de 6 por cada 1 000 niños, en < 5 años. Entre los factores de riesgo para sufrir una enfermedad grave se incluye la prematuridad. La infección pediátrica por RSV se asocia con persistencia de reactividad de las vías respiratorias a una edad más avanzada. La bronquiolitis temprana del RSV en los niños, junto con los antecedentes familiares de asma, se relacionan con persistencia de la reactividad de las vías respiratorias más tarde en la vida.

El RSV también causa infecciones de vías respiratorias altas y bajas en adultos, cuando el virus entra a través del contacto con las membranas mucosas; la gravedad es cada vez mayor en pacientes con enfermedades asociadas, en personas de edad avanzada (representan una tasa de cuatro hospitalizaciones por cada 1 000 habitantes y 14 000 muertes por año), personas con inmunodeficiencia combinada grave y después de trasplante pulmonar o de médula ósea (porque no hay células CD8 disponibles para eliminar el virus). Se ha demostrado que un polimorfismo del receptor de la interleucina-1 está asociado con bronquiolitis más grave. A casusa de este virus ocurren infecciones recurrentes a lo largo de la vida y su periodo de incubación, en promedio, es de cinco días. Hasta 10% de las enfermedades clasificadas como enfermedad neumocócica invasora parecen ser causadas por RSV o por el de la gripe.

En pacientes inmunocomprometidos, como los receptores de trasplante de médula ósea, puede haber neumonía grave y hay informes de brotes con tasas de mortalidad elevada (> 70%).

Otros paramixovirus con importancia patológica para los seres humanos incluyen el metaneumovirus humano, virus de la parainfluenza y el virus de Nipah.

El metaneumovirus humano es estacional, circula durante el final del invierno y el comienzo de la primavera. Se clasifica en subgrupos A y B. Este agente patógeno representó el 7.3% de la neumonía infantil (< 16 años) en una serie noruega de 3 650 pacientes, en la que el RSV representó el 28.7%. El cuadro clínico incluye, desde infecciones de vías respiratorias altas leves, hasta infecciones de vías respiratorias bajas graves (p. ej., bronquiolitis, laringotraqueítis [crup] y neumonía). Las infecciones de vías respiratorias bajas (en ocasiones graves) se han observado en pacientes inmunocomprometidos y en adultos de edad avanzada, en especial en quienes residen en asilos de ancianos. En los receptores de trasplante pulmonar, el metaneumovirus humano es causa frecuente de enfermedad respiratoria y se cree que aumenta el riesgo de rechazo agudo y crónico del injerto. La ribavirina parece ser bien tolerada en los receptores de trasplantes de pulmón con infección por metapneumovirus. El control de la infección por el RSV en estudios de modelado reduce la incidencia de la infección por metapneumovirus humano.

Los virus parainfluenza humano (HPIV, human parainfluenza virus) con frecuencia se encuentran en niños y son la causa más común de laringotraqueítis. Hay cuatro serotipos distintos, que difieren en el cuadro clínico y epidemiología. Los virus HPIV-1 y HPIV-2 son causantes de la laringotraqueítis, HPIV-3 se asocia con bronquiolitis y neumonía y HPIV-4 se identifica con menor frecuencia. Son comunes las reinfecciones durante toda la vida. Los HPIV también pueden causar enfermedad grave en los ancianos, pacientes inmunocomprometidos y en aquellos con enfermedades crónicas.

El virus de Nipah es un paramixovirus con gran virulencia descrito por primera vez en 1999. Los casos se concentran sobre todo en el sureste de Asia (Malasia, Singapur, Bangladesh e India) y los murciélagos frutículas son sus hospedadores naturales. En Bangladesh se produjo un brote de 14 casos, ocho de ellos mortales, relacionados con el consumo de savia de palmera datilera entre 2010 y 2014. Hay informes de transmisión directa de cerdos y vacas al ser humano, también entre personas, así como nosocomial. El virus de Nipah causa encefalitis aguda con una tasa de mortalidad elevada (67 a 92%), aunque también se describen síntomas respiratorios. Las secuelas neurológicas incluyen parálisis de pares craneales, encefalopatía y distonía (15 a 32%). Se describen también recaídas que se presentan semanas y meses después de la infección inicial (3.4% a 7.5%).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En la bronquiolitis por RSV, hay proliferación y necrosis del epitelio bronquiolar, lo cual causa obstrucción por el epitelio desprendido e incremento de la secreción mucosa. Los signos de infección incluyen febrícula, taquipnea y sibilancias. La apnea es un síntoma de presentación frecuente. Se observa hiperinflación pulmonar, disminución del intercambio gaseoso y aumento del trabajo respiratorio. En los niños, el RSV es la causa mundial más frecuente de infección aguda de las vías respiratorias bajas y también es causa frecuente de otitis media aguda y recurrente. En pacientes con síndrome de Down, la infección por RSV se desarrolla a mayor edad y se vincula con estancias más prolongadas en el hospital.

B. Datos de laboratorio

Puede establecerse con rapidez el diagnóstico de infección por RSV con la identificación del antígeno viral en lavados nasales mediante ELISA o ensayo inmunofluorescente. Las pruebas rápidas de PCR se utilizan cada vez más. La coinfección bacteriana es relativamente rara en los países desarrollados, pero en un estudio canadiense se demostró que puede haber diarrea por Clostridioides (antes Clostridium) difficile después de una infección por el RSV. En un subgrupo de pacientes hospitalizados por una infección por el RSV se detectó coinfección por Bordetella pertusis y otros virus. Los ensayos multiplex, en conjunto con las pruebas de la gripe A y B, están disponibles comercialmente y son fiables y sensibles; un ejemplo de ellos es el Xpert. En el tercer día de la infección las cifras cuantitativas del número de virus (carga) de RSV pueden guardar relación con la necesidad de medidas de atención intensiva y de insuficiencia respiratoria en niños.

La mejor forma de diagnosticar el metaneumovirus humano es por PCR. Las pruebas para detección rápida de antígenos virales con inmunofluorescencia o ELISA y PCR son técnicas ampliamente disponibles para la detección de HPIV. También pueden utilizarse cultivos. Para establecer el diagnóstico de la infección por el virus de Nipah se usan ELISA (suero y LCR) y PCR (orina, secreciones respiratorias, pero no en sangre).

Tratamiento y prevención

El tratamiento es de sostén e incluye hidratación, humidificación del aire inspirado, antibióticos (para reducir otras morbilidades respiratorias) y apoyo ventilatorio, según sea necesario. Ni los fármacos broncodilatadores ni los corticosteroides tienen eficacia demostrada en la bronquiolitis, aunque es probable que pacientes específicos con broncoespasmo significativo o antecedente de asma respondan a estos fármacos. Al menos ocho agentes antivirales siguen en estudio.

La ribavirina en aerosol o con IGIV enriquecida para RSV, o ambos, puede considerarse en pacientes con alto riesgo, como aquellos con antecedente de trasplante de médula ósea; dicho tratamiento parece disminuir la mortalidad. Las mujeres embarazadas, incluido el personal hospitalario, deben evitar la exposición a la ribavirina. El tratamiento con surfactante carece de evidencia suficiente como para establecer recomendaciones sobre su aplicación. Mientras que se recomienda y es efectiva la administración profiláctica de palivizumab (un anticuerpo monoclonal con actividad contra RSV) para lactantes en alto riesgo de complicaciones (prematuros con < 32 semanas de gestación, así como en lactantes con enfermedades cardiacas y pulmonares congénitas y síndrome de Down), no se ha demostrado su eficacia entre adultos con RSV.

Se ha comprobado que el tratamiento con azitromicina durante la infección por RSV reduce la probabilidad de sibilancias recurrentes durante el año siguiente a la infección, en aproximadamente 50%. MED18897 es un anticuerpo monoclonal humano recombinante contra RSV que se está desarrollando como tratamiento profiláctico para RSV en niños (NCT02114268).

Todavía no está disponible una vacuna contra RSV. Se encontró que una inmunización compuesta por la proteína postfusión F del RSV con un adyuvante del lípido glucoprianosilo es inmunogénica, pero no protege a los adultos mayores del RSV. Actualmente, se está evaluando en mujeres embarazadas en su tercer trimestre, con el objetivo de proteger de forma pasiva a los bebés mediante la transferencia de anticuerpos maternos específicos para RSV (NCT1960686). Las vacunas que se están perfeccionando comprenden a una variedad a base de virus vivos atenuados, y otra de subunidades para adultos y niños. El tratamiento con RNA de interferencia en los pacientes que reciben un trasplante de pulmón al parecer ofrece ciertos beneficios. Se están desarrollando técnicas para distinguir los anticuerpos nativos de los asociados a las vacunas, utilizando anticuerpos en sobrenadantes de linfocitos.

La prevención en los hospitales implica diagnóstico inmediato, lavado de manos, aislamiento de contacto y quizá inmunización pasiva (la inmunización pasiva es de alto costo, pero se asocia con una mejora de los títulos antivirales en los individuos que reciben un trasplante de células madre hematológicas). El uso de la vacuna neumocócica conjugada parece disminuir la incidencia de neumonía concomitante asociada con las infecciones virales en niños de algunos países. La excreción viral tiene un promedio de 11 días y se correlaciona de manera inversa con la edad y directamente con la gravedad de la infección.

Las alternativas terapéuticas para las infecciones por metaneumovirus humano y virus parainfluenza en investigación incluyen administración intravenosa de ribavirina. Existen vacunas contra metaneumovirus humano y virus de parainfluenza que se encuentran en las primeras fases de desarrollo. Durante el primer brote de virus de Nipah se utilizó de manera empírica ribavirina, pero su eficacia aún es cuestionable.

Generalidades

En humanos, el virus de la gripe (un ortomixovirus) produce una enfermedad muy contagiosa que se transmite por las vías respiratorias. La transmisión sucede principalmente por gotículas, más que por fómites o contacto directo y se conocen tres tipos. El tipo A infecta a una gran variedad de mamíferos (seres humanos, ganado porcino, caballos, etc.) y aves, mientras que los tipos B y C infectan casi de manera exclusiva a los seres humanos. Los virus de tipo A se subdividen según la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N), que se expresan en su superficie. Hay 18 subtipos de hemaglutinina y 11 de neuraminidasa.

Las epidemias anuales suelen presentarse en otoño o invierno en áreas con temperaturas cálidas (aunque ocurren casos esporádicos en brotes en verano en diversas zonas del norte como Alaska o el hemisferio sur). La OMS estima que cada año ocurren hasta 5 millones de casos de gripe grave, con hasta 0.5 millones de muertes por año. La epidemia de gripe afecta en promedio entre 10% y 20% de la población mundial cada año y de manera característica es el resultado de pequeñas variaciones antigénicas frecuentes del virus o variabilidad antigénica, las cuales son más habituales en el virus de la gripe A. Por otro lado, las pandemias (asociadas con mayor mortalidad) se presentan a intervalos más largos y variables (decenios), como consecuencia de grandes recomposiciones genéticas del virus (cambio antigénico) o la mutación de un virus animal en proceso de adaptación al ser humano (como lo acontecido con la pandemia de 1918 con las modificaciones de las propiedades del virus H1N1) (https://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/updates/latest_update_GIP_surveillance/en/)

Los subtipos de gripe aviar se revisan en la siguiente sección. El nuevo virus de la gripe (influenza) A de origen porcino surgió en México (pandemia H1N1) en 2009 y se diseminó con rapidez a través de todo Norteamérica y el mundo, causando una pandemia. El virus se originó de una combinación triple de linajes de virus porcino, humano y aviar y linajes de Eurasia, y ahora ha sustituido a la cepa estacional previa H1N1, por lo que más tarde se denominó como H1N1 estacional.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los virus de la gripe estacional de tipos antigénicos A y B generan infecciones idénticas desde el punto de vista clínico, mientras que el tipo C produce una enfermedad más leve. El periodo de incubación es de uno a cuatro días. En las personas que no han sido vacunadas, la gripe típica sin complicaciones inicia de manera repentina. La sintomatología varía ampliamente de un estado casi asintomático a diversas manifestaciones (que incluyen fiebre, escalofríos, malestar general y mialgias) y síntomas respiratorios (como rinorrea, congestión, faringitis, ronquera, tos improductiva y dolor subesternal). Pueden ocurrir síntomas y signos GI, en particular entre niños pequeños en las infecciones con el virus B de la gripe. La fiebre dura de uno a siete días (por lo general, de tres a cinco). Las personas de edad avanzada pueden manifestar solo lasitud y confusión, a menudo sin fiebre o síntomas respiratorios. Los signos incluyen enrojecimiento e inflamación faríngea leve, rubor facial y eritema conjuntival. Es posible que haya crecimiento moderado de ganglios linfáticos cervicales y sensibilidad traqueal. La presencia de fiebre (> 38.2 ° C) y tos durante la temporada de influenza es un factor diagnóstico muy importante de esta infección en los individuos >4 años.

B. Datos de laboratorio

Las pruebas de diagnóstico rápido de la gripe para la detección de antígenos a partir de hisopos nasales o de garganta están ampliamente disponibles, son muy específicas y producen resultados rápidos, pero tienen una baja sensibilidad que conduce a un alto nivel de resultados negativos falsos. Por lo cual, los CDC recomiendan tratar empíricamente a los pacientes en los que se sospecha gripe. Los exámenes no son necesarios a menos que el paciente esté lo suficientemente enfermo como para requerir admisión en el hospital. No todas las pruebas comerciales de diagnóstico rápido pueden diferenciar entre la gripe A y la B, y ninguna de las pruebas de diagnóstico rápido disponibles puede proporcionar información sobre los subtipos de la gripe A. Los inmunoensayos digitales y las pruebas rápidas de amplificación de ácidos nucleicos más recientes son más sensibles que las pruebas rápidas de diagnóstico tradicionales; sin embargo, la sensibilidad de las técnicas de PCR más recientes se ve comprometida en etapas tempranas de la temporada, durante periodos de baja prevalencia. Para buscar cualquier cepa de gripe puede analizarse el material nasofaríngeo obtenido con aplicador, material de aspiración nasal, combinación de la técnica de aplicador nasofaríngeo y bucofaríngeo o material de lavado broncoalveolar. Cuando se sospecha que hay neumonía por gripe, se deben recoger muestras de las vías respiratorias bajas y analizarlas para detectar los virus de la gripe por medio de la RT-PCR o de los ensayos ya mencionados.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial para las infecciones similares a la gripe incluye diversas infecciones virales (infecciones por virus de parainfluenza, RSV, dengue atípico, adenovirus, enterovirus, coronavirus) u otras infecciones virales (flavivirus, CMV, EBV, infección aguda por VIH), así como padecimientos de naturaleza bacteriana como la infección micobacteriana (neumonía atípica), la tosferina y la legionellosis. Los factores epidemiológicos pueden sugerir legionellosis (individuos fumadores de edad avanzada), la cronicidad de la tos puede sugerir infección por adenovirus, micobacterias o tosferina. La leucocitosis y la linfadenopatía son más comunes en infección por CMV o EBV. Distinguir la gripe del dengue requiere atención a la rinitis (gripe) y trombocitopenia (dengue).

Complicaciones

La hospitalización en UCI por gripe es consecuencia a menudo de neumonitis viral difusa con hipoxemia grave y en ocasiones por estado de choque. Los pacientes con asma, los residentes de asilos de ancianos y centros de atención a largo plazo, los adultos ≥ 65 años, las personas con obesidad mórbida y las personas con enfermedades subyacentes (pulmonares, renales, cardiovasculares, hepáticas, hematológicas, neurológicas, trastornos del desarrollo neurológico y trastornos con inmunodeficiencia como la infección con VIH, la diabetes y la cirrosis) tienen un riesgo elevado de complicaciones. La infección durante el embarazo incrementa el riesgo de hospitalización y puede acompañarse de cuadros clínicos graves, septicemia, neumotórax e insuficiencia respiratoria, aborto espontáneo, parto prematuro y sufrimiento fetal.

El virus de la gripe causa necrosis del epitelio respiratorio, una mayor adherencia de las bacterias a las células infectadas y disfunción ciliar, que predispone a infecciones bacterianas secundarias. La neumonía neumocócica es la infección secundaria más común, y la neumonía estafilocócica es la más grave. También se pueden presentar infecciones por bacterias del género Haemophilus. Las complicaciones frecuentes son sinusitis aguda, otitis media y bronquitis purulenta.

Las enfermedades cardiovasculares son complicaciones de la infección de la gripe, en particular en ancianos, y se ha propuesto que la gripe puede ser un desencadenante significativo de infarto miocárdico, enfermedad cerebrovascular y muerte súbita. Varios estudios sugieren que la vacunación contra la gripe tiene un efecto protector contra los principales eventos cardiovasculares adversos. Pueden producirse complicaciones neurológicas, como convulsiones y encefalopatía, aunque estas últimas son poco comunes.

El síndrome de Reye es una complicación infrecuente, pero grave de la gripe (por lo general, del tipo B) y otras virosis (en especial varicela), en particular en niños pequeños. Consiste en insuficiencia hepática que progresa con rapidez y encefalopatía, y la tasa de mortalidad es de 30%. Se desconoce la patogenia, pero el síndrome se relaciona con el uso de ácido acetilsalicílico en una diversidad de infecciones virales.

Tratamiento

El tratamiento es de sostén. Se analiza el inicio de tratamiento antiviral en todas las personas con enfermedad aguda, en particular en aquellos con un cuadro inicial sugerente o con gripe confirmada por datos de laboratorio. Los estudios clínicos muestran una reducción de la duración de los síntomas, las hospitalizaciones y las complicaciones secundarias, como otitis, sinusitis o neumonía, pero no de la mortalidad cuando se utilizan estos agentes. El máximo aprovechamiento se espera con el inicio más temprano de la terapia. A pesar de que el beneficio de los antivirales disminuye después de 48 h, hay que pensar en su utilización si el paciente está hospitalizado. Se han observado buenos resultados hasta cuatro a cinco días después de la enfermedad.

El tratamiento antiviral de elección debe basarse en la susceptibilidad del virus circulante. Actualmente, dado que persisten altos niveles de resistencia a los adamantanos (amantadina y rimantadina) entre los virus estacionales de la gripe A H1N1 y H3N2, y que estos agentes no son eficaces contra los virus de la gripe B, no se recomienda el tratamiento con esos fármacos.

Tres inhibidores de la neuraminidasa, aprobados por la FDA para el tratamiento de la gripe tipo A y B son: oseltamavir VO, zanamivir inhalado o peramivir intravenoso. Los CDC recomiendan el tratamiento con oseltamivir VO 75 mg cada 12 h durante cinco días, como fármaco de elección para pacientes de cualquier edad, mujeres embarazadas y pacientes hospitalizados o con infección complicada. La absorción del oseltamivir VO se considera fiable, excepto en pacientes con alteración de la motilidad gástrica o hemorragia gastrointestinal.

El zanamivir inhalado (10 mg, dos inhalaciones dos veces al día, durante cinco días) está indicado para la gripe aguda no complicada en pacientes de siete años o más, y está relativamente contraindicado en personas con asma por el riesgo de espasmo bronquial, pero no está formulado para usarlo en pacientes con ventilación mecánica. El zanamivir inhalado carece de eficacia en la neumonía, probablemente debido a su escasa biodisponibilidad en los pulmones periféricos.

El peramivir vía IV (600 mg en dosis única) se utiliza para el tratamiento ambulatorio de la infección no complicada en pacientes de ≥ 18 años y se recomienda cuando existe una preocupación por la inadecuada absorción oral del oseltamivir. La eficacia de peramivir en pacientes con enfermedad grave y en pacientes con gripe B no está bien establecida. Algunos estudios han demostrado que las dosis repetidas de peramivir intravenoso durante un máximo de cinco días son seguras, eficaces y acortan la duración de la enfermedad gripal.

La resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir y peramivir) puede desarrollarse con el uso prolongado en pacientes inmunocomprometidos, en especial en personas que han sido sometidas a un trasplante de células madre hematopoyéticas. El zanamivir vía IV es un fármaco en investigación que podría solicitarse para uso clínico si existe la preocupación de que la cepa de la gripe sea resistente al oseltamivir. Dependiendo de la mutación, el virus podría desarrollar resistencia al oseltamivir, pero seguir siendo susceptible al zanamivir. El laninamivir es un inhibidor de la neuraminidasa de acción prolongada, inhalado, que se usa en el tratamiento de la gripe (influenza) estacional, incluida la infección causada por virus resistentes a oseltamivir. Ha recibido autorización en Japón y en Corea del Sur, pero no en Estados Unidos.

El baloxavir (un inhibidor selectivo de la endonucleasa dependiente de cap del virus de la gripe, que se administra en dosis VO única, está aprobado por la FDA para el tratamiento de las infecciones no complicadas de gripe A y B. Se administran 40 mg u 80 mg VO, una vez al día, en función del peso (la dosis más alta para personas ≥ 80 kg) y debe administrarse en las primeras 48 h de la infección. Sus efectos secundarios incluyen diarrea y bronquitis, y hasta la fecha no se han establecido sus efectos en pacientes > 65 o < 12 años. El mecanismo de acción único del baloxavir probablemente lo hará útil como parte de una terapia multifarmacológica para la enfermedad resistente. En el caso de la enfermedad complicada, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, la combinación de oseltamivir, amantadina y ribavirina parece producir una eliminación viral más rápida, pero no una mejora clínica definitiva. Se están probando otros fármacos in vitro que muestran una potente actividad antiviral contra los virus de la gripe multirresistentes.

La primera clase de organosilanos tiene una potente actividad antiviral contra los virus de la gripe A resistentes a la amantadina y el oseltamivir. La dapivirina, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH aprobado por la FDA, tiene un amplio espectro antiviral contra múltiples cepas de los virus de la gripe A y B. También se están estudiando los iminoazúcares. Se puede recibir orientación actualizada en http://www.cdc.gov/flu/index.htm.

Pronóstico

La enfermedad sin complicaciones es de uno a siete días, y el pronóstico es excelente en adultos maduros sanos. Por lo general, la hospitalización se reserva para pacientes con algún cuadro médico primario, personas en los extremos de la vida y embarazadas. Casi todas las muertes se originan por la neumonía bacteriana, aunque se presentan exacerbaciones de otras enfermedades, en particular cardiopatías. La neumonía que es consecuencia de la gripe conlleva una tasa alta de mortalidad en embarazadas y personas con antecedente de cardiopatía reumática. La mortalidad en adultos hospitalizados por gripe varía de 4% a 8%, aunque pueden observarse cifras mayores (> 10% a 15%) durante situaciones de pandemia y en pacientes inmunocomprometidas. Al menos 64% de las muertes por neumonía y gripe se produjeron en ancianos en Estados Unidos, que solo representan el 15% de la población.

Si la fiebre reaparece o persiste por más de cuatro días y se acompaña de tos productiva y recuento leucocítico > 10 000 células/µL, habrá que sospechar infección bacteriana secundaria.

Prevención

La vacunación anual contra la gripe es la medida más eficaz para evitar la enfermedad y sus complicaciones. Se calcula que las vacunas contra la gripe estacional pueden reducir las hospitalizaciones por gripe en un 61%. La vacunación de los trabajadores sanitarios se asocia con la disminución de la mortalidad entre los pacientes hospitalizados y los que se encuentran en centros de atención a largo plazo. La vacunación previene la enfermedad de la gripe entre las mujeres embarazadas y sus bebés durante los primeros meses de vida.

El Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) y el American College of Obstetricians and Gynecologists recomiendan la vacunación anual contra la gripe en todas las personas mayores de seis meses de vida que no tengan contraindicaciones. Se enfatiza la vacunación para grupos de alto riesgo y sus contactos y cuidadores.

Varios análisis de la base de datos Cochrane han examinado la eficacia de las vacunas antigripales en poblaciones seleccionadas. Los grupos estudiados incluyen a los pacientes con COPD (una reducción documentada de las exacerbaciones con la vacuna inactivada), los ancianos (donde la vacunación muestra cierta eficacia), los adultos con cáncer (pruebas débiles, cierta reducción de la mortalidad y de los resultados relacionados con la gripe), los adultos sanos (eficacia establecida con la vacuna inactivada, pero solo efectos modestos en las mujeres embarazadas y los recién nacidos) y los niños sanos (donde tanto las vacunas con virus vivos como las inactivadas reducen la tasa de infecciones por gripe).

Otras revisiones establecen la eficacia y seguridad de la vacunación contra la gripe en pacientes con artritis reumatoide, asma o miastenia grave, y en pacientes ancianos de residencias. Las personas con obesidad tienen una respuesta alterada a la vacuna antigripal.

Existen varios productos de vacunas contra la influenza autorizados en Estados Unidos y disponibles de diferentes fabricantes (véase cuadro 30–8). Entre ellos se encuentran las vacunas inactivadas contra la gripe (de dosis estándar o alta, trivalente [IIV3] o tetravalente [IIV4], con o sin adyuvante), las recombinantes (trivalente [RIV3] o tetravalente [RIV4]) y la viva atenuada contra la gripe (LAIV4). Todas las vacunas trivalentes contienen antígenos de una cepa de la gripe A (H1N1), de la gripe A (H3N2) y de la gripe B. Las vacunas tetravalentes incluyen una adicional de la gripe B. Los CDC no respaldan un producto de vacuna contra la gripe sobre otro, aunque cada uno tiene diferentes indicaciones y contraindicaciones para la edad. Los CDC publican sus recomendaciones anuales sobre la gripe a finales del verano (www.cdc.gov/mmwr).

La LAIV4 (que no fue recomendada por los CDC durante las temporadas 2016–2017 y 2017–2018 debido a preocupaciones acerca de su eficacia contra los virus de influenza en años previos) actualmente se considera una opción aceptable para los grupos en los cuales está indicada.

Las personas > 18 años, incluidas las embarazadas, pueden recibir cualquier vacuna contra la gripe, con pocas excepciones. Los pacientes ≥ 65 años deben recibir una vacuna antigripal trivalente inactivada de alta dosis que contenga cuatro veces más hemaglutinina que la dosis estándar (Fluzone High Dose), o Fluad, una vacuna antigripal trivalente inactivada que contiene un adyuvante (MF59), que mejora la respuesta inmunitaria a la vacuna. Los adultos > 65 años pueden utilizar cualquier vacuna intramuscular IIV o RIV. En un estudio grande con asignación al azar, la IIV3 de dosis alta mostró una eficacia superior a la IIV3 de dosis estándar y puede proporcionar una mejor protección. Algunos datos sugieren que la vacunación intradérmica es más eficaz que la intramuscular en los ancianos. La vacuna contra el herpes zóster puede coadministrarse con seguridad con las vacunas contra la gripe estacional en pacientes > 50 años, con una inmunogenicidad similar.

En los pacientes con cáncer, los regímenes quimioterapéuticos que contienen rituximab muestran perturbaciones persistentes de la síntesis de células B e Ig, y estas modificaciones disminuyen las respuestas humorales a la inmunización contra la gripe. La vacuna con adyuvante es eficaz, pero ha provocado una breve exacerbación de la enfermedad en personas con artritis soriásica que toman inhibidores del TNF-α.

La vacunación está contraindicada para personas con antecedentes de reacciones alérgicas graves a la gripe. Se deben tomar precauciones en pacientes con antecedentes de síndrome de Guillain-Barré seis semanas después de una vacuna contra la gripe, y en pacientes que tienen una enfermedad aguda de moderada a grave con o sin fiebre hasta que ocurra la mejoría sintomática. Las personas con antecedentes de alergia al huevo, que presentan urticaria, solo pueden recibir la vacuna bajo recomendación del médico. Aquellos con reacciones alérgicas más graves al huevo pueden recibir la vacuna, por recomendación médica y con estrecha observación en un centro de salud, bajo la supervisión de un proveedor con experiencia en el tratamiento de reacciones alérgicas graves. Solo la vacuna recombinante no contiene huevo. Puede encontrar más información sobre el tema en http://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/index.htm.

Cuando se utiliza la quimioprofilaxis antiviral, se evita el 70% a 90% de las infecciones de gripe. La quimioprofilaxis no se recomienda de forma rutinaria y no se recomienda antes de la exposición, para prevenir el desarrollo de resistencia. La quimioprofilaxis puede considerarse en el caso de las personas con mayor riesgo de sufrir complicaciones por la infección, que se exponen a un paciente infectado en las dos semanas siguientes a la vacunación; en aquellos con poca probabilidad de responder a la vacunación debido a la inmunodepresión tras la exposición a una persona infectada; en las personas para las que la vacunación está contraindicada y que tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones tras la exposición a una persona infectada; y para la prevención de la infección en los residentes de instituciones durante un brote. Como alternativa, se puede vigilar a la persona de cerca e iniciar la terapia antiviral en el primer momento en que aparezcan los síntomas después de la exposición. No se recomienda iniciar la quimioprofilaxis más de 48 h después de la exposición. Los pacientes que toman quimioprofilaxis deben buscar atención médica urgente si se produce una enfermedad similar a la gripe.

La quimioprofilaxis contra la gripe A y B se realiza con una sola dosis al día de inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir (75 mg/día, VO) o zanamivir (10 mg/día, inhalado) y se continúa hasta siete días después de la última exposición conocida. Para controlar un brote en las instituciones de cuidados prolongados y en hospitales, se recomienda un mínimo de dos semanas, incluso en personas vacunadas, si la vacuna estacional no está bien adaptada a la cepa circulante, y hasta una semana después de la identificación del último caso conocido. El zanamivir no debe usarse como profiláctico en personas asmáticas, residentes de asilos o niños < 5 años.

El avance de las infecciones con gripe ocurre con inhibidores de la neuraminidasa (en un estudio con zanamivir) con vacunación. Se ha demostrado la eficacia de la quimioprofilaxis para individuos y contactos domésticos, pero no en el ámbito comunitario.

La higiene de manos y las mascarillas quirúrgicas parecen evitar la transmisión doméstica del virus de la gripe cuando se implementan en las 36 h siguientes a la identificación de los síntomas en un paciente índice. Estas intervenciones no farmacológicas ayudan a reducir la diseminación de la pandemia y la gripe interpandémica a las personas no vacunadas. Se debe considerar a todo paciente infectado por gripe H1N1 estacional como un foco infeccioso potencial desde el primer día, antes del comienzo de la enfermedad, hasta unos siete días después de iniciada. Los niños y las personas inmunodeprimidas representan una dispersión duradera del virus y pueden permanecer más tiempo como personas con potencial infeccioso. Al parecer, los brotes invernales en escuelas durante periodos de gran transmisión de influenza han disminuido las cifras de visitas a consulta general por cuadros de influenza en niños y adultos.

Actualmente, los datos no son suficientes para modificar el uso de estatinas para la vacunación contra la gripe. Sin embargo, es posible que la eficacia contra el componente H3N2 de la gripe A de las vacunas se vea afectada por los efectos inmunomoduladores de las estatinas.

Cualquier paciente hospitalizado en quien se sospeche la infección debe ser aislado en una habitación individual con aplicaciones de aislamiento estándar y para contagio por gotas. Las guías de los CDC recomiendan el uso de mascarillas equivalentes a N95 para procedimientos que generen aerosoles (p. ej., broncoscopia, intubación programada, aspiración y administración de medicamentos nebulizados). Para dichos métodos, se puede utilizar una sala de aislamiento contra infecciones de transmisión aérea, con aire expulsado hacia el exterior o contar con recirculación después de filtración por medio de aire particulado de alta eficacia (HEPA, high efficiency particulate air). Es esencial el cumplimiento estricto de la higiene de manos, con agua y jabón, o un limpiador con alcohol, y la eliminación inmediata de guantes y otro equipo después de contacto con secreciones de vías respiratorias. Las precauciones deben conservarse incluso siete días después del comienzo de los síntomas, o hasta 24 h después de que se resuelvan los síntomas, lo que dure más tiempo. La profilaxis después de la exposición o el seguimiento estrecho y el tratamiento temprano se deben considerar en el caso de contactos cercanos a los pacientes que estén expuestos a un gran riesgo de complicaciones de la gripe; y también en lo que se refiere a personal asistencial, trabajadores de salud pública o elementos de respuesta original que estuvieron expuestos, y en contacto muy cercano sin protección, a una persona identificada con infección por virus de gripe durante el periodo infeccioso de la persona.

Algunos proveedores defienden un régimen de vacunación de ahorro de dosis (hasta 3.5 mcg) para hacer frente a la extrema escasez de vacunas contra la gripe, en particular en países en desarrollo, con una vacunación adecuada contra todos los componentes, excepto el H3N2, en el que hay una seroconversión reducida.

Cuándo hospitalizar

• Disponibilidad limitada de servicios de apoyo.

• Neumonía o baja saturación de oxígeno.

• Cambios en el estado mental.

• Si se sospecha embarazo.

Generalidades

Los virus de la gripe zoonótica son distintos de los virus de la gripe estacional humana, requieren una serie de cambios genéticos virales para su adaptación y, por lo tanto, no se transmiten fácilmente entre personas. Para los virus de la gripe aviar, como su nombre lo indica, las aves son los huéspedes naturales. En todo el mundo y en Norteamérica se producen de vez en cuando brotes de gripe aviar A en las aves de corral (incluido un brote en 2016 en el condado de Dubois, Indiana, con casos aviares, pero no humanos), y el virus se ha vuelto endémico en las aves de corral en algunos países, sobre todo en el sudeste asiático y Egipto. Ocasionalmente, los virus de la gripe aviar pueden infectar a los seres humanos o a otros mamíferos, incluidos los perros y gatos domésticos. La enfermedad en los seres humanos varía, desde una enfermedad leve, hasta una grave, rápidamente progresiva y la muerte, dependiendo del subtipo.

El principal factor de riesgo para la infección humana es la exposición directa o indirecta a aves de corral infectadas, vivas o muertas, o a entornos contaminados, como los mercados de aves vivas. El sacrificio y la manipulación de cadáveres de aves de corral infectadas también son factores de riesgo.

La aparición de los subtipos H5, H7 y H9 del virus de la gripe aviar en el ser humano da lugar a la preocupación de que el virus pueda sufrir un reordenamiento genético o mutaciones en algunos de los genes, y desarrollar una mayor transmisibilidad de persona a persona con el potencial de producir una pandemia mundial. Todas las infecciones mortales por virus de la gripe aviar adquieren sus segmentos genéticos internos de los virus H9N2, el subtipo de gripe aviar más extendido.

Se han notificado a la OMS infecciones humanas por virus H5N1 en 16 países, el primer informe en las Américas fue en Canadá en 2014, y casi 60% de los casos falleció. La infección por el virus de la gripe aviar H7N9 se notificó por primera vez en China, en 2013. Desde entonces, se han notificado muchos casos en todo el mundo, con una tasa media de letalidad de 40%. Las infecciones por otros virus de la gripe aviar H7 (H7N2, H7N3 y H7N7) se han producido de forma esporádica en todo el mundo. También se han registrado casos raros de gripe H9N2 en humanos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Es difícil distinguir la gripe aviar de la gripe regular. Se debe investigar cualquier antecedente de contacto con aves muertas o enfermas en los 10 días anteriores al inicio de los síntomas, los viajes recientes al sureste asiático o Egipto o el contacto con casos conocidos. Los pacientes infectados por los virus de la gripe aviar A H5N1 o H7N9 tienen un curso clínico agresivo. Los síntomas y los signos incluyen fiebre seguida de manifestaciones respiratorias (tos y disnea). Los síntomas del tracto respiratorio superior son menos comunes, mientras que los gastrointestinales son más frecuentes en las infecciones por el virus H5N1. La conjuntivitis se registra en las infecciones por gripe H7. También pueden verse afectados otros sistemas, lo que provoca manifestaciones neurológicas (encefalopatía, convulsiones) y alteraciones hepáticas. Son frecuentes los estados febriles prolongados y el malestar generalizado. La insuficiencia respiratoria, la disfunción multiorgánica y el shock séptico son la causa habitual de muerte. Se han notificado sobreinfecciones bacterianas.

En el caso de las infecciones humanas por el virus de la gripe aviar H7N7 y N9B2, la mayoría de los casos han sido leves, con pocas hospitalizaciones y muy pocos informes de muertes como consecuencia de la infección.

B. Datos de laboratorio

Las pruebas rápidas para antígeno disponibles en el mercado por ahora, no tienen sensibilidad ni especificidad óptimas para la detección de la gripe por H5N1, y no deberían ser la prueba definitiva para la gripe. Muchos hospitales y departamentos de salud estatales disponen de pruebas RT-PCR más sensibles. El rendimiento del resultado diagnóstico puede mejorar con la recolección más oportuna de las muestras, preferiblemente en los siete días siguientes al inicio de la enfermedad. Los frotis que se obtienen de la faringe o las vías respiratorias bajas (como el aspirado traqueal o el líquido de lavado broncoalveolar) facilitan más la detección que los frotis nasales. Cuando se sospecha de una cepa altamente patógena (p. ej., H5N1), es importante tener gran cuidado al manejar estas muestras durante las pruebas preliminares. El resultado positivo se debe notificar a las autoridades de salud correspondientes para su investigación ulterior (p. ej., cultivos) en laboratorios con un nivel adecuado de bioseguridad (nivel 3).

Tratamiento

Las personas con enfermedad grave y los casos confirmados y probables con enfermedad leve deben recibir tratamiento lo antes posible. El tratamiento de primera línea es el oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa, 75 mg, cada 12 h, por cinco días, administrado en las primeras 48 h a partir del inicio de la enfermedad. En los pacientes hospitalizados con enfermedad grave y eliminación persistente del virus debe considerarse un tratamiento más prolongado (p. ej., por 10 días). No hay datos sobre el uso de zanamivir o peramivir inhalados para la gripe aviar grave. En términos generales, el oseltamivir se asocia con reducción de 49% en la mortalidad por infecciones H5N1. Al igual que en el caso de la gripe estacional, el oseltamivir entérico se absorbe bien en personas en estado crítico sin estasis gástrica, malabsorción conocida o hemorragia gastrointestinal. En estos pacientes puede considerarse el peramivir vía IV cada 24 h (600 mg, reducido a 200 mg en caso de disfunción renal), por al menos cinco días y un máximo de ≥ 10 (dependiendo de la gravedad de la enfermedad). Otra opción de tratamiento es el zanamivir (10 mg inhalados diariamente, por 10 días). El tratamiento combinado con amantadina o rimantadina (en países donde los virus A [H5N1] son susceptibles a los adamantanos), puede considerarse en pacientes con neumonía o enfermedad progresiva. En la mayor parte de las regiones geográficas se encuentra resistencia de las cepas de gripe aviar H5N1 a la amantadina y la rimantadina. En pacientes infectados con virus aviar (H5NA y el H7N9) puede ocurrir resistencia a inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir y peramivir). Además, se ha informado del éxito del tratamiento con la administración de plasma convaleciente.

Prevención

El método más eficaz de prevención es evitar la exposición. Las personas que trabajan con aves de corral deben practicar una buena higiene de manos y utilizar el equipo de protección personal adecuado. Estos trabajadores también deben vacunarse contra la gripe estacional, ya que esto puede reducir la probabilidad de coinfección con la gripe aviar y estacional. Las personas deben evitar visitar los mercados de aves de corral vivas cuando puedan, así como el contacto con aves enfermas. Es importante decir que no existe el riesgo del contagio de gripe aviaria por el consumo de productos bien cocidos de carne de ave. El gobierno norteamericano prohíbe la importación de aves de corral de las zonas infectadas. El sacrificio de animales ha sido eficaz para poner fin a los brotes de gripe aviar altamente patógena, pero es difícil la eliminación selectiva de aves infectadas por H7, porque casi todos los animales son asintomáticos. Las políticas relativas al cierre de los mercados de aves de corral vivas durante las epidemias aviares son controvertidas.

Las personas expuestas deben vigilarse ellas mismas durante 10 días después de la última exposición conocida y buscar atención médica inmediata si se presentan nuevos síntomas de fiebre o respiratorios. No se recomienda la profilaxis posterior a la exposición en personas que trabajen con aves no infectadas, o que hayan utilizado equipos de protección personal adecuados mientras trabajaban con aves infectadas. Para aquellos que se expongan a otras personas infectadas, se recomienda la profilaxis después de la exposición para los miembros del hogar y de la familia, y puede considerarse para el personal sanitario con contacto estrecho o sin protección. Los regímenes de profilaxis incluyen 75 mg de oseltamivir VO o 10 mg de zanamivir inhalado, dos veces al día durante cinco a 10 días desde el último día conocido de exposición, dependiendo de la duración de la misma. Las modalidades esenciales de control incluyen la vigilancia cuidadosa para identificar casos en seres humanos y la acumulación prudente de fármacos con el establecimiento de una infraestructura para su distribución. Los medios de control no farmacológicos incluyen mascarillas, aislamiento social, cuarentena, limitación de viajes y desarrollo de infraestructura, sobre todo en las salas de urgencias.

Las vacunas actuales no proporcionan protección cruzada contra las cepas de los virus de la gripe H5, H7 y H9. Hasta el momento, han recibido autorización las vacunas humanas adicionadas con adyuvante contra los virus de la gripe H5N1 y H7N9, y se cuenta con reservas prepandémicas en Estados Unidos, aunque no se comercializan. La gran diversidad genética y la rápida evolución de los virus de la gripe aviar han dado lugar a la aparición de virus que no están cubiertos por las vacunas almacenadas. Por esta razón se están desarrollando nuevas vacunas contra los virus H7N9 y H5N1, con una protección ampliada contra cepas no similares. Algunas de estas vacunas se encuentran en estudios preclínicos y clínicos; sin embargo, hoy en día no hay ninguna disponible comercialmente para los seres humanos.

El control de la infección entre la población de aves de corral es clave para la prevención de la enfermedad humana, pero su vacunación como único medio de control es ineficaz. El cierre de los mercados de aves de corral vivas puede interrumpir los brotes. Para mejorar el control se necesitan medidas complementarias, como días en los que se cierran temporalmente los mercados de animales vivos para su desinfección (lo que puede disminuir la carga viral en las aguas subterráneas circundantes) o la separación de las aves de corral terrestres de las acuáticas.

Como se desconoce el potencial de que se origine una pandemia de gripe por nuevos reordenamientos de virus, es esencial la monitorización continua y el almacenamiento de vacunas, de adyuvantes y de fármacos (oseltamivir y zanamivir), lo que debe considerarse como una actividad obligada al nivel de salud pública.

Generalidades

El SARS en un síndrome respiratorio causado por un coronavirus singular, que se trasmite por contacto directo o indirecto de las mucosas con gotitas infectadas del aparato respiratorio. El virus se elimina en las heces fecales, pero se desconoce la contribución de la transmisión fecal-oral. Al parecer, el reservorio natural es el murciélago de herradura (que se alimenta a base de frutas ingeridas y evacuadas por gatos de agalia, que es el primer reservorio y probablemente hospedador amplificador), que pueden ser portadores de diferentes cepas de coronavirus.

Los primeros casos fueron rastreados hasta un trabajador sanitario en la provincia Guandong, en China, a finales del 2002. De ahí se extendió rápidamente por Asia y Canadá, por lo que se consideró que se había diseminado a través de viajes. Los últimos casos fueron notificados en 2004. El brote de 2003 comprendió 8 098 casos probables de 29 países, con 774 muertes. En 2004 se notificaron en China otros nueve casos vinculados con un laboratorio de investigación, y desde entonces no se han notificado más casos. Una deleción de 29 pares de bases evolucionó durante el curso de la transmisión de persona a persona, y se cree que es responsable en parte de la suspensión del brote.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

El SARS es una neumonía atípica que ocurre en cualquier momento de la vida. Su espectro varía desde una infección asintomática hasta una enfermedad respiratoria grave. Probablemente muchos casos subclínicos no se diagnostican. Su estacionalidad, como en la gripe (influenza), no se ha establecido. El periodo de incubación es de dos a siete días y se extiende a los contactos de los pacientes por 10 días. Por otro lado, el intervalo promedio entre el inicio de los síntomas clínicos y la hospitalización es de tres a cinco días. Todos los casos se acompañan de fiebre persistente, escalofrío, tos, disnea, falta de aire, estertores y ronquidos. Algunos pacientes también manifiestan cefalea, mialgias y disfagia con diarrea líquida. Los ancianos también padecen malestar general y delirio sin la respuesta febril típica.

B. Datos de laboratorio e imagenología

También es frecuente observar leucopenia (principalmente linfopenia) y coagulación intravascular diseminada menor. Muchas veces se acompañan de elevación moderada de la ALT y creatina-cinasa. La saturación de oxígeno arterial es < 95%, y en 80% de los pacientes se observan infiltrados pulmonares inespecíficos. La CT de alta resolución es anormal en 67% de los pacientes con una radiografía de tórax inicial normal.

En Estados Unidos hay estudios serológicos, incluidos los inmunoanálisis enzimáticos y análisis de anticuerpos fluorescentes, a través de las secretarías de salud pública a nivel estatal, pero la seroconversión no siempre aparece, sino hasta la tercera semana después de iniciados los síntomas. La tasa de detección del virus mediante la RT-PCR convencional es baja en la primera semana de la enfermedad. Las muestras de orina, aspiración nasofaríngea y heces fecales son positivas en 42%, 68% y 97%, respectivamente, al día 14 de la enfermedad. El aislamiento del virus es técnicamente difícil y largo.

Complicaciones

Casi 16% de los pacientes padece ARDS con consolidación bilateral extensa y entre 20% y 30% necesita intubación y respirador mecánico.

Tratamiento

Los casos más graves necesitan un tratamiento intensivo. Durante la epidemia de 2003 se utilizaron diversas sustancias como lopinavir/ritonavir, ribavirina, interferón, IGIV y corticosteroides por vía general, pero su eficacia terapéutica no es concluyente. Los estudios in vitro con ribavirina demuestran actividad ausente contra el virus y un análisis retrospectivo de la epidemia de Toronto sugiere que el resultado es peor en los pacientes que recibieron el fármaco. Un estudio de 2017 sobre el alisporivir, un análogo no inmunodepresor de la ciclosporina A, solo y en combinación con la ribavirina, mostró inicialmente su eficacia in vitro, pero luego no mejoró los resultados en un modelo de ratón. En un metaanálisis en el que se examinó el empleo de yerbas chinas, no se logró demostrar eficacia alguna en el tratamiento del SARS. Actualmente se están llevando a cabo estudios con anticuerpos monoclonales basados en la respuesta de algunos pacientes a terapia de suero de pacientes convalecientes.

Pronóstico

La tasa de mortalidad en los casos identificados es de casi 14%. Algunos factores de mal pronóstico son la edad avanzada (mortalidad > 50% en > 65 años, frente a < 1% en < 2 años), hepatitis B crónica tratada con lamivudina, concentración inicial elevada de lactato deshidrogenasa, cuenta elevada de neutrófilos, diabetes mellitus, insuficiencia renal aguda y recuento disminuido de CD4 y CD8.

Prevención

Los profesionales de la salud que participan en procedimientos en los que deben tener contacto con gotitas del aparato respiratorio se encuentran en mayor riesgo. Es fundamental aislar a los pacientes de alto riesgo y las medidas de higiene más sencillas ayudan a reducir la transmisión.

Otras formas de contención importantes durante el último brote fueron la cuarentena dentro de casa (para las personas de alto riesgo que fueron expuestas) y el esfuerzo de la industria turística en aumentar las medidas de higiene.

Aunque las mascarillas son útiles para evitar las infecciones hospitalarias, no se ha demostrado su validez en la comunidad. Es muy importante notificar continuamente los casos sospechosos, así como conocer las limitaciones en los viajes internacionales. Una de las medidas más cautelosas es vigilar durante 10 días después del último contacto potencial y confinar a los pacientes que se estén recuperando durante un intervalo similar.

En la actualidad, hay dos candidatos a vacunas en las primeras fases de desarrollo. Una es el dominio de unión al receptor del SARS de 218 residuos de aminoácidos, expresado en levadura, y se denomina RBD219-N1. La otra es una vacuna de ADN de un solo plásmido que codifica la glucoproteína de la espiga (S) del SARS; ha demostrado ser segura en un ensayo clínico de fase I (NCT00099463).

Generalidades

El MERS es un síndrome asociado con un coronavirus, similar al que causa el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome). Los pacientes con MERS tienen el antecedente de residir o haber viajado al Medio Oriente, en particular Arabia Saudita, o estar en contacto con pacientes de esa zona. Es probable que el virus se transmita por contacto directo o indirecto de las membranas mucosas con gotículas infectantes producidas por vías respiratorias. El virus también se esparce por las heces y se desconoce la participación de la transmisión fecal-bucal. Los primeros casos se identificaron en 2012, en Arabia Saudita, y 75% de los casos ocurrieron en dicho país. Algunos más se reportaron en el Medio Oriente, en África y en Europa, con una tasa de mortalidad reportada de 36% (http://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/). Los llamados “súper propagadores” suelen ser los responsables de la propagación del patógeno en las primeras etapas de un brote. También se reconoce que los casos asintomáticos son frecuentes, especialmente entre los niños, y pueden contribuir a la transmisión de la enfermedad.

En las familias puede ocurrir transmisión persona a persona; los casos asociados a hospitalización fueron 10% a 25% del total. La mediana del periodo de incubación fue de cinco días (con intervalos de dos a 14) con una media de edad de 50 años (intervalo de nueve meses a 99 años) y 65% de los casos ocurrieron en varones. Más de 90% de los pacientes tuvieron una enfermedad subyacente, incluida diabetes mellitus (68%), hipertensión (34%) o cardiopatía o nefropatía crónicas. Los individuos con diabetes, insuficiencia renal, neumopatía crónica u otras enfermedades con inmunocompromiso se consideran de alto riesgo para la enfermedad grave.

El camello (en especial la hembra) parece ser el reservorio principal y varios estudios han demostrado que el contacto con rebaños de dromedarios es mayor en los casos que en los testigos. La leche cruda de camello se considera una fuente potencial de infección. Las personas que trabajan con camellos tienen más probabilidad de poseer anticuerpos por infecciones antiguas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El MERS es un síndrome respiratorio agudo y sus manifestaciones más comunes son fiebre (98%), tos (83%) y disnea (72%). También son frecuentes los escalofríos y la sensación anormal de frío (87%); a veces surgen manifestaciones del tubo digestivo como diarrea, entre la más común (26%), seguido en frecuencia de náusea y dolor abdominal, y pueden anteceder a los síntomas respiratorios. Se han reportado casos leves y asintomáticos.

B. Datos de laboratorio y estudios de imagen

Los signos hematológicos en las series más grandes incluyen trombocitopenia (36%), linfopenia (34%) y linfocitosis (11%). Se han identificado incrementos moderados de la concentración de lactato deshidrogenasa (49%), AST (15%) y ALT (11%). Adicionalmente, se desarrollan de manera casi indefectible anormalidades en las radiografías de tórax; y se advierte intensificación de la trama broncovascular, infiltrados o consolidaciones irregulares, cambios intersticiales, opacidades (reticulares y nodulares), así como derrames pleurales y opacificación total de los pulmones. Este tipo de lesiones se observan más a menudo, junto con las de vidrio despulido y consolidación pulmonar. Estas manifestaciones son similares a las de muchas otras causas de neumonía.

En Estados Unidos se encuentran disponibles estudios serológicos y RT-PCR a través de los CDC (https://www.cdc.gov/coronavirus/mers/lab/index.html). Las cargas virales más elevadas se encuentran en muestras de vías respiratorias bajas, lo que incluye líquido de lavado broncoalveolar, esputo y aspirados traqueales. Estas muestras se prefieren para el diagnóstico. Los CDC recomiendan enviar muestras de vías respiratorias bajas, hisopos con secreciones nasofaríngeas y orofaríngeas, y suero para la realización de pruebas. En casos confirmados, se recomienda la obtención de muestras seriadas (quizá cada dos a cuatro días) de múltiples sitios para incrementar la comprensión de la cinética de diseminación de virus. En casos cuyos síntomas persisten a pesar de haber ocurrido más de 14 días antes, deben enviarse muestras de suero a los CDC para pruebas serológicas y para RT-PCR.

C. Definición de caso

Un paciente con enfermedad grave cumple con diversas características. En primer lugar, puede presentar fiebre (≥38 ° C, 100.4 ° F) y neumonía o ARDS (con base en evidencia clínica o radiográfica). Además, tiene antecedente de viaje a la península arábiga o cerca de ella en los 14 días previos al inicio de los síntomas; o bien, estuvo en contacto estrecho con un viajero que provenía de la misma zona, sintomático, y con enfermedad respiratoria aguda (no necesariamente neumonía, manifestada durante los 14 días siguientes a su viaje). Un rasgo adicional que considerar es que el afectado sea un paciente con enfermedad respiratoria aguda grave (p. ej., fiebre y neumonía que requieran hospitalización), de causa desconocida, para quien tanto los departamentos de salud locales como los estatales, hayan considerado la posibilidad de MERS-CoV.

En su forma leve, los pacientes pueden tener fiebre y síntomas de enfermedad respiratoria (no necesariamente neumonía, por ejemplo, tos y disnea) y antecedente de haber tenido contacto estrecho con un caso confirmado de MERS, así como el haber estado en contacto con instituciones de salud (como paciente, trabajador o visitante) en los 14 días previos al inicio de los síntomas, en un país o territorio en la península arábiga donde se hayan identificado casos recientes de MERS en instituciones de salud.

En ciertos pacientes (individuos muy jóvenes, de edad muy avanzada, con inmunodepresión o que reciben ciertos fármacos) podría no presentarse la fiebre.

Complicaciones

La insuficiencia respiratoria es una complicación tan común que 89% de los pacientes, en una serie proveniente de Arabia Saudita, necesitaron medidas de cuidado intensivo y ventilación mecánica. Además, los individuos con MERS-CoV, al parecer, evolucionaron con mayor rapidez (hasta llegar a la insuficiencia respiratoria) que aquellos afectados por SARS.

Tratamiento

Es esencial el tratamiento respiratorio de sostén. No existe ninguna vacuna o terapia antiviral conocida para combatir el MERS. Los tratamientos actuales son una adaptación de los tratamientos contra el SARS, que incluyen interferones, ribavirina, lopinavir-ritonavir o micofenolato mofetilo. El uso de macrólidos no se asocia a una reducción de la mortalidad. Un pequeño estudio retrospectivo encontró mejoría de la supervivencia 14 días con ribavirina e interferón-alfa, pero no a 28 días. Se está llevando a cabo un nuevo estudio para investigar la seguridad del SAB-301, una IgG policlonal anti-MERS totalmente humana obtenida de ganado transcromosómico (ganado que produce IgG policlonal totalmente humana; NCT02788188). Son necesarios más estudios para evaluar la eficacia de estos tratamientos.

Pronóstico

La tasa de mortalidad en su totalidad, en cuanto a casos identificados, es de 36%, en promedio. Los factores relacionados con la mortalidad incluyen el uso de corticosteroides y tratamiento de sustitución renal continuo. Un conjunto de criterios radiográficos (afectación difusa, secuela fibrosa) se asocian a un peor pronóstico y a la necesidad de intubación. La edad avanzada conlleva mal pronóstico. Los resultados funcionales de los supervivientes son similares a los de otras enfermedades virales respiratorias agudas no relacionadas con MERS.

Prevención

Los CDC autorizaron el aislamiento y cuarentena de pacientes. Son esenciales las medidas estrictas de erradicación de la infección, así como el cuidado y tratamiento de los contactos domiciliarios y personal nosocomial encargado de la atención de pacientes. Los viajeros a Arabia Saudita (que incluyen los muchos peregrinos a sitios santos), deben lavarse frecuentemente las manos y evitar el contacto con personas que tengan trastornos de vías respiratorias. Es esencial la valoración de pacientes con síntomas sospechosos en un término de 14 días del retorno desde Arabia Saudita. El personal asistencial que participa en métodos que entrañan el contacto con gotículas de vías respiratorias está expuesto al peligro de contagio, razón por la cual es esencial aislar a los pacientes de alto riesgo, así como practicar medidas higiénicas sencillas. Es importante limitar el número de contactos y visitas al hospital. Son importantes las medidas de control que incluyen la cuarentena domiciliaria de personas expuestas de alto riesgo y el uso de mascarillas para evitar las infecciones nosocomiales. Se debe notificar a las autoridades sanitarias públicas. La profilaxis posterior a la exposición con ribavirina y lopinavir/ritonavir para los trabajadores sanitarios se asocia con una disminución del 40% del riesgo de adquirir la infección.

Las personas que trabajan con camellos (como quienes laboran en rastros, trabajadores de mercados, veterinarios y personal de carreras) deben utilizar mascarillas y ropa protectoras, practicar una buena higiene personal (lavado de manos frecuente después de tener contacto con los animales) y recibir educación acerca del síndrome, así como procurar ducharse en el trabajo y no en su domicilio. Sus familiares, por otro lado, no deben exponerse a los objetos propios de la actividad laboral, lo que incluye ropa y zapatos. También debe evitarse el contacto directo con camellos (los cuales pueden cursar asintomáticos, pero pueden transmitir el virus a través de secreciones nasales u oculares, leche, orina y heces). Todos los animales infectados sus productos cárnicos deben mantenerse fuera del mercado, y es preciso sepultarlos o destruirlos.

Hoy en día, las vacunas elegibles incluyen subunidades del RBD (dominio de unión al receptor), DNA completo, vectores virales y vacunas de virus enteros inactivados o vivos atenuados.

La mayoría de ellas se basan en la glucoproteína “Spike” del MERS-CoV (NCT03615911). La vacuna más reciente que ha entrado en la fase I de los estudios clínicos es una de tipo biológico, denominada ChAdOx1 (NCT03399578).