32-10: Enterovirus causantes de varios síndromes

El enterovirus más conocido, el virus de la poliomielitis, se describió antes, en la sección Principales infecciones virales prevenibles con vacunación. En esta sección se describen otras infecciones enterovirales relevantes.

Estas infecciones causan varios síndromes clínicos. Como con otros enterovirus, las infecciones son más frecuentes durante el verano. Se definen dos grupos, A y B, por métodos serológicos o por bioanálisis en ratón. Hay más de 50 serotipos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síndromes clínicos asociados con la infección por el virus de Coxsackie son la gripe de verano; herpangina; pleurodinia epidémica; meningitis aséptica y otros síndromes neurológicos; pericarditis aguda inespecífica; miocarditis; exantema viral de manos, pies y boca; conjuntivitis epidémica y otros síndromes.

1. Gripe de verano (A y B)

Enfermedad febril, sobre todo de niños, que dura uno a cuatro días. Suele haber síntomas menores e infección de las vías respiratorias.

2. Herpangina (A2–6, 10: B3)

Inicio súbito de fiebre con temperaturas de hasta 40.6 ° C, puede haber convulsiones febriles. Otros síntomas son cefalea, mialgias y vómito. Al inicio, la faringitis se caracteriza por petequias o pápulas en el paladar blando que se convierten en úlceras poco profundas en casi tres días y después cicatrizan. Un brote en Taiwán por el tipo A2 se relacionó con herpangina y coincidió con un brote de enterovirus 71, caracterizado por exantema viral de manos, pies y boca. Se registraron brotes duales de A6/A10 en Europa. El tratamiento es sintomático.

3. Pleurodinia epidémica (enfermedad de Bornholm) (B1–5)

El dolor pleurítico es prominente; hay hipersensibilidad, hiperestesia y edema muscular sobre la zona de inserción del diafragma. Otros datos incluyen cefalea, faringitis, malestar general, náusea y fiebre. En menos de 10% de los casos, se observa orquitis y meningitis aséptica. La mayoría presenta enfermedad durante un periodo de cuatro a seis días.

4. Meningitis aséptica (A y B) y otros síndromes neurológicos

Se acompaña de fiebre, cefalea, náusea, vómito, rigidez cervical, somnolencia y linfocitosis en el LCR sin anomalías químicas; asimismo, se han publicado algunos casos de brotes pediátricos de meningitis del grupo B (en especial B5). Se ha informado encefalitis focal y mielitis transversa por coxsackievirus del grupo A, y mielitis flácida aguda con el grupo B, en India. Se informa encefalitis diseminada después de infección por el virus del grupo B, y parálisis flácida aguda con ambos grupos de coxsackievirus, A y B. Hubo un brote de meningitis aséptica en el centro de China (provincia Gansu) en 2008, donde se informaron 85 casos de enfermedad por el virus de Coxsackie A9.

5. Pericarditis aguda inespecífica (tipos B)

Es habitual el inicio súbito de dolor en la parte anterior del tórax, que empeora a menudo con la inspiración y en decúbito dorsal. Al principio hay fiebre, mialgia, cefalea y frote pericárdico y suelen ser transitorios. A menudo hay pruebas de un derrame pericárdico en los estudios de imágenes y algunos pacientes presentan pulso paradójico. Suele haber datos electrocardiográficos de pericarditis. Pueden presentarse recurrencias.

6. Miocarditis (B1–5)

Las infecciones por el grupo B (en especial B3) causan insuficiencia cardiaca durante el periodo neonatal consecutivo a miocarditis intrauterina y más de 20% de los casos en adultos de miocarditis y miocardiopatía dilatada.

7. Exantema viral de manos, pies y boca (A5, 6, 10, 12 y 16, B5)

Este trastorno puede ser epidémico y parece estar en aumento. Se caracteriza por estomatitis, vesículas en manos y pies, distrofias de uñas y onicomadesis (desprendimiento total de las uñas) (fig. 32–6). En los casos más recientes se han presentado fiebre alta y de larga duración y manifestaciones más graves de la piel. Los enterovirus 71 y 33 son también agentes causales, el primero con una enfermedad por lo general más grave. La enfermedad A16 suele ser leve. La A6 puede ser atípica, pero por lo común, autolimitada. En los programas de monitorización de China, en los que se notifican patrones recombinantes entre los coxsackievirus y los ecovirus, se registran casos mortales poco comunes.

8. Conjuntivitis epidémica

Como ocurre con el enterovirus 70, la variante A24 del virus coxsackie se relaciona con la conjuntivitis hemorrágica epidémica aguda en áreas tropicales, y se han notificado brotes en los últimos años en el sur de China, Paquistán, el sur de Sudán, las islas Comoros, Uganda, Cuba y Tailandia. Se informó como causa de endotelitis corneal después de cirugía de catarata.

9. Otros síndromes relacionados con infección por virus coxsackie

Estos incluyen rabdomiólisis, hepatitis neonatal fulminante (poco común), pancreatitis con hepatitis y miocarditis concomitante (A4), glomerulopatía (infecciones por el grupo B), onicomadesis (B1), linfohistiocitosis hemofagocítica neonatal (B1), diabetes mellitus tipos 1 y 2 (principalmente infecciones del grupo B) y enfermedad tiroidea (grupo B4), aunque no se ha establecido causalidad definitiva. También se propuso que las infecciones por coxsackievirus del grupo B tienen una participación patogénica en el síndrome de Sjögren y el infarto agudo del miocardio. Un informe reciente de endocarditis infecciosa, confirmada por el virus de Coxsackie B2 en un paciente con una prótesis cardiaca, sugiere que deben considerarse las causas virales de endocarditis infecciosa con cultivos negativos.

B. Datos de laboratorio

Los estudios sistemáticos de laboratorio no muestran anomalías características. Aparecen anticuerpos neutralizantes durante la convalecencia y el virus puede aislarse de lavados faríngeos o heces inoculadas a ratones lactantes. El cultivo viral es costoso, requiere mucho trabajo y los resultados tardan varios días. Existe una prueba de PCR para RNA de enterovirus y, aunque no permite identificar el serotipo, parece útil, sobre todo en casos de meningitis.

Tratamiento y pronóstico

El tratamiento es sintomático. Con excepción de la meningitis, miocarditis, pericarditis, diabetes, y enfermedades muy poco frecuentes, como la pancreatitis o estados similares a la poliomielitis, los síndromes causados por los coxsackievirus son benignos y remiten de manera espontánea. Dos estudios con grupo testigo demostraron un beneficio clínico potencial con pleconarilo en pacientes con meningitis por enterovirus, aunque se suspendió el uso compasivo de este fármaco (los médicos pueden ponerse en contacto con Schering Plough para obtener información actualizada). Hay informes anecdóticos de la eficacia con IVIG en casos graves. Los virus coxsackie de A16 y el enterovirus 71 en brotes epidémicos de enfermedad que afectan manos, pies y boca, pueden controlarse con exposición por 5 min a 3 120 ppm de hipoclorito de sodio. Se han desarrollado vacunas contra los agentes etiológicos más comunes en un país determinado, pero la circulación simultánea de más de un virus hace que las vacunas contra el coxsackie basadas en un solo agente sean relativamente ineficaces.

Los virus ECHO son enterovirus que causan varios síndromes clínicos, en especial en niños. La infección es más frecuente durante el verano. Entre los casos informados, la muerte se produce en 3%. Los varones < 20 años se infectan con mayor frecuencia que otras personas.

Se ha demostrado la existencia de más de 30 serotipos, y los causantes más frecuentes de enfermedad son los tipos 6, 9, 11, 19, 29, 30 y 33, así como C99. La mayor parte produce meningitis aséptica, que puede vincularse con un exantema similar al de la rubeola. Los brotes en el sur de Asia se producen con el tipo 19. En el mundo, se notifican cada vez más brotes de los tipos 30 y 13 (este último también asociado a la meningitis), incluyendo un brote coreano del primero en 2008, Finlandia en 2009, Brasil en 2016–2017 (con rabdomiólisis) y cinco epidemias del segundo en Estados Unidos. En 2007 se produjo un brote de meningitis aséptica por echovirus 4 en Australia, 33 con fiebre aftosa relativamente grave en China y brotes con echovirus 6 en Polonia y los Países Bajos entre 2006 y 2016. Un brote de tipo 18 en Taiwán en 2006, en Missouri en 2007 y en Taiwán en 2010 se asoció con el cuidado de niños. Un brote de tipo 11 en Taiwán se asoció a una unidad de cuidados intensivos neonatales. Un brote de echovirus 29 en Brasil se produjo en 2013 a 2014 en combinación con un echovirus C99 relativamente recién identificado (desde el año 2000). La transmisión es sobre todo fecal-bucal. El lavado de manos es una medida eficaz de control de brotes de meningitis aséptica. Antes se notificaban brotes relacionados con contaminación fecal del agua, incluida la de beber y la de piscinas y baños.

Además de meningitis, otras enfermedades causadas por los virus ECHO van desde infecciones frecuentes de las vías respiratorias y diarrea epidémica hasta miocarditis, un síndrome obstétrico hemorrágico, queratoconjuntivitis, hepatitis grave con coagulopatía, vasculitis leucocitoclástica, encefalitis con septicemia, neumonitis intersticial, pleurodinia, síndrome hemofagocítico (en niños con cáncer), hipoacusia repentina, encefalitis, parálisis flácida aguda (la principal causa en la India), neuritis óptica, uveítis y choque séptico. En general, los virus ECHO y los enterovirus también constituyen causas frecuentes de exantemas inespecíficos.

El echovirus 1 (EV1) es un virus oncolítico dirigido de manera selectiva hacia a las células cancerosas de próstata y ovario in vivo, destruyéndolas. Actualmente se estudia como tratamiento complementario potencial para contener la diseminación del cáncer gástrico.

Un estudio australiano demostró que los títulos de anticuerpos contra el echovirus, a diferencia de los virus respiratorios, son más bajos entre los niños con exacerbaciones de asma.

Como ocurre con otras infecciones por enterovirus, la mejor forma de establecer el diagnóstico es mediante la correlación de la evidencia clínica, epidemiológica y de laboratorio. Se observan efectos citopáticos en el cultivo de tejido después de aislar al virus de lavados faríngeos, sangre o LCR. La PCR para enterovirus en el LCR ayuda a establecer el diagnóstico y se asocia con estancia hospitalaria más corta en recién nacidos febriles. Un aumento al cuádruple o más en la concentración de anticuerpos indica infección sistémica.

El tratamiento suele ser sintomático y el pronóstico es excelente, aunque hay informes de parálisis leve después de la infección del SNC. Los datos in vitro sugieren alguna participación de la amantidina o ribavirina, pero no están disponibles estudios clínicos que apoyen estos resultados. Ya no existe pleconaril para su empleo compasivo.

Desde un punto de vista de salud pública, las enfermedades adquiridas en sitios contaminados, como el nadar en aguas marinas donde se descargan aguas residuales, sugieren una fuente específica de exposición. La prevención de una contaminación fecal-bucal y el mantenimiento de la higiene de piscinas a través de cloración y control de pH son medidas de control importantes de salud pública.

Se han descrito varios síndromes clínicos relacionados con los enterovirus.

El enterovirus D68 (EV-D68) es un virus singular que comparte características epidemiológicas con el rinovirus humano, y que típicamente se relaciona con enfermedad respiratoria. Se han informado varios brotes en Países Bajos, Japón, Filipinas y Tailandia. En agosto de 2014 a enero de 2015 se informó un brote epidémico a lo largo de los Estados Unidos. La epidemia se asoció con casos agudos de mielitis flácida, pero no se estableció una relación definitiva. Este microorganismo también está implicado en la meningitis aséptica y encefalitis.

El enterovirus 70 (EV-A70) es un agente ubicuo identificado por primera vez en 1969, que produce secreción ocular bilateral de inicio súbito y hemorragia subconjuntival con síntomas sistémicos ocasionales. Por lo general, se relaciona con conjuntivitis hemorrágica aguda.

El enterovirus 71 (EV-A71) casi siempre se manifiesta en la región del Asia-Pacífico (pero con informes en Estados Unidos desde la década de 1980) y se relaciona con: 1) exantema viral de manos, pies y boca (HFMD, hand, foot, and mouth disease), que puede ser grave o incluso letal; 2) herpangina; 3) una forma de encefalitis epidémica que se asocia a veces con edema pulmonar; y 4) parálisis flácida aguda que remeda al cuadro de poliomielitis (ver sección aparte sobre la mielitis flácida aguda). Un virus recombinante (entre EV-A71 y coxsackievirus A16) causó un brote epidémico de HFMD en Fuyang, China en el año 2008. En Taiwán, 29% de los niños con infección por EV-71 cursaron asintomáticos. Además, hubo una asociación entre la infección gastrointestinal por enterovirus y la diabetes tipo 1.

En 2018 se informó en Denver una epidemia de meningitis y encefalitis en 34 niños y en 16 de ellos, de dos grupos diferentes, se encontró enterovirus A71.

Los enterovirus humanos son neurotrópicos. Pueden tener cierta participación en la esclerosis lateral amiotrófica. Se informó un caso de meningitis/encefalitis letal por EV-D68. Una serie de enterovirus no polio de tipo C están asociados a síndromes similares a la poliomielitis, y su vigilancia es más activa en China. La infección por enterovirus en el páncreas puede desencadenar la destrucción autoinmune mediada por células beta, lo que provoca diabetes. La miocarditis por enterovirus puede ser una infección grave en los recién nacidos, complicada por la disfunción cardiaca y las arritmias. También se ha descrito una asociación con la hemofagocitosis.

La mortalidad es alta en particular en encefalitis de médula espinal asociada con EV-A71, la cual se complica casi siempre con edema pulmonar, en especial en niños < 5 años. Una complicación que se presenta es un disfuncionamiento del sistema nervioso autónomo, que puede aparecer antes del edema pulmonar. Debido a su baja inmunidad en la comunidad, el HFMD tiende a afectar a los más jóvenes (< cinco años) en áreas no endémicas. Los datos clínicos y epidemiológicos ayudaron en el aislamiento del agente sospechado de muestras conjuntivales obtenidos por raspado, en busca de EV-A70; muestras obtenidas con hisopo de vesículas, secreciones corporales o líquido cefalorraquídeo en busca de EV-A71; y secreciones respiratorias para D68 facilitaron el diagnóstico de estas entidades virales. Los enzimoinmunoanálisis y las pruebas de fijación de complemento presentan especificidad satisfactoria, pero poca sensibilidad (< 80%). La RT-PCR puede incrementar la tasa de detección de infecciones por enterovirus, lo cual es útil en el análisis de muestras de LCR entre pacientes con meningitis y de muestras sanguíneas de niños con enfermedad similar a la septicemia.

El tratamiento de ambas enfermedades aún es sintomático. Un estudio realizado en China demostró que el interferón-alfa1b humano recombinante en la enfermedad de manos, pies y boca asociada al EV-A71 se relacionó con una disminución de la duración de la fiebre, del tiempo de curación de las lesiones típicas de la piel o de la mucosa oral y de la carga viral del EV-A71. Hubo éxito anecdótico en el tratamiento de la miocarditis con inmunoglobulinas.

La principal complicación relacionada con EV-A70 es el desarrollo poco común de enfermedad neurológica aguda con parálisis motora similar a la que se observa en casos de poliomielitis. El tratamiento de la parálisis flácida aguda relacionada con EV-A71 con IVIG, no parece mejorar los resultados neurológicos. También ocurre hiperactividad con déficit de atención en casi 20% de las infecciones confirmadas.

EV-D68 requiere tratamiento de sostén con atención particular al apoyo respiratorio. El sistema nacional de vigilancia de enterovirus de los CDC debe recibir reportes de las enfermedades en la dirección electrónica wnix@cdc.gov.

Los contactos domésticos, sobre todo lactantes < 6 meses de vida, tienen un riesgo particular de contraer el EV-A71. Al parecer, un desinfectante comercial Virkon S, a una aplicación de 1 a 2%, reduce las concentraciones infecciosas. Para las infecciones por EV-A71, es importante un tratamiento complementario según la etapa y reconocer la posibilidad de trastornos tardíos del sistema nervioso central e insuficiencia cardiopulmonar. En Estados Unidos no existe una vacuna comercial contra EV-A71, aunque las vacunas producidas en China parecen tener éxito contra la enfermedad de manos, pies y boca y herpangina asociadas con EV-A71. La disminución en los títulos de anticuerpo sugiere que podrían requerirse dosis de refuerzo de estas vacunas.

Los enterovirus 72 (EV-A72) constituyen otra denominación para el virus de la hepatitis A (cap. 16). El enterovirus EV- A104 se relaciona con los rinovirus y con informes de enfermedad respiratoria en Italia y Suiza.

El HPeV (human parechovirus) está clasificado entre los 19 genotipos de un género distinto de picornavirus y causa una gran variedad de enfermedades en los seres humanos, en particular en lactantes. Los otros cinco géneros comprenden cardiovirus (no poliovirus, gatroenteritis, síndromes similares a gripe; virus de encefalomiocarditis y virus de andamio, que en el ratón simula esclerosis múltiple), cosavirus, enterovirus (el EV arriba mencionado y poliovirus), hepatovirus (hepatitis A, cap. 16) y kobuvirus (virus Aichi). Anteriormente A1 y A2 se conocían como ecovirus 22 y 23 del género EV. El patógeno afecta principalmente a niños pequeños durante el verano e inicios del otoño, aunque puede ocurrir la enfermedad en adultos mayores. Se han informado casos en todo el mundo. El virus tipo A3 es el aislado más comúnmente reportado en Estados Unidos. El cuadro clínico inicial puede mostrar preponderantemente trastornos del tubo digestivo y aparato respiratorio, aunque en las publicaciones se han descrito otitis, septicemia neonatal, fiebre sin una causa detectable, gastroenteritis, parálisis flácida, mialgias (que pueden ser epidémicas), maculopápulas y erupciones palmares y plantares difusas, meningitis aséptica, hemorragia intracraneal, convulsiones, pericarditis y una encefalitis aguda diseminada.

El tipo A6 suele afectar a personas > 20 años, mientras que el A3 es responsable de meningitis/encefalitis, sepsis neonatal (13% de las sepsis neonatales de aparición tardía [entre 4 y 120 días de vida] en una serie se debieron a parechovirus) y se informó en relación con enterocolitis necrosante y hepatitis. Este picornavirus es la causa más común de meningitis neonatal y el más prevalente en muestras de líquido cefalorraquídeo en infecciones relacionadas con el CNS en niños muy pequeños. La encefalitis puede ser grave, y el síndrome de Guillain-Barré también se reporta con el parechovirus tipo A6. Los parámetros del LCR incluyen un recuento normal en más de 90% y una proteína anormal en menos de 50%. La infección del SNC puede observarse también con el virus de tipo A4. Se observan enfermedades respiratorias y gastrointestinales con los tipos A4-A6, A10, A13 y A15.

El tratamiento es de sostén; la identificación rápida del antígeno viral por PCR en heces, muestras respiratorias y LCR permite reducir los antibióticos innecesarios y acortar la estancia en el hospital, aunque las pruebas actuales de PCR no siempre son lo suficientemente sensibles para descartar los parechovirus. Existen reportes anecdóticos de que la administración intravenosa de inmunoglobulinas fue exitosa en caso de miocardiopatía dilatada por parechovirus y que los anticuerpos maternos antiparechovirus tipo 3 son protectores. Las complicaciones de las infecciones cerebrales neonatales comprenden dificultad para el aprendizaje, epilepsia y parálisis cerebral. Dado que la transmisión intrafamiliar está bien documentada, el diagnóstico puede ayudar a aislar a los niños afectados, además de evitar el uso excesivo de antibióticos.