13-04: Talasemias

• Presencia de microcitosis que no guarda relación con el grado de anemia

• Antecedentes familiares positivos.

• Antecedente personal de por vida de anemia microcítica.

• Recuento eritrocítico normal o mayor.

• Morfología eritrocítica anormal con presencia de microcitos, hipocromia, acantocitos y dianocitos.

• En la talasemia β, mayores niveles de hemoglobina A₂ o F.

Las talasemias son enfermedades hereditarias que se caracterizan por disminución de la síntesis de cadenas de globina (α o β). La síntesis reducida de dichas cadenas causa una menor síntesis de hemoglobina, lo que al final ocasiona una anemia microcítica hipocrómica por la hemoglobinización deficiente de los eritrocitos. La talasemia se puede considerar como una de las entidades que están dentro de las anemias hemolíticas hiperproliferativas, las anemias vinculadas con hemoglobina normal y las anemias hipoproliferativas, porque todos estos factores intervienen en la patogenia. La característica distintiva en los exámenes de laboratorio son eritrocitos pequeños (cifras bajas de MCV) y pálidos (valor bajo de hemoglobina corpuscular media [MCH, mean corpuscular hemoglobin]), anemia y recuento eritrocítico normal o elevado (es decir, un gran número de eritrocitos pequeños, pálidos). Es frecuente identificar un número mayor de reticulocitos, pero en términos generales, la magnitud de la producción de reticulocitos no es suficiente para equilibrar la destrucción eritrocítica (hemólisis) y el paciente permanece con anemia.

La hemoglobina normal del adulto predominantemente es la de tipo A que representa cerca del 98% de la hemoglobina circulante. Dicha forma de hemoglobina se sintetiza a través de un tetrámero de dos cadenas α y dos cadenas β, y podría denominarse α-2β-2. Dos copias del gen de la globina α están en el cromosoma 16 y no hay sustitutivo de la globina α en la formación de la hemoglobina adulta. Una copia del gen de globina β reside en cada cromosoma 11 junto a genes que codifican las globinas δ y γ similares a β (la llamada región del “cúmulo del gen de globina β”). El tetrámero de α-2δ-2 forma la hemoglobina A₂ que en circunstancias normales comprende 1% a 3% de la hemoglobina del adulto. El tetrámero α-2γ-2 forma la hemoglobina F, que es la que predomina en la vida fetal, pero que comprende < 1% de la hemoglobina normal del adulto.

Las talasemias se describen como rasgos talasémicos cuando se detectan datos en estudios de laboratorio que no tienen notable trascendencia clínica, talasemia intermedia cuando a veces surgen necesidades de transfusión eritrocítica u otro elemento trascendental moderado en clínica y talasemia mayor cuando el cuadro es letal y la persona depende de la transfusión. Muchos sujetos con talasemia mayor fallecen a consecuencia de la sobrecarga de hierro por las transfusiones de eritrocitos.

La talasemia α proviene más bien de deleciones génicas que disminuyen la síntesis de las cadenas de globina α (cuadro 13–4). Cada gen de globina α genera 25% del total de la globina α, de tal forma que puede anticiparse una disminución proporcional en la producción de dicha globina con cada gen de la misma que se pierde. Todas las hemoglobinas del adulto contienen α, por lo que la talasemia α no cambia la distribución porcentual de las hemoglobinas A, A₂ y F en la electroforesis de hemoglobina. En las formas graves de talasemia α, el exceso de cadenas β puede formar un tetrámero β-4 llamado hemoglobina H. En caso de disminución de las cadenas α, el exceso de las cadenas β es inestable y se precipita, lo cual daña la membrana eritrocítica; lo anterior ocasiona hemólisis intramedular y en sangre periférica.

Las talasemias β por lo común son causadas por mutaciones puntuales y no por deleciones (cuadro 13–5). Dichas mutaciones dan como resultado una terminación prematura de la cadena o problemas con la transcripción de RNA y al final culminan en disminución o ausencia de la síntesis de globina β. Son innumerables los defectos moleculares que culminan en talasemia β y también son heterogéneos. Los defectos que culminan en la falta de expresión de la cadena de globina reciben el nombre de β⁰, en tanto que los que causan disminución de la síntesis pero no su desaparición son nombrados β⁺. En la talasemia β⁺ la magnitud de la disminución de la síntesis es constante dentro de las familias, pero muy variable de una familia a otra. La menor síntesis de cadena de globina β en la talasemia β origina el incremento relativo en los porcentajes de las hemoglobinas A₂ y F, en comparación con la hemoglobina A en la electroforesis de hemoglobina, porque las globinas similares a β (δ y γ) sustituyen a las cadenas β faltantes. En presencia de un menor número de cadenas β el exceso de cadenas α es inestable y forma precipitados, de modo que surge daño de las membranas eritrocíticas. Esto origina hemólisis intramedular (médula ósea) y de sangre periférica. La médula ósea muestra hiperplasia eritroide, con la influencia de la anemia y eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular de las células eritroides en desarrollo). En casos de talasemia grave, la expansión extraordinaria del elemento eritroide en la médula ósea puede ocasionar graves deformidades óseas, osteopenia y fracturas patológicas.

A. Síntomas y signos

Los síndromes de talasemia α se manifiestan más bien en personas del sudeste asiático y de China y con menor frecuencia en individuos de raza negra y personas de origen mediterráneo (cuadro 13–4). En circunstancias normales los adultos tienen cuatro copias de la cadena de globina α. Cuando existen tres genes de dicha globina, el paciente es hematológicamente normal (portador asintomático). Al haber sólo dos genes de globina α se dice que la persona tiene un rasgo de talasemia α, que es una forma de talasemia menor. En el rasgo de talasemia α-1 la deleción del gen α es heterocigota (α-/α-) y afecta más bien a personas de ascendencia asiática. En el rasgo de talasemia α-2 la deleción del gen α es homocigota (αα/--) y afecta principalmente a personas de raza negra. Estos pacientes son clínicamente normales y tanto su esperanza de vida como su estado funcional son normales, con una anemia microcítica poco intensa. Al haber sólo una cadena de globina α (α-/--), la persona tendrá enfermedad de hemoglobina H (talasemia α-3), que es una anemia hemolítica crónica de intensidad variable (talasemia menor o intermedia). En la exploración física se identificarán palidez y esplenomegalia. Los pacientes afectados no necesitan transfusiones, aunque algunas sí las necesitan durante periodos transitorios de exacerbación hemolítica causada por alguna infección u otros elementos de sobrecarga fisiológica o en periodos de supresión de la eritropoyesis causada por algunos virus (“crisis aplásica”). Al haber deleción de los cuatro genes de globina α no se produce hemoglobina normal alguna y el feto afectado termina por mostrar hidropesía (anasarca fetal) y muere, y la única especie de hemoglobina elaborada es la llamada hemoglobina Bart (γ-4).

La talasemia β afecta de manera predominante personas de origen mediterráneo (italianos o griegos) y en menor medida a personas de origen asiático y de raza negra (cuadro 13–5). Los pacientes que son homocigotos respecto a la talasemia β (β⁰ /β⁰ o β⁺/β⁺) tienen talasemia β mayor (anemia Cooley). Los niños afectados son normales al nacimiento, pero después de seis meses, cuando cambia la síntesis de hemoglobina de la forma F a la forma A, surge anemia grave que requiere de transfusiones. Aparecen innumerables problemas clínicos que incluyen detención del crecimiento, deformidades óseas (estructura facial anormal, fracturas patológicas), hepatoesplenomegalia, ictericia (por cálculos vesiculares o cirrosis por hepatitis, o ambas) y trombofilia. La evolución clínica se modifica en grado significativo con las transfusiones, pero la sobrecarga de hierro transfusional (hemosiderosis) origina un cuadro clínico semejante al de la hemocromatosis, con insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, cirrosis, endocrinopatías y seudoxantoma elástico (calcificación y fragmentación de las fibras elásticas de la piel, la retina y el aparato cardiovascular), por lo común después de trasfundir más de 100 unidades de eritrocitos. La sobrecarga de hierro aparece porque el organismo humano no posee un mecanismo activo de excreción del mineral. Antes de contar con el alotrasplante de células madre y de la creación de formas más eficaces de quelación de hierro, la muerte por sobrecarga de hierro por lo general ocurría entre los 20 y los 30 años.

Los pacientes homocigotos respecto a una forma más benigna de talasemia β (β⁺/β⁺, pero que permite una tasa mayor de síntesis de globina β) tienen talasemia β intermedia. Estos pacientes tienen anemia hemolítica crónica, aunque no necesitan transfusiones, salvo en periodos de sobrecarga fisiológica o crisis aplásica. También pueden presentar sobrecarga de hierro por la transfusión periódica. Viven hasta la vida adulta, pero con hepatoesplenomegalia y deformidades óseas. Los individuos heterocigotos respecto a la talasemia β (β/β⁰ o β/β⁺) tienen talasemia β menor y anemia microcítica de poca importancia clínica.

Se cuenta con medios para el diagnóstico prenatal y hay que señalar a la mujer la posibilidad de consejo genético y la oportunidad del diagnóstico prenatal.

B. Datos de laboratorio

1. Rasgo talasémico α

Estos pacientes tienen anemia poco intensa y el valor hematocrito fluctúa entre 28% y 40%. El MCV es extraordinariamente bajo (60 a 75 fL), a pesar de la anemia poco importante, el recuento eritrocítico es normal o mayor. En el frotis de sangre periférica se identifican microcitos, hipocromía, dianocitos ocasionales y acantocitos (células con proyecciones irregulares en punta) (eFig. 13–2). El número de reticulocitos y los parámetros respecto al hierro son normales. La electroforesis hemoglobínica es normal. De este modo, por lo regular se diagnostica por exclusión el rasgo de talasemia α. Se cuenta con métodos genéticos para demostrar la deleción del gen de globina α.

2. Enfermedad de hemoglobina H

Los pacientes con este trastorno tienen anemia más intensa y el valor hematocrito en ellas fluctúa entre 22% y 32%. El MCV es en extremo bajo (60 a 70 fL) y hay graves anomalías en el frotis de sangre periférica como hipocromia, microcitosis, dianocitos y poiquilocitosis. El número de reticulocitos aumenta y el de eritrocitos es normal o mayor. En la electroforesis de hemoglobina se identifica hemoglobina migratoria rápida (hemoglobina H) que comprende 10% a 40% de la hemoglobina. Es posible teñir un frotis de sangre periférica con colorantes supravitales para demostrar la presencia de hemoglobina H (eFig. 13–3).

3. Talasemia β menor

Estos individuos tienen una anemia poco importante con valor hematocrito entre 28% y 40%. El MCV fluctúa de 55 a 75 fL y el recuento eritrocítico es normal o mayor. El número de reticulocitos es normal o un poco mayor. El frotis de sangre periférica muestra anomalías leves como hipocromía, microcitosis y dianocitos (eFig. 13–4). A diferencia de la talasemia α existe el moteado basófilo. En la electroforesis de hemoglobina se identifica un aumento de la hemoglobina A₂ a cifras de 4% a 8% e incrementos ocasionales de la hemoglobina F a 1 a 5 por ciento.

4. Talasemia β intermedia

Los pacientes de esta enfermedad muestran una anemia leve, con valores de hematocrito entre 17% y 33%. El volumen corpuscular medio (MCV; mean corpuscle volume) varía de 55 a 75 fL y el recuento eritrocítico es normal o muestra incremento. El recuento de reticulocitos aumenta. El frotis de sangre periférica presenta resultados anormales, en que destacan la hipocromia, la microcitosis, el moteado basófilo y los dianocitos. En la electroforesis de hemoglobina se advierte que está compuesta de 30% de hemoglobina A y un incremento de la hemoglobina A₂ hasta 10%, así como aumento de la hemoglobina F de 6% a 10%.

5. Talasemia β mayor

Los enfermos con este trastorno presentan anemias graves y, sin transfusión, el valor hematocrito disminuirá a <10%. La imagen del frotis de sangre periférica es anormal y se advierte poiquilocitosis importante, hipocromia, microcitosis, dianocitos, moteado basófilo y eritrocitos nucleados. La hemoglobina A está en escasa cantidad o no está presente. Se observan cantidades variables de hemoglobina A₂ y el pigmento predominante es la hemoglobina F (eFig. 13–5).

Es necesario diferenciar las formas leves de talasemia, de la ferropenia. En comparación con la anemia ferropénica los pacientes con talasemia tienen disminución de MCV, un recuento eritrocítico normal o mayor (en lugar de menor) y con niveles pequeños de anemia, más anomalías en el frotis de sangre periférica y, casi siempre, una reticulocitosis. Los estudios de hierro son normales o hay incremento de la saturación de transferrina o de ferritina (o ambas). Las formas graves de talasemia pueden confundirse con otras hemoglobinopatías. El diagnóstico de talasemia β se establece con los hallazgos anteriores y la electroforesis de hemoglobina que muestra valores elevados de hemoglobinas A₂ y F (siempre que el paciente no tenga ferropenia), o con secuenciación del gen β. El diagnóstico de talasemia α se hace por exclusión, ya que no hay cambios en la proporción de las especies de hemoglobina adultas normales, o se confirma con estudios de deleción génica. La otra anemia microcítica única con incremento del número de eritrocitos o cifras normales es la deficiencia de hierro en una persona con policitemia verdadera.

Los individuos con talasemia leve (rasgo de talasemia α o talasemia β menor) no necesitan tratamiento y deben ser identificados para que no sean sometidos a valoraciones y tratamientos repetidos de la ferropenia. Los pacientes con enfermedad por hemoglobina H deben ingerir complementos de ácido fólico (1 mg/d/VO) y no utilizar fármacos con hierro u oxidantes como las sulfonamidas. Los pacientes con talasemia grave se mantienen con transfusiones programadas regulares (en parte para suprimir la eritropoyesis endógena y, por tanto, la expansión de la médula ósea) y se administran complementos de ácido fólico. La esplenectomía se practica en caso de que el hiperesplenismo ocasione una intensificación importante del número de transfusiones necesarias o síntomas resistentes al tratamiento. Los individuos con transfusiones regulares necesarias deben ser tratados con quelantes de hierro (oral o parenteral) para prevenir o retrasar el daño a órganos que deteriore la vida, por la sobrecarga de hierro.

El tratamiento más indicado de la talasemia β mayor es el trasplante de blastos alógenos y es la única cura con que se cuenta. La evolución de los niños que aún no presentan sobrecarga de hierro ni efectos tóxicos de órganos es satisfactoria y se observa supervivencia a largo plazo en más de 80% de los casos. La genoterapia autóloga parece prometedora para la talasemia mayor.

Todos los pacientes con talasemia grave deben ser referidos a un hematólogo. Todo individuo con anemia microcítica inexplicable debe ser referido para corroborar el diagnóstico. Los pacientes con talasemia menor o intermedia deben ser referidos para consejo genético porque los hijos de parejas talasémicas están expuestos al riesgo de heredar la talasemia mayor.