13-11: Hemoglobinuria paroxística nocturna

• Hemoglobinuria episódica.

• La trombosis es común.

• Sospechar su presencia en casos poco claros de anemia hemolítica o pancitopenia.

• La citometría de flujo demuestra las deficiencias de CD55 y CD59.

La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) es un raro trastorno clonal adquirido de las células madre hematopoyéticas que causa una sensibilidad anormal de la membrana eritrocítica a la lisis por el complemento y por tanto, hay hemólisis. La causa subyacente es un defecto adquirido en el gen para el fosfatidilinositol clase A (PIG-A), que causa una deficiencia del ancla de glucosilfosfatidilinositol (GPI) para las proteínas de la membrana celular. En particular, hay deficiencia de las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59, lo que permite la formación no regulada del complejo de ataque a la membrana del complemento en las membranas eritrocíticas y hemólisis intravascular. En la sangre se libera hemoglobina libre que degrada el óxido nítrico e induce espasmos esofágicos, disfunción eréctil, nefropatía y trombosis. Las personas con PNH significativa viven 10 a 15 años y la causa principal de muerte es la trombosis.

A. Síntomas y signos

En forma clásica, los pacientes muestran hemoglobinuria episódica, por lo cual su orina es color pardo rojizo. La hemoglobinuria se advierte más a menudo en la primera orina matutina, porque disminuye el pH sanguíneo durante el sueño, lo cual facilita la hemólisis. Además de la anemia, estos pacientes muestran predisposición a presentar trombosis, en particular en las venas mesentéricas y hepáticas, en venas del sistema nervioso central (sagital) y en vasos de la piel (con formación de nódulos dolorosos). Como se trata de un trastorno de células madre hematopoyéticas, la PNH puede surgir de novo o aparecer en el marco de anemia aplásica con evolución posible a mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia). Es frecuente que los pacientes con anemia aplásica idiopática tengan una pequeña clona PNH (menor del 2%) en el análisis sanguíneo o de la médula ósea; esto no debe considerarse PNH verdadera per se, sobre todo en ausencia de reticulocitosis o trombosis.

B. Datos de laboratorio

La anemia presenta variabilidad en su intensidad y frecuencia, de tal forma que en un momento particular puede haber o no reticulocitosis. Las anomalías en el frotis de sangre no tienen carácter diagnóstico y pueden incluir la presencia de macroovalocitos y policromasia. Como la hemólisis episódica más bien es intravascular, la detección de hemosiderina en la orina constituye un dato útil. De manera característica hay una mayor concentración sérica de lactato deshidrogenasa. En general existe ferropenia por la pérdida de hierro crónica, causada por la hemoglobinuria.

Puede haber un menor número de leucocitos y de plaquetas, situación que acaece siempre en el marco de la anemia aplásica. El mejor método de detección inicial es la citometría de flujo de los granulocitos sanguíneos para demostrar la deficiencia de CD55 y CD59. La proporción de eritrocitos con deficiencia de estas proteínas podría ser baja debido a la destrucción continua de los eritrocitos afectados. El método de proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER, fluorescein-labeled proaerolysin) por medio de citometría de flujo es todavía más sensible. La morfología de médula ósea es variable y puede mostrar hipoplasia generalizada, o hiperplasia eritroide o ambos cuadros. El cariotipo medular puede ser normal o mostrar lo referente a alguna anomalía clonal.

Muchos enfermos de PNH tienen la forma leve de la enfermedad en que no es necesaria ninguna intervención. En los casos graves y en los que ocurren en presencia de mielodisplasia o anemia aplásica previa, el trasplante de células madre hematopoyética alogénicas puede ser curativo. En sujetos con hemólisis grave (que por lo común necesitan transfusiones eritrocíticas), trombosis o ambas está justificada la administración de eculizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína C5 del complemento y se administra cada dos semanas. Su unión a dicha proteína impide su desdoblamiento, de tal forma que no se puede ensamblar el complejo de ataque a la membrana. El eculizumab mejora la calidad de vida y disminuye la hemólisis, la necesidad de transfusiones, la fatiga y el riesgo de trombosis. El eculizumab aumenta el riesgo de infecciones por Neisseria meningitidis; los pacientes que reciben este anticuerpo deben recibir la vacuna meningocócica (incluidas vacunas para el serogrupo B) y tomar profilaxis meningocócica con penicilina oral (o su equivalente). Ravulizumab es una versión de eculizumab con acción más prolongada y se administra cada 8 semanas. La reposición de hierro está indicada para tratar la ferropenia, en caso de haberla, y puede mejorar la anemia, en tanto que causa un incremento transitorio de la hemólisis. Por razones no explicadas, los corticoesteroides son eficaces para aplacar la hemólisis.

Casi todos los sujetos con PNH deben ser referidos con un hematólogo.