13-13: Anemia drepanocítica y síndromes similares

Crizanlizumab-tmca, un anticuerpo monoclonal, reduce a la mitad los episodios oclusivos vasculares en pacientes con anemia drepanocítica.

La anemia drepanocítica es un trastorno autosómico recesivo en el que la hemoglobina anormal origina anemia hemolítica crónica con innumerables consecuencias clínicas. El cambio de una sola base de DNA origina sustitución de la glutamina por valina en la sexta posición de la cadena de globina β. La cadena β anormal recibe el nombre de β^s y se ha llamado hemoglobina S al tetrámero de α-2β^s-2 (eFig. 13–13). La hemoglobina S es inestable y se polimeriza cuando actúan algunos elementos agresores como hipoxemia y acidosis, lo cual culmina con la formación de eritrocitos drepanocíticos. Los drepanocitos originan hemólisis y la liberación de ATP, que es transformado en adenosina; esta última se liga a su receptor (A2B) con lo cual se produce el 2,3-bifosfoglicerato y la inducción de una conformación todavía más drepanocítica y a su receptor (A2A) en las células citolíticas naturales, lo cual culmina en inflamación pulmonar. La hemoglobina libre producida por la hemólisis degrada el óxido nítrico y causa disfunción endotelial, lesión vascular e hipertensión pulmonar.

La velocidad con que se forman los drepanocitos depende de la concentración de hemoglobina S y de la presencia de otras hemoglobinas en el interior del eritrocito. La hemoglobina F no participa en la formación del polímero y su presencia retarda en forma extraordinaria el fenómeno de drepanocitosis. Los factores que acentúan la drepanocitosis son deshidratación eritrocítica y otros que culminan en la formación de desoxihemoglobina S, como acidosis e hipoxemia, de tipo sistémico o local en los tejidos. Las crisis hemolíticas pueden estar relacionadas con el secuestro de drepanocitos por el bazo (predominantemente en niños antes del infarto del bazo como resultado de la drepanocitosis repetitiva) o por trastornos coexistentes como la deficiencia de G6PD.

El gen de hemoglobinas es transportado por 8% de los estadounidenses de raza negra y uno de cada 400 niños estadounidenses de raza negra de ese país nacerá con anemia drepanocítica. El diagnóstico prenatal está disponible en el caso de las parejas en peligro de procrear un hijo con anemia drepanocítica. Es necesario contar con el consejo genético para esas parejas.

A. Síntomas y signos

El trastorno por lo común comienza en el primer año de vida en que la disminución de los niveles de hemoglobina F constituye una señal que desencadena el cambio en la producción de globina γ a globina β. La anemia hemolítica crónica ocasiona ictericia, cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubinato de calcio), esplenomegalia (en etapa temprana de la vida) y cicatrización lenta de úlceras en la zona inferior de la tibia. Durante las crisis hemolíticas o aplásicas puede haber anemia grave y letal, generalmente relacionada con alguna infección viral o de otro tipo, o por deficiencia del ácido fólico que causa disminución de la eritropoyesis.

A veces surgen episodios dolorosos agudos espontáneos por la oclusión vascular aguda de cúmulos de drepanocitos o por infección, deshidratación o hipoxia. Los sitios frecuentes de episodios dolorosos agudos incluyen la columna vertebral y los huesos largos de las extremidades. Estos episodios duran horas o días y pueden producir febrícula. La oclusión vascular aguda puede ocasionar apoplejía por trombosis del seno longitudinal y también a veces priapismo. Dichos episodios no se acompañan de intensificación de la hemólisis.

Los episodios repetidos de oclusión vascular afectan de manera específica el corazón, los pulmones y el hígado. El síndrome torácico agudo se caracteriza por dolor torácico agudo, hipoxemia e infiltrados pulmonares en la radiografía torácica, y deben distinguirse de una neumonía infecciosa. Se produce necrosis isquémica de huesos y quedan susceptibles a la aparición de osteomielitis por las salmonelas y (a veces con menor frecuencia) por estafilococos. El infarto de las papilas de la médula renal causa defectos en la concentración tubular y hematuria macroscópica, más a menudo encontrados en el rasgo drepanocítico que en la anemia drepanocítica. Suele haber una retinopatía semejante a la que aparece en la diabetes mellitus y puede ocasionar deficiencia visual. En ocasiones puede surgir hipertensión pulmonar y está asociada a un mal pronóstico. Los pacientes de esta categoría están predispuestos a mostrar retraso de la pubertad. Una mayor incidencia de infecciones depende del hipoesplenismo y también de defectos en la vía alterna del complemento.

En la exploración física se advierte que la persona muestra enfermedad crónica e ictericia. Se detecta hepatomegalia, pero en el adulto no se palpa el bazo. Es probable que haya cardiomegalia, con hiperdinamismo precordial y soplos sistólicos, y en algunos casos, un marcado aumento de P2. Puede haber úlceras de cicatrización lenta en la pierna y también retinopatía.

B. Datos de laboratorio

Hay anemia hemolítica crónica. El valor hematocrito suele ser 20% a 30%. El frotis de sangre periférica es anormal de modo característico, con drepanocitos irreversibles en 5% a 50% de los eritrocitos. Otros signos incluyen reticulocitosis (10% a 25%), eritrocitos nucleados y signos definitorios de hipoesplenismo como los cuerpos de Howell-Jolly y dianocitos (eFig. 13–14). En general, el recuento leucocítico aumenta a 12 000 a 15 000 células/µL y puede haber trombocitosis reactiva. Las concentraciones de bilirrubina indirecta son altas.

Se confirma el diagnóstico de anemia drepanocítica por medio de la electroforesis de hemoglobina (cuadro 13–9). La hemoglobina S por lo común comprenderá 85% a 98% de la hemoglobina. En la enfermedad homocigota S no aparecerá hemoglobina A. Los niveles de hemoglobina F muestran incremento variable y las cantidades altas de dicha hemoglobina (de 15% a 20%) se acompañan de una evolución clínica más benigna. Las personas con talasemia S-beta⁺ y SS-alfa también tienen una evolución clínica más benigna que cuando padecen anemia drepanocítica (SS, sickle cell anemia).

Cuando se realiza el alotrasplante de células madre hematopoyéticas antes de que comience el daño importante de órgano terminal, se podrá curar a más de 80% de los niños con anemia drepanocítica, que tienen donantes idóneos con compatibilidad de HLA. El trasplante sigue en fase de investigación en adultos. Otros tratamientos modulan la gravedad de la enfermedad: agentes citotóxicos como la hidroxiurea incrementan en forma epigenética las cantidades de hemoglobina F. La hidroxiurea (500 a 750 mg por VO todos los días) aminora la frecuencia de crisis dolorosas en individuos cuya calidad de vida es afectada por frecuentes crisis de dolor (tres o más por año). El seguimiento prolongado de los pacientes que toman hidroxiurea demuestra que ésta mejora la supervivencia y la calidad de vida, con poca evidencia de neoplasia maligna secundaria. El empleo de ácido graso omega-3 (n-3) como complemento puede disminuir los episodios vasoocluyentes y aminorar las necesidades de transfusión en personas con anemia drepanocítica. Está demostrado que la L-glutamina modula de manera favorable las crisis dolorosas drepanocíticas y el síndrome torácico agudo. Por último, un anticuerpo monoclonal (crizanlisumab-tmca) reduce en 50% los episodios de oclusión vascular. Bloquea a P-selectina en las células endoteliales activadas, por lo que interrumpe las interacciones adversas de las plaquetas, eritrocitos y leucocitos con la pared endotelial.

Las medidas de sostén constituyen el elemento básico del tratamiento de la anemia drepanocítica. Los pacientes reciben complementos de ácido fólico (1 mg oral todos los días) y también transfusiones contra las crisis aplásicas o hemolíticas. Al surgir los episodios dolorosos agudos habrá que identificar los factores desencadenantes y tratar las infecciones en caso de existir. El paciente debe mantenerse perfectamente hidratado, con dosis irrestrictas de analgésicos y oxígeno si es hipóxico. La vacunación neumocócica reduce la incidencia de infecciones con este patógeno, mientras que la hidroxiurea y la L-glutamina reducen las hospitalizaciones por dolor agudo. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se recomiendan de pacientes con microalbuminuria.

Está indicada la exanguinotransfusión para el tratamiento de crisis vasooclusivos agudas graves, crisis dolorosas intratables, síndrome torácico agudo, priapismo y apoplejía. Se ha demostrado que el tratamiento transfusional a largo plazo es eficaz para reducir el riesgo de apoplejía recurrente en niños. Se recomienda la transfusión de eritrocitos con fenotipo compatible para reducir el riesgo de aloinmunización eritrocítica. Se ha recomendado que los niños con anemia drepanocítica que tienen dos a 16 años sean sometidos a ecografía trascraneal anual y, si existen anomalías en la velocidad medida con Doppler (200 cm/s o mayor), el médico debe considerar iniciar las transfusiones para evitar la apoplejía. La quelación de hierro es necesaria para quienes reciben tratamiento transfusional crónico.

La anemia drepanocítica se torna una enfermedad crónica que afecta múltiples órganos, con muerte por insuficiencia de los mismos. Al mejorar las medidas de sostén, en la actualidad la esperanza promedio de vida se sitúa entre los 40 y los 50 años.

Los pacientes con anemia drepanocítica deben coordinar su atención con un hematólogo, y se les deberá referir a un Centro Integral contra la Drepanocitosis en caso de contar con él.

Deben hospitalizarse los pacientes para tratamiento del síndrome torácico agudo, en caso de crisis aplásica o de episodios dolorosos que no responden a las intervenciones ambulatorias.