13-24: Policitemia verdadera

Una nueva estrategia terapéutica para la policitemia vera es la inducción de apoptosis a través de la vía p53 mediante inhibición farmacológica de Mdm2 (human double minute 2).

La policitemia verdadera es un trastorno mieloproliferativo adquirido que ocasiona producción excesiva de las tres líneas hematopoyéticas, predominantemente en los eritrocitos. La producción eritroide es independiente de la eritropoyetina y es pequeña la cantidad de esta última hormona en suero. La eritrocitosis verdadera, con aumento de la masa eritrocítica, debe distinguirse de la eritrocitosis falsa causada por la reducción del volumen plasmático.

Se ha demostrado en 95% de los casos mutación en el exón 14 de JAK2 (V617F), una molécula señalizadora. También se han detectado más mutaciones en JAK2 (exón 12) y ellas han sugerido que dicho elemento citogenético interviene en la patogenia de la enfermedad y pudiera ser un posible sitio de acción para fármacos.

A. Síntomas y signos

El paciente se queja a menudo de cefalea, mareos, acúfenos, visión borrosa y fatiga, síntomas que se relacionan con la expansión del volumen sanguíneo y una mayor viscosidad de la sangre. El prurito generalizado, en particular después de un baño con agua tibia en regadera o tina, depende de la liberación de histamina, por la basofilia. La epistaxia tal vez depende de ingurgitación de los vasos de la mucosa en combinación con anomalías de la hemostasia. Se sabe que 60% de los pacientes son varones y el promedio de edad al aparecer el trastorno es de 60 años. La policitemia rara vez aparece en sujetos menores de 40 años.

En la exploración física se identifican plétora e ingurgitación de las venas retinianas. El bazo es palpable en 75% de los casos, pero casi siempre hay esplenomegalia en los estudios de imagen. La trombosis es la complicación más frecuente de la policitemia verdadera y la causa principal de morbilidad y muerte por tal enfermedad. La trombosis parece estar relacionada con un aumento de la viscosidad de la sangre y con anomalías de la función plaquetaria. La policitemia no controlada origina una incidencia muy alta de complicaciones trombóticas por cirugía, y hay que aplazar las intervenciones quirúgicas programadas hasta que se haya solucionado el trastorno. Paradójicamente, además de la trombosis también puede producirse un aumento de la hemorragia. Se advierte una incidencia alta de enfermedad ulcerosa péptica.

B. Datos de laboratorio

Según el criterio de 2016 de la OMS, el signo característico de la policitemia verdadera es un valor de hematocrito (a nivel del mar) que rebasa 49% en varones y 48% en mujeres. La morfología de los eritrocitos es normal (cuadro 13–14). El recuento leucocítico por lo común aumenta a 10 000 a 20 000 células/µL y el número de plaquetas aumenta de manera variable, y alcanza a veces cifras mayores de 1 millón de plaquetas/µL. La morfología de estas últimas por lo regular es normal. En general, los leucocitos son normales, pero a menudo se identifican basofilia y eosinofilia. Las concentraciones de eritropoyetina quedan suprimidas y por lo común son bajas. El diagnóstico debe confirmarse por pruebas de detección de la mutación de JAK2. La ausencia de una mutación en el exón 14 (la más frecuente) o en el 12 debe hacer que el médico cuestione el diagnóstico.

La médula ósea es hipercelular y se advierte panhiperplasia de todos los elementos hematopoyéticos, pero no es necesario el estudio de la médula para corroborar el diagnóstico. Por lo regular no hay reservas de hierro en la médula ósea, pues el mineral fue transferido a la masa eritrocítica circulante de mayor magnitud. La ferropenia también puede ser consecuencia de la hemorragia crónica del tubo digestivo. La hemorragia puede hacer que el valor hematocrito disminuya a límites normales o incluso menores, lo cual ocasiona confusión diagnóstica y a veces culmina en una situación en que hay microcitosis significativa, pero valor hematocrito normal.

Los niveles de vitamina B₁₂ se incrementan de un modo extraordinario por el aumento de las concentraciones de transcobalamina III (secretada por leucocitos). La producción excesiva de ácido úrico puede ocasionar hiperuricemia.

Si bien la morfología eritrocítica suele ser normal al principio, después de flebotomía pueden surgir microcitosis, hipocromía y poiquilocitosis como resultado de la ferropenia que ocasiona tal tratamiento (véase eFig. 13–1). El hiperesplenismo progresivo también puede ocasionar eliptocitosis (eFig. 13–20).

La policitemia falsa, en la cual el incremento del hematocrito se debe a la contracción del volumen plasmático y no al aumento de la masa eritrocítica, puede provenir del uso de diuréticos o incluso no tener una causa manifiesta.

Debe sospecharse una causa secundaria de la policitemia si no detecta esplenomegalia y la cifra alta del valor hematocrito no se acompaña de aumentos en otras líneas celulares. Entre las causas secundarias de la policitemia están hipoxia y tabaquismo; los niveles de carboxihemoglobina pueden aumentar en fumadores (cuadro 13–15). Cabe considerar una CT o una ecografía de riñones en busca de un quiste o un tumor que secrete eritropoyetina. El antecedente familiar positivo debe obligar a emprender la búsqueda de hemoglobina con gran afinidad por oxígeno, de tipo congénito. En caso de no haber mutación de JAK2, se pensará en otra entidad diagnóstica. Sin embargo, las mutaciones de dicho cromosoma aparecen con gran frecuencia en trastornos mieloproliferativos como la trombocitosis y la mielofibrosis esenciales.

Es necesario diferenciar la policitemia verdadera de otros trastornos mieloproliferativos (cuadro 13–14). El incremento extraordinario del recuento de leucocitos (>30 000 células/µL) sugiere CML. En la mielofibrosis se identifican anomalías de la morfología eritrocítica y la presencia de eritrocitos nucleados en la sangre periférica. Se sugiere trombocitosis esencial cuando hay un incremento extraordinario del recuento de plaquetas.

El tratamiento más indicado es la flebotomía. Cada semana se extrae una unidad de sangre (alrededor de 500 mL) hasta que el valor hematocrito disminuya a < 45%; dicha variable se conserva en ese nivel, si es necesario con flebotomías repetidas. En personas en quienes la flebotomía genera problemas (por acceso venoso inadecuado o por razones logísticas) es posible el tratamiento predominantemente con hidroxiurea. La flebotomía repetida ocasiona de manera intencional ferropenia, por lo que poco a poco debe disminuir la necesidad de extraer sangre. Es importante evitar los complementos de hierro medicinal porque pueden entorpecer los objetivos del programa de flebotomía. Tampoco es necesaria una dieta con poco hierro, pero aumentará los intervalos entre una y otra flebotomías. Se ha demostrado que la conservación del valor hematocrito en niveles normales disminuye la incidencia de complicaciones trombóticas.

En ocasiones está indicado el tratamiento mielosupresor. Entre las indicaciones para tal medida están la necesidad de flebotomías frecuentes, trombocitosis y prurito resistente al tratamiento. Hay datos de que la disminución en el recuento plaquetario a < 600 000 células/µL aminorará el riesgo de complicaciones trombóticas. La hidroxiurea se usa de manera generalizada cuando está indicado el tratamiento mielosupresor. La dosis habitual es de 500 a 1 500 mg/d por VO, con ajustes para que las plaquetas sean < 500 000 células/µL, sin disminuir el número de neutrófilos a menos de 2 000 células/µL. El inhibidor de JAK2, ruxolitinib, ha sido aprobado por la FDA en Estados Unidos para pacientes resistentes o intolerantes a la hidroxiurea. En un estudio clínico con asignación al azar que comparó el mejor tratamiento disponible con ruxolitinib, el tratamiento con este fármaco se asoció con mayor beneficio para el control del hematocrito sin flebotomía (60%) y reducción del volumen esplénico (38%). La carga sintomática mejoró en más de 50% en 49% de los pacientes.

Los estudios con PEG-interferón-α2 mostraron eficacia considerable con respuestas hematológicas superiores al 80%, así como respuestas moleculares en 20% (medida por mutaciones JAK2). Los pacientes en quienes no se logró la respuesta tuvieron una frecuencia más elevada de mutaciones que no afectaban la vía de JAK2 y tuvieron más probabilidad de adquirir nuevas mutaciones durante el tratamiento. Los efectos secundarios fueron en términos generales aceptables y fueron mucho menos significativos que con formas de interferón no pegiladas. Un estudio fase 3 aleatorizado que comparó PEG-interferón-α2 con hidroxiurea demostró tasas similares de remisión completa y modificaciones de las manifestaciones de la enfermedad (tamaño del bazo, cariotipo y anormalidades histopatológicas), pero PEG-interferón-α2 causó más eventos adversos grado 3/4. Está demostrado que los agentes alquilantes aumentan el riesgo de conversión de esta enfermedad a leucemia aguda y deben evitarse. Por último, una nueva y prometedora estrategia es la inducción de apoptosis por la vía p53 mediante la inhibición farmacológica del Mdm2 (human double minute 2).

El ácido acetilsalicílico en dosis bajas (75 a 81 mg/día por VO) reduce el riesgo de trombosis sin hemorragia excesiva y debe ser parte del tratamiento para todos los pacientes que no tienen contraindicación para el ácido acetilsalicílico. Algunas veces está indicado alopurinol, 300 mg orales diarios, contra la hiperuricemia. Para controlar el prurito se puede recurrir a antihistamínicos como la difenhidramina u otros bloqueadores H₁ y, rara vez, se administran inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para tratar el prurito.

La policitemia es una enfermedad indolora con una mediana de supervivencia > 15 años. La causa principal de morbilidad y mortalidad es la trombosis arterial. Con el tiempo, la policitemia verdadera se transforma a veces en mielofibrosis o en CML. En cerca de 5% de los enfermos, el trastorno evoluciona hasta llegar a AML, que suele ser resistente al tratamiento.

Es necesario referir con un hematólogo a todo paciente con policitemia verdadera.

Rara vez se necesita hospitalización del enfermo.