13-32: Linfomas no Hodgkin

• El cuadro inicial suele incluir una linfadenopatía indolora.

• El diagnóstico histopatológico de linfoma se hace por estudio patológico del tejido.

Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de cánceres de linfocitos cuyo cuadro inicial es de linfadenomegalia. Los trastornos varían en su cuadro inicial y su evolución, desde los poco activos hasta los que progresan rápidamente.

Gracias a la biología molecular se han obtenido datos de la patogenia de estos trastornos, que incluye a menudo traslocaciones cromosómicas equilibradas en las cuales un oncogén queda yuxtapuesto junto a un gen de inmunoglobulina (linfoma de linfocitos B), a un gen del receptor de linfocitos T o a un gen vinculado (linfoma de linfocitos T). El resultado en esto es una sobreexpresión del oncogén y la aparición de linfoma. El ejemplo mejor estudiado es el linfoma de Burkitt en que se ha identificado una anomalía citogenética característica de traslocación entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14. El protooncogén c-myc es traslocado de su posición normal en el cromosoma 8, al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. La sobreexpresión de c-myc depende de la transformación maligna a través de la proliferación excesiva de linfocitos B. En los linfomas foliculares, la traslocación t(14;18) es característica y hay sobreexpresión de bcl-2, con lo cual el organismo se protege de la apoptosis, mecanismo común de muerte de linfocitos B.

La clasificación de los linfomas es un terreno dinámico que sigue en evolución constante. La subdivisión más de 2017 (cuadro 13–16) separa las enfermedades por manifestaciones clínicas y patológicas. Se sabe que 85% de los linfomas no Hodgkin son de linfocitos B; 15% son de linfocitos T y originadas en células NK. A pesar de que los linfomas no Hodgkin constituyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades, se les dividió históricamente en dos categorías con base en su comportamiento clínico y estructura patológica: los indolentes (malignidad baja) y los agresivos (malignidad intermedia o alta).

A. Síntomas y signos

Los pacientes con linfomas no Hodgkin casi siempre se presentan con linfadenopatía. Los ganglios afectados pueden aparecer en la periferia o zonas centrales (en el retroperitoneo, el mesenterio y la pelvis). Los linfomas indolentes suelen estar ya diseminados para la fecha del diagnóstico, y la afectación de médula ósea es frecuente. Muchos individuos con linfoma muestran síntomas de orden general como fiebre, sudoración nocturna muy intensa y pérdida de peso > 10% (conocidos como síntomas “B”).

En la exploración física, la linfadenopatía puede ser circunscrita o difusa y a veces ataca sitios extraganglionares (como la piel, el tubo digestivo, el hígado y la médula ósea). Una de las características de los individuos con linfoma de Burkitt es dolor o sensación de plétora abdominal, por la predilección de la enfermedad por el abdomen.

Una vez definido el diagnóstico histopatológico, la estadificación se realiza por medio de una ecografía corporal total con PET/CT, biopsia de médula ósea, y en personas con linfoma de alta malignidad o de malignidad intermedia con signos de alto riesgo, punción lumbar.

B. Datos de laboratorio

La sangre periférica suele ser normal incluso con afectación extensa de la médula ósea por parte del linfoma. Por lo regular no se identifican células de linfoma circulantes en la sangre.

La afectación de la médula ósea se manifiesta en la forma de agregados linfoides monoclonales paratrabeculares (eFig. 13–33). En algunos linfomas de alta malignidad hay afectación de las meninges y aparecen células linfomatosas en el estudio citológico de líquido cefalorraquídeo. La lactato deshidrogenasa sérica ha constituido un marcador útil del pronóstico y se le incorpora en la estratificación de riesgos en el tratamiento.

El diagnóstico de linfoma se confirma con biopsia de tejido. Por medio de la aspiración con aguja se pueden obtener signos que prueban la presencia de linfoma no Hodgkin, pero se necesita la biopsia de ganglio linfático (o la extracción de tejido extraganglionar afectado y su estudio histopatológico) para el diagnóstico exacto y la clasificación.

A. Linfomas indolentes

Los linfomas más frecuentes en este grupo son el folicular, el de zona marginal y el microlinfocítico (SLL, small lymphocytic lymphoma). El tratamiento de los linfomas indolentes depende de la etapa de la enfermedad y el estado clínico del paciente. Un número pequeño de enfermos tienen enfermedad limitada, es decir, afectación de uno o dos grupos ganglionares anormales vecinos, y puede ser tratada con radiación localizada en un intento curativo. Sin embargo, muchos de los sujetos (85%) con linfoma indolente tienen ya la enfermedad diseminada para la fecha del diagnóstico y se les considera incurables. Desde el punto de vista histórico, el tratamiento de estos pacientes no afecta su supervivencia global; por tal razón, se plantea la posibilidad de tratamiento sólo cuando surgen síntomas o el tumor tiene una gran masa. Después de cada respuesta terapéutica, la persona presentará una recidiva, con intervalos cada vez más cortos. Algunos pacientes tendrán remisiones espontáneas temporales (8%). Se cuenta con un número cada vez mayor de opciones terapéuticas razonables contra los linfomas indolentes, pero no ha surgido consenso alguno en cuanto a la mejor estrategia. El tratamiento con el rituximab (375 mg/m² por vía IV cada semana durante cuatro semanas) suele utilizarse solo o en combinación con quimioterapia y puede ser el único fármaco que modifique la supervivencia global en estos trastornos. Es importante comenzar métodos de detección sistemática de hepatitis B, pues se han descrito casos raros de hepatitis fulminante letal con el uso de tratamientos a base de anticuerpos monoclonales contra CD20 sin profilaxis con un fármaco contra HBV. Los regímenes a base de rituximab-quimioterapia incluyen bendamustina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (R-CVP), y ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) (cuadro 39–3). El fármaco inmunomodulador lenalidomida en combinación con tratamiento anti-CD20 es una alternativa con resultados similares a los de la quimioterapia. Algunos sujetos con linfomas de baja malignidad, clínicamente agresivos, pueden ser elegibles para el alotrasplante de células madre, en un intento curativo. No hay certeza de la utilidad del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, pero en algunas personas con enfermedad recurrente al parecer sus remisiones se prolongan sin esperanza de cura.

Los pacientes con tumores linfoides del estómago propios de la mucosa pueden ser tratados de manera apropiada con combinaciones de antibióticos dirigidos contra H. pylori y bloqueo ácido, pero en estos casos se necesita vigilancia endoscópica frecuente. También, los tumores de tejido linfoide asociados a la mucosa circunscrita al estómago, se pueden curar con radioterapia completa del mismo.

B. Linfomas agresivos

Los sujetos con linfoma de linfocitos B grandes difuso se tratan con intentos curativos. Muchos reciben seis ciclos de inmunoquimioterapia en la forma de R-CHOP (cuadro 39–3). Puede agregarse radioterapia a los ganglios afectados (INRT, involved nodal radiotherapy) en pacientes con enfermedad voluminosa o extraganglionar. Casi 25% de los pacientes con linfoma de linfocitos B grandes difusas se han identificado con “expresión de proteína doble” con sobreexpresión de MYC y BCL2 por inmunohistoquímica. Mientras que los resultados con R-CHOP son inferiores, no existe una recomendación terapéutica alternativa definitiva que pueda hacerse en este momento. El linfoma de grado alto, con traslocaciones cromosómicas que afectan MYC; como t(8;14), y traslocaciones que afectan BCL2, como t(14;18), también llamado “linfoma por doble golpe”, tiene una evolución muy agresiva. Los pacientes con esta enfermedad pueden responder mejor con tratamiento R-EPOCH con dosis ajustadas.

Aún es posible curar a los pacientes de linfomas de linfocitos B grandes y difusos que recaen después de la quimioterapia inicial, y recurrir al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas si su enfermedad sigue siendo reactiva a la quimioterapia. Para pacientes que no responden a la quimioterapia de segunda línea, el tratamiento de elección es con linfocitos T con receptor para antígeno quimérico dirigido a CD19, ya sea con axicabtageno ciloleucel o tisagenlecleucel, que alcanzan tasas de respuesta completa duradera cercana al 40%.

El linfoma de células de manto no puede ser tratado eficazmente con los regímenes inmunoquimioterápicos habituales. La inmunoquimioterapia inicial intensiva, incluido el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, mejora los resultados. El alotrasplante de células madre “de intensidad reducida” posee capacidad curativa en pacientes seleccionados. Los inhibidores de BTK ibrutinib y acalabrutinib tienen actividad en pacientes con linfoma de células del manto recidivante o refractario. En el caso del linfoma primario del sistema nervioso central, los ciclos repetitivos de metotrexato intravenoso en dosis altas, junto con rituximab en los comienzos del tratamiento, produce mejores resultados que la radioterapia de todo el cerebro, con menos deterioro cognitivo.

Los pacientes de linfoma de alta malignidad (de Burkitt o linfoblástico) necesitan quimioterapia cíclica intensiva en un hospital, similar a la que se hace en personas con ALL, y también pueden necesitar quimioterapia intratecal como profilaxis del sistema nervioso central.

Las personas con linfomas de linfocitos T periféricos por lo común tienen ya una fase avanzada de enfermedad ganglionar y extraganglionar, y en forma típica sus tasas de respuesta son inferiores a las obtenidas con el tratamiento de pacientes con enfermedad de linfocitos B agresiva. El trasplante autólogo de células madre suele incorporarse en el tratamiento de primera línea. El brentuximab vedotin, conjugado de anticuerpos-fármacos, muestra actividad importante en personas con recidiva de linfoma de linfocitos T periféricos CD30-positivos, como linfoma macrocítico anaplásico.

La mediana de supervivencia de pacientes con linfomas indolentes es de 10 a 15 años. Las enfermedades al final se tornan resistentes a la quimioterapia. Esto suele aparecer en el momento de la evolución histológica de la enfermedad a una forma más maligna de linfoma.

El International Prognostic Index se utiliza de manera generalizada para clasificar a los pacientes de linfoma de malignidad intermedia, en grupos de riesgo. Los factores que conllevan un pronóstico adverso son tener más de 60 años de edad, aumento de la concentración de LD en suero, estadios III y IV, y deficiencias importantes en la capacidad funcional. Las tasas de curación oscilan entre > 80% en pacientes de bajo riesgo (factores de riesgo cero), a < 50% en individuos de alto riesgo (cuatro factores de riesgo o más).

Para pacientes que recaen después de la quimioterapia inicial, el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y el tratamiento con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico ofrecen una probabilidad de 40% a 50% de supervivencia prolongada sin linfoma.

El tratamiento de ancianos con linfoma ha sido difícil, por su menor tolerancia a quimioterapia excesivamente fuerte. Los resultados pueden mejorar con el uso de factores de crecimiento mieloides y antibióticos con fin profiláctico, para disminuir las complicaciones surgidas de la neutropenia.

Las técnicas de perfilado molecular, con el uso de tecnología de matriz génica y por medio de la inmunofenotipificación, han definido grupos de linfomas con características biológicas y pronósticas diferentes y están en fase de estudio en seres humanos para determinar el mejor tratamiento.

Es necesario referir con un hematólogo o un oncólogo a todo paciente de linfoma.

La hospitalización es necesaria sólo en el caso de surgir complicaciones específicas de linfoma o su tratamiento, y para la terapéutica de todos los linfomas de alta malignidad.