13-38: Tratamiento con células madre e inmunitarias

El trasplante de células madre, en el que se utilizan las células madre hematopoyéticas, es una modalidad extraordinariamente útil para tratar diversas neoplasias hematológicas y también se utiliza en otras extrahematológicas y cuadros no malignos. En muchos casos, el trasplante de células madre constituye la única opción curativa de algunos tipos de cáncer, y puede salvar la vida. El trasplante de células efectoras inmunitarias (p. ej., linficitos T, linfocitos citolíticos naturales [NK]) es una estrategia emergente en las neoplasias malignas hematológicas y sólidas que usa las propias células inmunitarias del paciente con modificaciones genéticas para que reconozcan epitopos específicos del cáncer e inicien una respuesta inmunitaria contra éste. Dos de estos tratamientos, tisagenlecleucel y axicabtageno ciloleucel, están aprobados por la FDA y se dirigen contra el epitopo CD19 en la superficie celular.

La toxicidad limitante de la dosis de casi toda la quimioterapia contra el cáncer ha sido la mielosupresión por daño a la médula ósea. Para cánceres en los que existe una relación dosis-respuesta; es decir, una relación entre la dosis de quimioterapia administrada y el número de células cancerosas matadas, los limites aplicados a la dosis de quimioterapia permisible pueden hacer la diferencia entre la curación y la falla curativa. En el trasplante de células madre autólogas se elimina el límite impuesto en la dosis permisible de quimioterapia por los riesgos de daño permanente a la médula ósea y pueden administrarse dosis mucho más altas de quimioterapia, ya que la reinfusión de células madre hematopoyéticas obtenidas del paciente puede restaurar por completo la médula ósea.

En alguna época, las células madre hematopoyéticas se obtenían de la médula ósea, pero ahora es más frecuente que se obtengan de la sangre periférica después de la administración de estimulantes, como filgrastim (G-CSF) o el antagonista de CXCR4 plerixafor, con o sin quimioterapia. Después, durante el proceso de leucoféresis se centrifuga la sangre del paciente para separarla en capas de densidades diferentes y las células madre hematopoyéticas se reúnen de la capa adecuada, en tanto que el resto de los elementos de la sangre se devuelven sin modificaciones al paciente. Una vez reunidas, las células madre hematopoyéticas autólogas son congeladas y crioconservadas para uso posterior. El trasplante autólogo de las células madre incluye la administración de quimioterapéuticos en dosis altas (calificado de “régimen preparatorio”), y después de que es eliminado totalmente el quimioterapéutico del cuerpo del paciente, se emprende la reintroducción intravenosa de las células madre hematopoyéticas autólogas descongeladas. Las células madre hematopoyéticas se alojan en la médula ósea y forman todos los componentes sanguíneos y células inmunitarias.

Durante el trasplante de células progenitoras autólogas existe un periodo de pancitopenia grave entre la inmunodepresión causada por la quimioterapia y la recuperación producida por la nueva médula ósea derivada de las células progenitoras transfundidas. Este periodo de pancitopenia típicamente dura siete a 10 días y para ello se necesita el apoyo con transfusiones de eritrocitos y plaquetas, así como el uso de antibióticos. Las complicaciones del tratamiento varían con el tipo de quimioterapia utilizada, y se sitúa entre 1% y 4% la posibilidad de complicaciones letales relacionadas con el tratamiento.

El trasplante autólogo de células madre es el tratamiento preferido para algunos cánceres que han presentado recurrencia después de la quimioterapia inicial, pero que aun responden a la quimioterapia, como en el caso de linfomas (linfomas de Hodgkin en recaída y linfomas de células B grandes, difusa) y cánceres testiculares de células germinativas recurrentes. Basado en la evolución clínica agresiva de los linfomas de linfocitos T periféricos, a menudo se utiliza el trasplante autólogo de células madre seguido de quimioterapia, como tratamiento de primera línea. El trasplante autólogo de células madre forma parte, en la actualidad, de las normas asistenciales en el tratamiento de linfoma de células del manto y mieloma de células plasmáticas, aunque no se basa en su potencial curativo, sino sólo para prolongar la remisión y la supervivencia general.

El alotrasplante de células madre es un recurso en el cual las células madre hematopoyéticas necesarias para restaurar las funciones de la médula ósea y la inmunitaria, no se obtienen del paciente, sino de un donante diferente. Al principio se pensaba que la efectividad del trasplante de células madre alogénicas derivaba del “régimen de preparación”. Sin embargo, se sabe ahora que en el alotrasplante de células madre, el llamado efecto del injerto aloinmunitario contra células cancerosas (GVM, graft-versus-malignancy), proveniente del sistema inmunitario del donador. En algunos casos, el efecto GVM puede ser más importante que la propia quimioterapia para obtener la curación. Estos conocimientos han permitido sintetizar y probar regímenes preparatorios menos mielotóxicos, que han sido conocidos como regímenes de intensidad reducida o no mielosupresora.

Para realizar un alotrasplante de células madre es importante contar con un donante apropiado de células madre hematopoyéticas. La compatibilidad del donante con el receptor, en los loci de HLA (HLA A, B, C, DR) que especifican los antígenos de histocompatibilidad mayor. Estos donadores pueden ser hermanos de padre y madre o donadores haploidénticos (p. ej., otros hijos de los padres de un receptor prospectivo) o donadores que no son familiares obtenidos a través de grandes grupos de donadores voluntarios anónimos a través del National Marrow Donor Program (NMDP). Otro método consiste en utilizar las células derivadas de la sangre del cordón umbilical. Las células madre hematopoyéticas se obtienen del donador, ya sea de la médula ósea o, más a menudo, de linfocitos mononucleares de sangre periférica.

La estrategia para trasplantar estas células incluye tratar al paciente con el régimen preparatorio con dos finalidades: tratar el cáncer primario y suprimir en grado suficiente el sistema inmunitario del enfermo de modo que no haya rechazo de las células madre hematopoyéticas del donante. Al igual que con el trasplante de células madre autólogas después de que se ha administrado quimioterapia de preparación al receptor y ésta ha sido eliminada del organismo, las células progenitoras hematopoyéticas se administran por vía intravenosa (ya sea frescas o después del congelamiento de criopreservados) y las células progenitoras se alojan en la médula ósea e inicia en la proliferación. Al igual que con el trasplante autólogo de células progenitoras, existe un periodo de pancitopenia grave entre la mielodepresión causada por la quimioterapia y la recuperación producida por la nueva médula ósea derivada de las células progenitoras administradas, que dura de 10 a 14 días y por lo general requiere transfusiones de eritrocitos y plaquetas, así como antibióticos.

Una diferencia importante entre el transplante autólogo y el alógeno es que en el segundo el paciente se transforma en una “quimera”, es decir, una mezcla de sí mismo y de un ser ajeno. En el alotrasplante de células madre, las células introducidas contienen células maduras del sistema inmunitario del donante. Salvo que el donante sea un gemelo idéntico (situación llamada “trasplante singénico”), el sistema inmunitario del donante reconocerá los tejidos del paciente como extraños y desencadenará la reacción de “injerto contra hospedador” (GVH, graft-versus-host) y el injerto del donante reaccionará contra el hospedador. Esta GVH es la mayor causa de complicaciones y muerte durante el alotrasplante de células madre. Es importante lograr inmunodepresión para disminuir la incidencia e intensidad. El régimen usado con mayor frecuencia para evitar GVH es una combinación de ciclosporina o tacrolimo y metrotexato. A diferencia de la experiencia acumulada con el trasplante de órganos sólidos en que se necesita inmunodepresión permanente para evitar el rechazo del órgano injertado, en casi todos los casos de alotrasplante de células madre, es posible disminuir poco a poco la dosis de los inmunodepresores e interrumpirla seis meses o más después del trasplante.

Existe un aspecto importante y positivo en la reacción aloinmunitaria del donante contra el hospedador. En caso de que perduraran células cancerosas en el paciente que hayan sobrevivido al régimen preparatorio, el sistema inmunitario del donante las reconocerá como heterólogas o extrañas y las destruirá con el efecto de GVM. Incluso células que son resistentes a los quimioterapéuticos tal vez no lo sean a la destrucción por parte del sistema inmunitario. De acuerdo con el tipo de célula cancerosa, esto puede constituir un mecanismo de enorme eficacia para el control a largo plazo del cáncer. Con base en conocimientos de la importancia que puede tener GVM, es posible modificar la técnica de alotrasplante de células madre al disminuir la intensidad del régimen preparatorio, y buscar más bien la curación en el efecto GVM y menos en la quimioterapia en dosis altas. Con base en esta importante disminución en los efectos tóxicos a corto plazo, es posible ampliar los beneficios potenciales del alotrasplante de células madre a personas entre 60 a 75 años y otros con cuadros coexistentes que constituirían contraindicación para el trasplante habitual de células madre, con dosis completas.

El trasplante de células madre alógenas es el tratamiento de elección y en muchos casos, el único tratamiento con potencial curativo para leucemias agudas de alto riesgo, mielodisplasia, CLL, algunos linfomas y la mayoría de los casos de anemia aplásica grave. También se ha utilizado para CML, aunque su uso en este trastorno se ha visto limitado en gran medida con base en la eficacia del imatinib y los inhibidores de la tirosina cinasa relacionados.

En una extensión del trasplante alógeno, el tratamiento sólo con células efectoras inmunitarias se basa en la capacidad del sistema inmunitario para eliminar las células cancerosas y producir remisiones duraderas en neoplasias malignas refractarias a la quimioterapia. En las estrategias aprobadas hasta ahora, se recolectan linfocitos T de la sangre periférica del propio paciente mediante leucaféresis y se modifican para que expresen un receptor para antígeno quimérico (células CART). Este receptor combina un dominio de reconocimiento antigénico externo, como un fragmento de anticuerpo específico para CD19, y dos dominios de señalización interna que conducen a la activación, replicación, citotoxicidad y persistencia inmunitaria del linfocito T. Estos linfocitos T autólogos modificados se infunden de nuevo al paciente después de un curso corto de “quimioterapia linfodepletiva” que sirve para crear espacio y que las células se implanten. Después de la infusión, las células experimentan una expansión masiva in vivo, la cual genera células CD8+ y CD4+ que pueden ejercer una destrucción celular rápida y eliminación de la neoplasia maligna subyacente. La toxicidad de este tratamiento puede ser grave y poner en peligro la vida. La destrucción rápida de células cancerosas puede causar síndrome de lisis tumoral, que se trata con líquidos, alopurinol y rasburicasa para reducir el ácido úrico, además de moléculas para captación de electrólitos. El síndrome por liberación de citocinas puede presentarse con fiebre, hipotensión e hipoxia, y se debe a la rápida activación inmunitaria. Si es grave, puede tratarse con el inhibidor del receptor para IL-6 tocilizumab, con o sin corticoesteroides. La neurotoxicidad puede presentarse como confusión, desorientación, letargo, convulsiones e incluso estado de coma, y tarda más en responder. Puede tratarse con tocilizumab, dexametasona (esteroide que penetra al SNC) y profilaxis anticonvulsiva, en caso necesario. Tisagenlecleucel está aprobado para niños y adultos jóvenes con B-ALL, así como para adultos con linfomas de linfocitos B agresivos, y el axicabtageno ciloleucel está aprobado para adultos con linfomas de linfocitos B agresivos. Estos tratamientos sólo pueden administrarse en centros especializados.