++
Los fármacos para el tratamiento del asma pueden dividirse en tres categorías: 1) medicamentos para control a largo plazo (cuadro 9–2), que se utilizan a largo plazo para reducir la inflamación de las vías respiratorias, disminuir los síntomas y los riesgos a futuro de exacerbaciones asmáticas; 2) medicamentos de rescate (cuadro 9–3) utilizados por razón necesaria para el alivio de crisis asmáticas y 3) tratamientos adicionales para el asma grave. En la figura 9–1 se muestra un plan de tratamiento personalizado para el asma con el fin de controlar los síntomas y reducir los riesgos a futuro.
++
++
++
Muchos de los fármacos para el asma se administran por VO o inhalada. La inhalación de los fármacos apropiados ofrece un inicio más rápido de los efectos pulmonares, así como menos efectos sistémicos en comparación con el fármaco oral en la misma dosis. La técnica correcta de inhalación y el uso de una cámara de inhalación con inhaladores de dosis medidas (MDI, metered-dose inhalers) mejoran el suministro del fármaco a los pulmones y disminuyen el depósito bucofaríngeo. El tratamiento con nebulizador se reserva para pacientes con cuadros agudos y para los que no pueden usar los MDI por dificultades de coordinación o comprensión, o porque no están en condiciones de cooperar.
+++
1. Corticoesteroides inhalados
++
Los corticoesteroides inhalados son en esencia medicamentos de control (cuadro 9–3 y 09–4). Una vez que se establece el diagnóstico de asma, el inicio temprano de corticoesteroides inhalados refleja una mejoría notable en la función pulmonar en comparación con el inicio tardío. La prescripción intermitente o diaria de corticoesteroides inhalados para control de la enfermedad al inicio del tratamiento del asma lleva un mensaje al paciente de que tanto el control de los síntomas como la reducción del riesgo son la base del tratamiento del asma. Los determinantes más importantes para elegir el fármaco, el dispositivo y la dosis son los síntomas y factores de riesgo del paciente, junto con aspectos prácticos (como el costo y mecanismo de administración). Las dosificaciones de corticoesteroides inhalados se clasifican como de potencia baja, media y alta en diversas publicaciones médicas incluida la GINA, pero los corticoesteroides inhalados en dosis bajas proporcionan un beneficio clínico y son suficientes para la mayor parte de pacientes con asma. La dosificación para los corticoesteroides inhalados varía dependiendo del fármaco específico y el dispositivo con el que se administran (cuadro 9–4). Para pacientes que requieren corticoesteroides inhalados en dosis altas para lograr un control adecuado de los síntomas, después de tres meses de haber obtenido un adecuado control debe disminuirse la dosis de corticoesteroides inhalados a la dosis más baja que mantenga el control de los síntomas y reduzca el riesgo de exacerbaciones.
++
++
El uso simultáneo de un inhalador de dosis medida y una cámara de inhalación, acompañados de lavado bucal después de la inhalación de corticoesteroides disminuye la absorción sistémica y los efectos secundarios locales (tos, disfonía, candidiosis orofaríngea). Los inhaladores de polvo seco (DPI, dry powder inhalers) no se utilizan con una cámara de inhalación. El tratamiento con corticoesteroides inhalados en dosis altas puede causar efectos sistémicos (supresión suprarrenal, osteoporosis, adelgazamiento de la piel, equimosis fáciles y cataratas). Los inhaladores combinados, con corticoesteroides y β2 agonistas de acción prolongada (LABA, long-acting beta-2-agonist) ofrecen un tratamiento conveniente para el asma. El reporte GINA recomienda el uso de corticoesteroides inhalados en dosis bajas/formoterol como el tratamiento preferido, basado en la evidencia clínica, pero menciona su costo y la disponibilidad en diferentes países, aspecto que debe tomarse en consideración. La combinación de budesonida/formoterol ha sido mencionada por la Organización Mundial de la Salud como un fármaco esencial.
+++
2. β-agonistas adrenérgicos
++
Los β-agonistas se dividen en β2 agonistas de acción corta y de acción prolongada. Los de acción corta incluyen salbutamol, levalbuterol, bitolterol, pirbuterol y terbutalina (cuadro 9–3) que son la base del tratamiento de rescate para pacientes con asma. No hay datos convincentes que apoyen el uso de un fármaco sobre otro. Todos los individuos asmáticos deben tener acceso inmediato a β2 agonistas de acción corta porque son broncodilatadores más eficaces durante las exacerbaciones y proporcionan alivio inmediato de los síntomas. La administración antes del ejercicio previene de manera eficaz la broncoconstricción inducida por la actividad física.
++
El tratamiento inhalado con β-agonistas adrenérgicos es tan eficaz como el oral o parenteral para relajar el músculo liso de las vías respiratorias y mejorar los síntomas del asma aguda, además de ofrecer las ventajas de un inicio de acción rápido (< 5 min) con menos efectos secundarios sistémicos. Los fármacos selectivos β2 ocasionan menor estimulación cardiaca que aquellos con actividad β1 y β2 mixta, aunque los estudios clínicos no confirman este dato de manera uniforme. La administración reiterada produce broncodilatación progresiva. Por lo general son suficientes una o dos inhalaciones de un β2 agonista de acción breve con un inhalador de dosis medida para síntomas leves a moderados. Las exacerbaciones graves exigen a menudo dosis más altas: se logra una broncodilatación equivalente con seis a 12 disparos cada 30 a 60 min de salbutamol mediante inhalador de dosis medida con cámara de inhalación, o con 2.5 mg por nebulizador. La administración por nebulización no ofrece un suministro más eficaz que los MDI utilizados en forma correcta, pero sí hace llegar dosis mayores. La dosis recomendada por nebulización para la mayor parte de los β2 agonistas en el asma aguda (salbutamol, 2.5 mg) es 25 a 30 veces la que se proporciona con una sola activación del MDI (salbutamol, 0.09 mg). Esta diferencia sugiere que las dosis estándar de inhalaciones con un MDI a menudo son insuficientes en casos de una exacerbación aguda. Cualquiera que sea la dosis, el tratamiento con nebulizador puede ser más eficaz en sujetos incapaces de coordinar la inhalación del fármaco con un MDI por la edad, agitación o gravedad de la exacerbación.
++
Las guías GINA no recomiendan el tratamiento del asma sólo con β2 agonistas de acción corta (SABA) en adultos, adolescentes y tampoco recomiendan el uso diario programado de SABA. Aunque estos fármacos son eficaces para el alivio rápido de las crisis asmáticas, los pacientes que son tratados solo con SABA se encuentran en mayor riesgo de muerte relacionada con asma y de atención médica de urgencia si sus síntomas se encuentran bajo control. Un mayor uso (más de una lata al mes) o la falta del efecto esperado indican que el control del asma ha disminuido y que es necesario un tratamiento complementario de control a largo plazo.
++
Los β2 agonistas de acción prolongada (LABA) proporcionan broncodilatación hasta por 12 hrs después de una dosis. El salmeterol, formoterol y olodaterol son LABA que están disponibles para el tratamiento del asma en Estados Unidos. En combinación con corticoesteroides inhalados están indicados para la prevención a largo plazo de los síntomas de asma (incluidos los síntomas nocturnos) y para la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio. No deben utilizarse como monoterapia porque carecen de efectos antiinflamatorios y porque la monoterapia se ha asociado con un incremento del riesgo pequeño, pero estadísticamente significativo, de crisis asmáticas graves o letales según reportaron dos estudios clínicos con poblaciones grandes. Los inhaladores combinados que contienen formoterol y dosis bajas de budesonida son la opción preferida porque un estudio grande en asma leve demostró una reducción de 64% en las crisis asmáticas graves en comparación con el tratamiento sólo con β2 agonistas de acción corta y dos estudios grandes de asma leve no demostraron inferioridad para las exacerbaciones graves en comparación con el tratamiento sólo con corticoesteroides inhalados en dosis bajas.
+++
3. Corticoesteroides sistémicos
++
Los corticoesteroides sistémicos (prednisona VO, prednisolona o metilprednisolona parenteral) son más eficaces para lograr el rápido control de los síntomas de asma durante exacerbaciones agudas. La corticoterapia sistémica es un tratamiento primario eficaz en personas con exacerbaciones moderadas a graves y para aquellos que no responden con rapidez y en forma completa al tratamiento con un β2 agonista inhalado. Estos fármacos aceleran la resolución de la obstrucción del flujo de aire y reducen la tasa de recaídas. La demora en la administración de los corticoesteroides puede retrasar los beneficios que se obtienen con estos importantes fármacos. En consecuencia, muchos individuos con asma moderada a grave deben disponer de dichos fármacos orales para la administración temprana en casa. Aún no se identifica la dosis mínima eficaz de los corticoesteroides sistémicos para pacientes con asma. El tratamiento ambulatorio con pulsos de prednisona es de 0.5 a 1 mg/kg/d (por lo general, 40 a 60 mg) en una sola dosis o dividida en dos tomas por tres a 10 días. En las exacerbaciones graves que exigen hospitalización, en general se necesita 1 mg/kg de prednisona o metilprednisolona cada 6 a 12 h durante 48 h o hasta que se recupera la FEV1 (o la tasa del PEF) al 50% de lo esperado (o 50% del basal). Luego se reduce la dosis a 1 mg/kg/d hasta que el PEF llega a 70% de lo esperado o el mejor resultado personal. No se ha observado una ventaja clara con dosis más altas de corticoesteroides. Puede ser prudente administrar por vía IV corticoesteroides a sujetos en estado crítico, para no preocuparse por la alteración de la absorción gastrointestinal.
++
En sujetos con asma persistente grave o no controlada se necesitan con frecuencia corticoesteroides sistémicos para eliminar los síntomas por tiempo prolongado. Es necesario repetir los esfuerzos a fin de reducir la dosis a la mínima necesaria para controlar los síntomas. Es preferible el tratamiento en días alternados que diario. En la administración de largo plazo debe iniciarse el tratamiento simultáneo con complementos de calcio y vitamina D para evitar la pérdida mineral ósea que inducen los corticoesteroides. Las pruebas de densidad mineral ósea después de tres meses o más de corticoesteroides sistémicos que se indicarán de por vida puede orientar la administración de bisfosfonatos para el tratamiento de osteoporosis inducida por esteroides. La interrupción rápida de los corticoesteroides sistémicos después de su uso prolongado puede precipitar insuficiencia suprarrenal.
++
Los anticolinérgicos revierten el broncoespasmo mediado por el nervio vago, pero no el inducido por alérgenos o ejercicio. Pueden disminuir la hipersecreción de las glándulas de moco que se observa en el asma. Están disponibles los antimuscarínicos de acción corta (SAMA, short-acting muscarinic agents) y los antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA, long-acting muscarinic agents). El bromuro de ipratropio es un antimuscarínicos de acción corta que es menos eficaz que los de acción prolongada para el alivio del broncoespasmo agudo, pero es el fármaco inhalado preferido para pacientes con intolerancia a los SABA o con broncoespasmo por fármacos β bloqueadores. Cuando se agrega bromuro de ipratropio a los β2-agonistas de acción breve, se disminuye la tasa de hospitalizaciones en pacientes con exacerbaciones asmáticas moderadas a graves. Aunque los LAMA han sido la base del tratamiento para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aún continúa evolucionando su participación en el tratamiento del asma. Los estudios han demostrado que la adición de tiotropio a los corticoesteroides inhalados de dosis medida y salmeterol mejora la función pulmonar y reduce la frecuencia de las exacerbaciones asmáticas.
+++
5. Modificadores de leucotrienos
++
Los leucotrienos son mediadores bioquímicos potentes que contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias y síntomas de asma porque contraen el músculo liso de estas vías, incrementan la permeabilidad vascular y la secreción de moco, y atraen y activan células inflamatorias de las vías respiratorias. El zileutón es un inhibidor de la 5-lipooxigenasa que disminuye la producción de leucotrienos, mientras que el zafirlukast y el montelukast son antagonistas del receptor cisteinil de leucotrienos. En estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo (RTC, randomized controlled trials) estos fármacos permitieron una mejoría modesta en la función pulmonar, disminuyeron los síntomas del asma y redujeron la necesidad de tratamiento de “rescate” con β2 agonistas. Estos fármacos son menos eficaces que los corticoesteroides inhalados para la reducción de las exacerbaciones, pero pueden considerarse como alternativa en pacientes con asma que no pueden recibir corticoesteroides inhalados o que muestran efectos secundarios indeseables.
+++
6. Inhibidores de fosfodiesterasa
++
La teofilina induce broncodilatación moderada en asmáticos; también tiene propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras, estimula la eliminación del moco por los cilios y refuerza la contractilidad del diafragma. Los preparados de liberación sostenida de tal fármaco son eficaces para controlar síntomas nocturnos y como tratamiento adicional en sujetos con asma persistente moderada o grave, cuyos síntomas no se controlan en forma adecuada con corticoesteroides inhalados. La administración de dosis bajas de teofilina de liberación sostenida se incluye como una opción terapéutica menos eficaz para el tratamiento en etapa 3. No se recomienda la administración de teofilina ni aminofilina para el tratamiento de las exacerbaciones asmáticas agudas.
++
La teofilina tiene un margen estrecho de toxicidad-terapéutica. Con dosis terapéuticas, los posibles efectos secundarios son insomnio, agravación de la dispepsia y del reflujo gastroesofágico y dificultades para la micción en varones con hiperplasia prostática. Entre los efectos tóxicos relacionados con las dosis están náusea, vómito, taquiarritmias, cefaleas, convulsiones, hiperglucemia e hipopotasemia. Las concentraciones séricas de teofilina son muy variables por diversos factores que alteran la absorción del fármaco, diferencias individuales significativas en el metabolismo y varias interacciones medicamentosas. Por tanto, deben vigilarse estrechamente las concentraciones séricas.
++
La teofilina, y su preparación intravenosa, la aminofilina, no se recomiendan para el tratamiento de las crisis asmáticas. Se ha demostrado claramente que la aminofilina es menos eficaz que los β2 agonistas cuando se utiliza como fármaco único contra el asma aguda; es poca su utilidad adicional, salvo sus efectos tóxicos que se suman a los efectos broncodilatadores inmediatos logrados por el metaproterenol nebulizado solo. En los sujetos con exacerbación que en la actualidad reciben teofilina, deben medirse las concentraciones séricas de dicho fármaco para descartar su toxicidad.
+++
7. Inhibidores de mediadores
++
El cromoglicato de sodio y el nedocromilo son fármacos para el control de largo plazo que evitan síntomas de asma y mejoran la función de las vías respiratorias en personas con asma leve persistente o síntomas inducidos por ejercicio. Estos fármacos modulan la liberación de mediadores de mastocitos y la incorporación de eosinófilos e inhiben las respuestas asmáticas tempranas y tardías a la estimulación con alérgenos y el broncoespasmo inducido por el ejercicio. La respuesta clínica a estos fármacos es menos predecible que la reacción a los corticoesteroides inhalados. Ambos fármacos tienen perfiles de seguridad excelentes.
+++
8. Anticuerpos monoclonales
++
Los pacientes que requieren tratamiento con anticuerpos monoclonales deben ser valorados por un neumólogo o alergólogo con experiencia en el uso de estos fármacos. El omalizumab es un anticuerpo recombinante que se une a IgE sin activar los mastocitos. En estudios clínicos hechos en pacientes con asma moderada a intensa y concentraciones altas de IgE, el omalizumab disminuyó la necesidad de corticoesteroides. El reslizumab, mepolizumab y benralizumab son anticuerpos monoclonales antagonistas de la interleucina-5 (anti-IL-5/5R) aprobados para el tratamiento del asma grave con eosinofilia en sangre periférica en pacientes que no respondieron a los tratamientos estándar. Dupilumab es un anticuerpo monoclonal (anti-IL-4R) administrado por el propio paciente que inhibe la señalización hiperactiva de la interleucina-4 y la interleucina-13.
++
Se debe considerar la inmunoterapia contra alérgenos específicos en pacientes seleccionados con asma que presentaron exacerbaciones cuando tuvieron contacto con alergenos a los que eran sensibles o cuando no mejoraron con medidas de control ambiental u otras estrategias. Los estudios muestran una disminución de los síntomas de asma en pacientes tratados con inmunoterapia de un solo alérgeno. En virtud del riesgo de la broncoconstricción que induce la inmunoterapia, sólo debe administrarse en ambientes o medios en los que es posible tratar de inmediato estas complicaciones.
++
Los pacientes adultos con asma, con edades de 19 a 64 años deben recibir la vacuna de polisacáridos neumocócicos de 23 cepas (Pneumovax 23) y vacunación anual contra la gripe. Las vacunas inactivas (Pneumovax) se acompañan de pocos efectos secundarios, pero el uso de vacunas vivas atenuadas por vía intranasal puede relacionarse con aumento de las exacerbaciones asmáticas en niños pequeños.