Los infiltrados pulmonares en pacientes con inmunodepresión (afectados de enfermedad por VIH, con un recuento absoluto de neutrófilos <1 000 células/μL [<1.0 × 109/L], exposición actual o reciente a fármacos mielosupresores o inmunosupresores o los que reciben actualmente más de 5 mg de prednisona/día) pueden provenir de causas infecciosas o no infecciosas. La infección puede depender del ataque de bacterias, micobacterias, hongos, protozoos, helmintos o virus patógenos. Los cuadros no infecciosos como edema pulmonar, hemorragia alveolar, reacciones farmacológicas, enfermedad pulmonar tromboembólica, neoplasia maligna y neumonitis por radiación pueden imitar la infección.
En pacientes inmunodeprimidos casi cualquier patógeno puede causar neumonía; hay dos métodos clínicos útiles para reducir el diagnóstico diferencial. El primero es conocer el defecto inmunitario subyacente. Defectos inmunitarios específicos se acompañan de infecciones particulares. Los defectos de la inmunidad humoral predisponen a las infecciones bacterianas; los defectos de la inmunidad celular conducen a infecciones con virus, hongos, micobacterias y protozoarios. La neutropenia y el deterioro de la función de los granulocitos predisponen a las infecciones por S. aureus, Aspergillus, bacilos gramnegativos y Candida. El segundo es el tiempo de evolución de la infección, que también ofrece indicios sobre la causa de neumonía en sujetos inmunodeprimidos. Por lo regular, una neumonía fulminante es efecto de una infección bacteriana, en tanto que una neumonía gradual se debe las más de las veces a una infección viral, micótica, protozoárica o micobacteriana. Las neumonías que aparecen en el transcurso de dos a cuatro semanas tras el trasplante de un órgano suelen ser bacterianas, en tanto que varios meses o más después del trasplante se encuentran con mayor frecuencia P. jirovecii, virus (p. ej., citomegalovirus) y hongos (como Aspergillus).