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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
La anemia hemolítica microangiopática y la trombocitopenia son suficientes para el diagnóstico de microangiopatía trombótica (TMA, thrombotic microangiopathy), si no hay otra explicación factible.
Puede haber fiebre, alteraciones neurológicas y nefropatía concomitantes, pero no se necesitan para hacer el diagnóstico.
La nefropatía se desarrolla en el síndrome hemolítico-urémico (HUS, hemolytic-uremic syndrome).
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Las microangiopatías trombóticas (TMA, thrombotic microangiopathy) incluyen entre otros a la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura) y síndrome hemolítico-urémico (HUS, hemolytic-uremic syndrome). Estos trastornos se caracterizan por trombocitopenia por la incorporación de las plaquetas en trombos en la microvasculatura, y anemia hemolítica microangiopática, resultado del cizallamiento de los eritrocitos en la microcirculación.
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En la TTP idiopática, los autoanticuerpos contra la molécula ADAMTS-13 (una desintegrina y metaloproteinasa con repetición de trombospondina tipo 1, miembro 13), también llamada proteasa divisora del factor de von Willebrand (vWFCP, von Willebrand factor cleaving protease), producen acumulación de multímeros grandes de factor de von Willebrand (vWF, von Willebrand factor). Estos multímeros forman puentes y favorecen la agregación plaquetaria en ausencia de desencadenantes de la hemostasia, lo que a su vez causa obstrucción vascular y las diversas manifestaciones en aparatos y sistemas que se observan en caso de TTP. En algunos casos de microangiopatía estrambóticas relacionadas con el embarazo se presenta un anticuerpo contra ADAMTS-13. Por el contrario, la actividad de ADAMTS-13 en la púrpura trombocitopénica trombótica congénita disminuye por una mutación en el gen que codifica la molécula. El HUS clásico, también conocido como HUS mediado por toxina Shiga, parece ser secundario a daño endotelial mediado por toxinas y a menudo se adquiere a través de la ingestión de carne de res mal cocida, contaminada con Escherichia coli (en especial los tipos O157:H7 u O145).
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El síndrome hemolítico urémico mediado por el complemento (antes denominado síndrome hemolítico urémico atípico) no tiene relación con la toxina Shiga. Los pacientes con HUS mediado por complemento a menudo tienen defectos genéticos en las proteínas que regulan la actividad del complemento. Las mutaciones en los genes del complemento (como el factor H, un regulador del complemento) participan en la activación descontrolada del complemento que caracteriza a esta enfermedad. El daño en las células endoteliales, como el que ocurre en el HUS endémico secundario a la presencia de toxinas de Escherichia coli (sobre todo el tipo O157:H7 o el O145) o en caso de cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, o infección por VIH, también puede causar TMA. Ciertos fármacos (p. ej., ciclosporina, quinina, ticlopidina, clopidogrel, mitomicina C y bleomicina) se asocian al desarrollo de TMA, tal vez porque fomentan la lesión a las células endoteliales, aunque en algunos casos se ha demostrado la presencia de anticuerpos contra ADAMTS-13.
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Manifestaciones clínicas
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La anemia hemolítica microangiopática y la trombocitopenia son los signos iniciales en todos los pacientes con TTP y en la mayoría de los sujetos con HUS; en un subgrupo de enfermos con HUS, el recuento plaquetario permanece en el intervalo normal. Sólo alrededor de 25% de los sujetos con TMA manifiesta todos los componentes del conjunto de cinco signos (anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, fiebre, insuficiencia renal y alteraciones neurológicas) (cuadro 14–4). La mayor parte de los pacientes (en especial los niños) con HUS tienen el antecedente de enfermedad diarreica actual o reciente, a menudo sanguinolenta. Es probable que las manifestaciones neurológicas, que incluyen cefalea, somnolencia, delirio, convulsiones, paresia y estado de coma, sean resultado de la acumulación de microtrombos en la vasculatura cerebral.
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B. Datos de laboratorio
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Los exámenes de laboratorio para TMA incluyen aquellos relacionados con la anemia hemolítica microangiopática (anemia, aumento de la deshidrogenasa láctica [DHL], aumento de las bilirrubinas indirectas disminución de haptoglobina, reticulocitosis, esquistocitos en el extendido de sangre periférica, aumento del recuento de reticulocitos y prueba negativa de anti globulinas directa), trombocitopenia, aumento de creatinina, cultivos de heces positivos para E. coli O157:H7 o análisis en heces en busca de toxina Shiga, disminución de la actividad de ADAMTS-13 con presencia (púrpura trombocitopénica trombótica adquirida) o ausencia (TTP hereditaria) de inhibidor de ADAMTS-13 mutaciones en los genes que codifican las proteínas del complemento (HUS mediado por complemento, valoración especializada por laboratorio). Los estudios habituales de coagulación (tiempo de protrombina [PT], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT], fibrinógeno) se encuentran en el intervalo normal en la mayor parte de los pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica o síndrome hemolítico urémico.
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En la mayor parte de los casos es esencial la plasmaféresis porque el índice de mortalidad es > 95% sin tratamiento. Salvo por los niños o adultos con HUS relacionado a diarrea endémica, por lo general se recuperan con tratamiento sintomático, el intercambio de plasma debe iniciarse en cuanto se sospeche el diagnóstico de TMA y en todos los casos de TTP. Por lo general el intercambio de plasma se realiza una vez al día hasta que el recuento plaquetario y la LD regresen a los valores normales al menos por dos días, después de lo cual la frecuencia del tratamiento puede disminuirse poco a poco mientras se vigilan los recuentos de plaquetas y la concentración de LD para detectar una recidiva. En casos de respuesta insuficiente a la plasmaféresis una vez al día, debe practicarse dos veces al día. Puede administrarse plasma fresco congelado (FFP, fresh frozen plasma) si no se tiene acceso al intercambio de plasma inmediato o en casos de TMA familiar. Las transfusiones plaquetarias están contraindicadas en la TMA debido a informes de agravamiento de la microangiopatía trombótica, tal vez por la propagación de microtrombos ricos en plaquetas. Sin embargo, en casos de hemorragia documentada que pone en peligro la vida, puede recurrirse a la transfusión plaquetaria lenta y después que se inicie la plasmaféresis. Se pueden practicar transfusiones de eritrocitos si hay anemia clínica importante. Hay que considerar la hemodiálisis en pacientes con daño renal de importancia clínica. Caplacizumab es un anticuerpo biespecífico que se dirige al dominio A1 del factor de von Willebrand y evita la interacción del factor de von Willebrand con la glucoproteína plaquetaria Ib-IX-V, y puede reducir el tiempo de normalización del recuento plaquetario y la mortalidad a 30 días.
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En caso de recidiva después del tratamiento inicial, debe reiniciarse la plasmaféresis. Si es ineficaz o en casos de falta de respuesta primaria al tratamiento, debe considerarse el uso de tratamiento de segunda línea lo que incluye rituximab (que ha mostrado eficacia cuando se administra de manera preventiva en casos selectos de TTP en recaída), corticoesteroides, IVIG, vincristina, ciclofosfamida y esplenectomía. Dado que la púrpura trombocitopénica trombótica idiopática es una enfermedad autoinmunitaria (anticuerpo contra el inhibidor de ADAMTS-13), a menudo es necesaria la inmunodepresión, con frecuencia con rituximab, para prevenir o reducir las recaídas; el uso temprano de rituximab está ganando aceptación
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Los casos de HUS mediada por el complemento responden al inicio a la administración de plasma, sin embargo, una vez que se sospecha fuertemente el diagnóstico, la aféresis se interrumpe y se administran series de anticuerpos contra el factor C5 del complemento, lo que ha producido remisiones sostenidas en algunos pacientes. En caso de haber ocurrido insuficiencia renal irreversible, pueden ser necesarios la hemodiálisis o el trasplante renal.
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Al momento de la presentación se debe consultar con un hematólogo o especialista en transfusiones familiarizado con el intercambio de plasma. Los pacientes con TMA necesitan seguimiento por un hematólogo.
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Todos los individuos con TMA presunta o diagnosticada deben hospitalizarse de inmediato.
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