14-11: Tratamiento antitrombótico

La International Society for Thrombosis and Haemostasis sugiere el uso de anticoagulantes orales de acción directa, específicos, para pacientes con cáncer con diagnóstico de tromboembolia venosa aguda, sin interacciones farmacológicas y con bajo riesgo de hemorragia pero sugiere el uso de heparina de bajo peso molecular para aquellos pacientes con alto riesgo de hemorragia, lo que incluye pacientes con cánceres luminales del tubo digestivo y con tumor primario intacto y en aquellos con riesgo de hemorragia genitourinaria o del tubo digestivo.

Los anticoagulantes disponibles a la fecha incluyen heparina no fraccionada, LMWH, fondaparinux, antagonistas de vitamina K (p. ej., warfarina) y DOAC (p. ej., dabigatrán, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban) (para una revisión de los DTI inyectables, véase la sección Trombocitopenia inducida por heparina).

A. Heparina no fraccionada y LMWH

La heparina no fraccionada es un producto biológico casi siempre del tejido intestinal porcino, que es rico en células cebadas con heparina. Es heterogéneo con respecto a la sulfatación y en la longitud de los polímeros; las moléculas individuales pueden variar de 3 000 a 30 000. Solo una tercera parte de las moléculas en una preparación dada de heparina no fraccionada contienen la secuencia de pentosacáridos cruciales necesaria para unirse a la antitrombina y ejerciendo su efecto anticoagulante. La heparina tiene cargas muy negativas y durante la administración intravenosa se une a varios componentes sanguíneos, como las células endoteliales, plaquetas, células cebadas y proteínas plasmáticas. La farmacocinética de la heparina no fraccionada es poco predecible y el grado de anticoagulación típicamente se vigila (por medición de aPTT y concentraciones de anti-Xa) en pacientes que reciben el fármaco en dosis terapéuticas. Sólo una fracción de la dosis administrada de heparina es metabolizada por los riñones, lo que aseguró su uso en la mayor parte de los pacientes con nefropatía significativa.

Los LMWH se producen por despolimerización química de la heparina no fraccionada, ocasionando productos de bajo peso molecular (en promedio 4 500 a 6 500 D, dependiendo del LMWH). Por la menor unión a proteínas y a células, la farmacocinética de los LMWH es mucho más predecible que la de la heparina no fraccionada, lo que permite la dosificación fija con base en el peso. Todos los LMWH se eliminan principalmente por vía renal y deben evitarse o utilizarse con extremada precaución en individuos con depuración de creatinina < 30 mL/min. Una semivida más prolongada permite la dosificación subcutánea una o dos veces al día, lo que permite mayor conveniencia y el tratamiento ambulatorio en casos selectos. La mayor parte de los pacientes no requieren vigilancia, aunque la vigilancia utilizando la actividad es apropiada para pacientes con nefropatía moderada, aquellos con índice de masa corporal elevada y pacientes embarazadas selectas. Los LMWH se asocian con menor frecuencia de HIT y trombosis (aproximadamente 0.6%) en comparación con la heparina no fraccionada.

B. Fondaparinux

El fondaparinux, que tiene relación química con los LMWH, es una molécula sintética que consiste en una secuencia de pentosacáridos de gran actividad. Como tal, no ejerce prácticamente ninguna inhibición de la trombina y funciona de manera indirecta al inhibir el factor Xa a través de la unión con antitrombina. El fondaparinux, al igual que los LMWH, se metaboliza de manera casi exclusiva a través de los riñones y, por tanto, debe evitarse su administración en pacientes con depuración de creatinina inferior a 30 ml por minuto. Su farmacocinética predecible permite la dosificación con base en el peso.

C. Antagonista de la vitamina K (warfarina)

La warfarina es un antagonista de la vitamina K que inhibe la actividad de la carboxilasa dependiente de vitamina K, la cual es un factor importante para la modificación postraduccional de los factores de coagulación II, VII, IX y X. Aunque la warfarina se administra VO, lo que representa una ventaja significativa sobre las heparinas y derivados de la heparina, con diferencias entre los individuos en cuanto a la respuesta del fármaco, lo que tiene relación con el estado nutricional, enfermedades asociadas, fármacos administrados de manera simultánea y polimorfismo genético que ocasiona una respuesta anticoagulante poco predecible. Los individuos que reciben warfarina deben ser sometidos a vigilancia periódica para verificar la intensidad del efecto anticoagulante. La intensidad de éste se reporta como INR, que corrige las diferencias en potencia de las tromboplastinas disponibles en el comercio y que se utilizan para realizar la prueba de PT.¹

D. Anticoagulantes orales de acción directa

A diferencia de la warfarina, los anticoagulantes orales de acción directa (DOAC) 1) tienen un efecto-dosis más predecible y por tanto no requieren vigilancia por laboratorio, 2) tienen actividad anticoagulante independiente de la vitamina K sin necesidad de restricciones dietéticas y 3) se metabolizan por vía renal en grados variables de forma que existen restricciones o reducciones de la dosis relacionada con la función renal (cuadro14–10). Los DOAC tienen menos interacciones farmacológicas que la warfarina, pero si este grupo farmacológico se administra con fármacos con potencial interacción, no existe una forma fiable para medir el impacto de la administración simultánea sobre la actividad anticoagulante. No existe una forma fiable de valorar el apego terapéutico. Se carece de datos sobre el uso de DOAC en pacientes con obesidad mórbida (> 120 kg) en el tratamiento de la tromboembolia venosa. Los médicos deben valorar cuidadosamente la función renal, el peso, los fármacos que se administran de forma simultánea, las indicaciones para su uso, si el paciente es elegible para tratamiento parenteral (como se requiere para el tratamiento agudo de la tromboembolia venosa sólo con edoxabán y dabigatrán) y el apego terapéutico esperado. El personal de salud debe tener cuidado con que la dosificación de los DOAC sea apropiada para cada indicación, de acuerdo con la función renal, el peso del paciente y las interacciones farmacológicas (véase el cuadro14–10 para detalles). Existen antagonistas para dabigatrán y para los inhibidores del factor anti-Xa, apixabán y rivaroxabán (cuadro14–11).

No se recomienda la monitorización sistemática para pacientes que reciben DOAC. Sin embargo, existen escenarios clínicos donde podría ser de utilidad la valoración de la actividad anticoagulante, lo que incluye casos con hemorragia activa, inminencia de cirugía urgente, sospecha de falla terapéutica o preocupación de acumulación del fármaco. No están ampliamente disponibles las concentraciones de los fármacos con actividad contra el factor Xa específicos y se carece de guías con respecto a la utilidad clínica de los resultados. Estos fármacos poseen efectos variables sobre el PT y aPTT. En ausencia de concentraciones específicas para cada fármaco, un tiempo de trombina diluida normal descarta la presencia de concentraciones clínicamente relevantes de dabigatrán, el incremento de aPTT sugiere concentraciones clínicamente relevantes de dabigatrán. La prolongación del PT sugiere concentraciones clínicamente relevante antes de rivaroxabán. Sin embargo, cifras normales de aPTT y PT no descartan cantidades clínicamente significativas de dabigatrán o rivaroxabán, respectivamente.

La frecuencia de la tromboembolia venosa (VTE) entre pacientes hospitalizados es muy variable; hasta 20% de los pacientes médicos y hasta 80% de los que reciben cuidados intensivos y los pacientes quirúrgicos de alto riesgo experimentan esta complicación, que incluye trombosis venosa profunda (DVT, deep venous thrombosis) y embolia pulmonar (PE, pulmonary embolism).

La prevención de la PE letal, que ocurre hasta en 5% de los pacientes hospitalizados de alto riesgo como consecuencia de la estancia en el hospital o la cirugía, es un objetivo principal de la prevención farmacológica. Los cuadros 14–12 y 14–13 presentan la estratificación del riesgo de DVT/VTE entre pacientes médicos y quirúrgicos hospitalizados. Los regímenes profilácticos habituales se muestran en el cuadro 14–14. Las estrategias profilácticas deben guiarse con base en la estratificación individual del riesgo; todos los pacientes con riesgo moderado y alto deben recibir profilaxis farmacológica, a menos que esté contraindicada. Las contraindicaciones para la profilaxis de VTE en pacientes hospitalizados con riesgo alto de VTE se muestran en el cuadro 14–15. En pacientes con alto riesgo para tromboembolia venosa con contraindicaciones absolutas para profilaxis farmacológica, deben utilizarse dispositivos mecánicos como dispositivos de compresión neumática intermitente, de manera ideal portátiles con un tiempo de uso diario de al menos 18 h.

Se recomienda aplicar la profilaxis para VTE de manera prudente en pacientes médicos hospitalizados que no están graves, ya que una revisión integral de la evidencia sugirió daño por hemorragia en pacientes de bajo riesgo que recibieron dosis bajas de heparina y necrosis cutánea en pacientes con accidente vascular cerebral que usaron medias compresivas. Los modelos para valoración del riesgo, como la calificación del riesgo de Padua y la calificación de riesgo IMPROVE (cuadro 14–13) pueden ayudar a los médicos a identificar a los pacientes que se beneficiarían de la profilaxis de la trombosis venosa profunda. Los investigadores del estudio clínico IMPROVE también desarrollaron un modelo de riesgo de sangrado que ayuda en la identificación de pacientes hospitalizados con enfermedades agudas que se encuentran en alto riesgo para sangrado. Se ha aprobado la administración de dos anticoagulantes con actividad contra el factor Xa (betrixabán y rivaroxabán) para la profilaxis prolongada después del alta para pacientes enfermos, aunque aún es poco claro cómo debe identificarse aquellos que obtendrán beneficios clínicos de esta práctica.

El sistema de calificación Caprini puede ayudar a guiar las decisiones en pacientes quirúrgicos sobre la profilaxis de la tromboembolia venosa (https://www.mdcalc.com/caprini-score-venous-thromboembolism-2005). Además, ciertos pacientes quirúrgicos de alto riesgo deben considerarse para la profilaxis de duración extendida de hasta un mes, lo que incluye aquellos sometidos a reemplazo total de cadera, reparación de fractura de cadera y cirugía abdominal y pélvica por cáncer. En caso de hemorragia, si el riesgo hemorrágico es elevado o si el riesgo de VTE es alto para el paciente hospitalizado (cuadro 14–12) y por tanto se requieren estrategias profilácticas combinadas, pueden aplicarse algunas medidas tromboprofilácticas con dispositivos mecánicos, como los de compresión neumática intermitente o medias de compresión graduada.

A. Prevención primaria de tromboembolia venosa en pacientes con cáncer activo

Algunos pacientes ambulatorios con cáncer sometidos a quimioterapia que se encuentran en riesgo moderado a alto de tromboembolia venosa (calificación de riesgo de Khorana ≥ 2) (https://www.mdcalc.com/khorana-risk-score-venous-thromboembolism-cancer-patients) pueden beneficiarse de la profilaxis farmacológica para la trombosis venosa profunda, aunque el riesgo de sangrado se incrementa y debe tenerse precaución, en particular en pacientes con cáncer de tubo digestivo y otros factores de riesgo para hemorragia relacionada con anticoagulantes (como trombocitopenia y falla renal). Los DOAC deben evitarse cuando existen posibles interacciones con quimioterapéuticos.

B. Prevención, diagnóstico y tratamiento de la tromboembolia venosa primaria en pacientes con infección grave por COVID-19

Los pacientes con infección grave por COVID-19 parecen tener incremento en la incidencia de complicaciones trombóticas, incluidos eventos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) y arterial (apoplejía, oclusión de arterias en extremidades). Aunque no se comprenden por completo las razones para esta hipercoagulabilidad, la intensa respuesta inflamatoria sistémica asociada con infección grave por COVID-19 parece desempeñar cierta función. La hipercoagulabilidad relacionada con COVID-19 se comporta como coagulación intravascular diseminada, sin embargo, los exámenes de laboratorio y las manifestaciones clínicas son un tanto diferentes. Los resultados de laboratorio en pacientes con infección grave por COVID-19 pueden incluir elevación notable de dímero D y ligera prolongación del tiempo de protrombina. Sin embargo, los pacientes con COVID-19 tienden a aumentar sus concentraciones de fibrinógeno; la trombocitopenia es poco común y las complicaciones hemorrágicas son inusuales. La trombosis en pacientes con COVID-19 se asocia con mal pronóstico y puede ocurrir pese a profilaxis farmacológica estándar.

1. Estratificación del riesgo y pronóstico inicial de pacientes con infección grave por COVID-19.

Dada la prevalencia y utilidad pronostica de los resultados anormales de laboratorio al momento de la presentación, los pacientes con COVID-19 deben ser sometidos a mediciones de tiempo de protrombina/INR, tiempo de tromboplastina parcial, dímero D y fibrinógeno. Cuando los resultados son anormales, en especial si hay elevación significativa de dímero D o disminución de fibrinógeno, debe considerarse la hospitalización incluso en pacientes por lo demás con estabilidad clínica. En caso de deterioro de los parámetros de laboratorio durante la hospitalización debe considerarse el traslado a una unidad de alta especialidad y resaltar la sospecha clínica de trombosis.

2. Profilaxis para tromboembolia venosa para pacientes con infección grave por COVID-19

En ausencia de contraindicaciones fuertes, todo paciente hospitalizado con COVID-19 debe recibir profilaxis farmacológica para tromboembolia venosa. Se prefiere la heparina de bajo peso molecular sobre la heparina no fraccionada con el fin de reducir la exposición del personal y la posibilidad de trombocitopenia inducida por heparina.

Para pacientes con antecedente de tromboembolia venosa que reciben un anticoagulante oral para prevención secundaria al momento de la hospitalización, debe considerarse la transición a una heparina de bajo peso molecular por su semivida más corta y potenciales propiedades antiinflamatorias.

Para recomendaciones actualizadas con respecto a la dosificación farmacológica y profilaxis después del egreso, véanse las guías de sociedades profesionales (los vínculos se encuentran al final de esta sección) porque las guías se modifican con gran rapidez.

3. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad tromboembólica en pacientes con infección grave por COVID-19

Retos logísticos complican el diagnóstico de tromboembolia en pacientes con COVID-19 por la inestabilidad de los pacientes y el riesgo de exposición del personal de salud. A menudo ocurren elevaciones del dímero D en pacientes hospitalizados con infección por COVID-19. Un incremento sustancial en el dímero D puede sugerir coagulopatía relacionada con COVID-19 con o sin eventos trombóticos. Los médicos deben permanecer atentos en busca de signos y síntomas de trombosis. De manera ideal, la trombosis debe confirmarse por medios radiográficos, pero en situaciones donde estos estudios no pueden realizarse con seguridad y cuando existe sospecha clínica alta, puede considerarse el tratamiento empírico.

Deben consultarse con frecuencia las guías de foros anticoagulación, las cuales cambian de manera frecuente (https://acforum.org/web/), the International Society for Thrombosis and Haemostasis (https://academy.isth.org/isth/#!*menu=8*browseby=2*sortby=1*label=19794) y American Society for Hematology (https://www.hematology.org/covid-19).

A. Anticoagulantes

Es importante plantear la posibilidad de tratamiento en casos de VTE a pacientes en quienes se ha confirmado objetivamente DVT o PE, o a aquellos en quienes existe una sospecha clínica elevada de que padecen el problema aunque todavía no se les practiquen estudios diagnósticos (cap. 9). El tratamiento de VTE comprende primordialmente la administración de anticoagulantes, con ello se intenta evitar la recidiva, la extensión y la embolización de los trombos y disminución del riesgo de síndrome postrombótico. En el cuadro 14–16 se incluyen esquemas sugeridos de anticoagulación.

B. Selección del tratamiento anticoagulante apropiado

Muchas personas que tienen solo DVT pueden ser tratadas en forma ambulatoria a condición de que el peligro de hemorragia en ellas sea bajo, y la vigilancia sea satisfactoria. El cuadro 14–17 destaca los criterios de selección para tratamiento ambulatorio de la DVT.

Al momento del diagnóstico de pacientes con PE se realiza la estratificación de riesgos para dirigir el tratamiento y la selección; aquellos con inestabilidad hemodinámica persistente se clasifican con alto riesgo (antes conocidos como pacientes con “embolia pulmonar masiva”) y tienen una mortalidad temprana > 15% relacionada con PE. Se deben hospitalizar en una unidad de cuidados intensivos y por lo general recibir trombolíticos, además de anticoagulantes. Los pacientes con riesgo intermedio (antes conocida como “embolia pulmonar submasiva”) tienen un índice de mortalidad de hasta 15% y deben atenderse en un nivel más especializado de asistencia hospitalaria; en ellos se debe considerar el uso de trombolíticos, sobre bases individuales. Las técnicas dirigidas con catéter, si están disponibles, pueden ser una opción para pacientes que no son elegibles para trombólisis sistémica o para su unidades hospitalarias con experiencia en su uso. Los individuos de bajo riesgo tienen un índice de mortalidad < 3% y son elegibles para alta inmediata o tratamiento ambulatorio.

Para pacientes con estabilidad hemodinámica, está indicada la valoración adicional de una posible disfunción de ventrículo derecho con el fin de diferenciar entre riesgo de embolia pulmonar bajo, intermedio-bajo o intermedio-alto. La calificación de Bova y el índice de gravedad de embolia pulmonar (PESI, PE severity index)/PESI simplificado identifica con precisión a pacientes con bajo riesgo para la mortalidad a 30 días relacionada con embolia pulmonar (cuadro 14–18) (eCuadro 14–3) que podrán ser elegibles para alta temprana o para tratamiento ambulatorio. Como la calificación Bova incluye troponina sérica y evidencia de disfunción de ventrículo derecho (por CT o por ecocardiografía), también identifica pacientes con riesgo intermedio-alto de embolia pulmonar en quienes está indicada la vigilancia estrecha y podría requerirse intensificación del tratamiento. Se ha mostrado que la relación LV/RV < 1.0 en el angiograma/CT de tórax tiene un valor predictivo negativo satisfactorio en lo referente a resultados adversos, pero la variabilidad entre observadores es grande. La ecocardiografía puede proporcionar una mejor valoración de la disfunción del ventrículo derecho cuando estos son motivo de preocupación. Los biomarcadores séricos como el péptido natriurético tipo B y la troponina son de la mayor utilidad por su valor predictivo negativo y principalmente en combinación con otros factores para el pronóstico.

1. Anticoagulantes parenterales

HEPARINA

En pacientes en quienes se ha considerado la anticoagulación parenteral, las heparinas de bajo peso molecular son más eficaces que la heparina no fraccionada en el tratamiento inmediato de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar y se prefieren como tratamiento inicial por su farmacocinética predecible, lo que permite su administración subcutánea, en dosificación cada 12 o cada 24 h sin la necesidad de vigilancia en la mayor parte de los pacientes. Se han observado acumulación de LMWH y menores índices de hemorragia en pacientes con nefropatía crónica grave (depuración de creatinina < 30 mL/min), razones por las cuales se ha recomendado utilizar preferentemente heparina intravenosa no fraccionada. Si se considera el uso concomitante de trombolíticos conviene esa forma de heparina. Los enfermos de VTE con un riesgo mayor de hemorragia (por ejemplo después de alguna intervención quirúrgica) podrían ser mejores candidatos para recibir heparina no fraccionada y no LMWH, porque su semivida es más corta y su acción es reversible. La heparina no fraccionada puede neutralizarse con sulfato de protamina, que tiene carga positiva, pero la protamina sólo revierte de manera parcial, cuando mucho, el efecto de LMWH. El uso de heparina no fraccionada produce HIT en cerca de 3% de los pacientes, por lo que la mayoría de las personas requiere medición plaquetaria periódica durante los primeros 10 a 14 días de exposición.

Para el tratamiento inicial de DVT y PE también puede utilizarse fondaparinux subcutáneo (inhibidor sintético del factor Xa) en dosis fijas una vez al día, con base en el peso, sin incremento en la frecuencia de hemorragia, en comparación con lo observado con LMWH. Su uso debe frenarse en sujetos con un mayor riesgo de hemorragia o nefropatía porque su acción no es reversible, su semivida es larga y se elimina principalmente por los riñones.

2. Anticoagulantes orales

A. ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA

Los DOAC tienen un efecto predecible con base en la dosis, pocas interacciones farmacológicas, rápido inicio de acción y no se requiere vigilancia con exámenes de laboratorio (cuadro 14–10). El dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán han sido aprobados para el tratamiento de DVT y PE agudas. El rivaroxabán y apixabán pueden utilizarse como monoterapia, eliminando la necesidad de tratamiento parenteral y los pacientes que recibieron tratamiento con dabigatrán o edoxabán deben recibir en primer lugar tratamiento de anticoagulación parenteral por cinco a 10 días y después continuar con el fármaco oral. A diferencia de la warfarina, los DOAC no requieren superposición porque estos fármacos son activos de inmediato; se inicia la administración de DOAC cuando se interrumpe el anticoagulante parenteral. En comparación con la warfarina y LMWH, los DOAC “no son inferiores” con respecto a la prevención de VTE recurrente; rivaroxabán y apixabán incrementan el riesgo de hemorragia en menor grado en comparación con warfarina y LMWH. Se recomienda la administración de DOAC como tratamiento de primera línea para la tromboembolia venosa aguda de acuerdo con las guías CHEST de tromboembolia venosa de 2016, si bien la selección del fármaco debe individualizarse tomando en consideración la función renal, uso simultáneo de otros fármacos, indicaciones, capacidad para utilizar el tratamiento temporal con heparina de bajo peso molecular, costos y aspectos de apego terapéutico.

B. WARFARINA

Si se elige warfarina como anticoagulante oral, ésta se iniciará junto con el anticoagulante parenteral, el cual se continúa hasta que el INR se encuentre en intervalo terapéutico. La mayoría de los pacientes necesitan 5 mg diarios de warfarina como tratamiento inicial, pero debe pensarse en dosis menores (2.5 mg/d) en los individuos de origen asiático, los adultos de edad avanzada, los que padecen hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca congestiva o hepatopatía, los sujetos sometidos a una cirugía mayor reciente, los que padecen desnutrición, los que tienen algunos polimorfismos para los genes CYP2C9 o VKORC1 o los que reciben otros medicamentos que incrementan la sensibilidad a la warfarina (eCuadro 14–4). Por el contrario, los individuos de origen africano, con índice de masa corporal mayor o hipotiroidismo y los que reciben medicamentos que aumentan el metabolismo de la warfarina (p. ej. rifampina) necesitan dosis iniciales más altas (7.5 mg/d). Los resultados de las mediciones diarias de INR deben guiar los ajustes de dosificación en pacientes hospitalizados, mientras que en pacientes ambulatorios la dosificación debe guiarse con los resultados de pruebas de INR realizadas cada dos semanas durante el periodo inicial de tratamiento (cuadro 14–19). Además, existen calculadoras en internet para ajustar la dosis de warfarina que toman en cuenta estos factores clínicos y genéticos, y ayudan al médico a elegir la dosis inicial adecuada (www.warfarindosing.org). Puesto que se necesita un promedio de cinco días para lograr una reducción estable en la actividad de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, el anticoagulante parenteral se prolonga cuando menos por cinco días y hasta que la INR sea > 2.0. Los pacientes que reciben warfarina se deben vigilar en forma rigurosa por el riesgo hemorrágico al inicio del tratamiento. Una vez estabilizado, el INR debe verificarse a intervalos no mayores a cada seis semanas y debe ajustarse la dosificación de la warfarina con base en las guías (cuadro 14–20) por que esta estrategia ha demostrado mejorar el tiempo que permanecen los pacientes en intervalo terapéutico y sus resultados clínicos. Los INR supraterapéuticos deben tratarse con base en las guías clínicas (cuadro 14–21).

3. Duración del tratamiento anticoagulante

El escenario clínico en el cual ocurre la trombosis es un fuerte factor pronóstico de recurrencia y, en la mayor parte de los casos, guía la duración de la anticoagulación (cuadro 14–22). En el primer año después de interrumpir el tratamiento anticoagulante, la frecuencia de VTE recurrente en individuos cuya trombosis ocurrió en el caso de un riesgo pasajero, mayor, reversible (como cirugía), es de casi 3% después de completar tres meses de anticoagulación, en comparación con al menos 8% para individuos cuya trombosis no fue provocada y de más de 20% en pacientes con cáncer. Los pacientes con tromboembolia venosa provocada en general son tratados con un mínimo de tres meses de anticoagulación, mientras que la tromboembolia venosa no provocada debe hacer que se consideren la anticoagulación indefinida mientras que el paciente no se encuentre en alto riesgo de sangrado. La prolongación de la duración de anticoagulación después de tres meses no reduce el riesgo de recurrencia una vez que se interrumpa la anticoagulación; si se interrumpen los anticoagulantes después de tres, seis, 12 o 18 meses, es de esperarse que el riesgo de recurrencia sea similar al que ocurre después de tres meses. La estratificación individual del riesgo puede ayudar a identificar a pacientes que probablemente sufrirán enfermedad recurrente y de esta forma con mayor probabilidad producirá beneficios al tratamiento anticoagulante continuo. Las concentraciones normales de dímero D un mes después de la interrupción de la anticoagulación se asocian con menor riesgo de recurrencia, aunque podría argumentarse que no es lo suficientemente baja para considerar la interrupción del tratamiento anticoagulante, en particular en varones. Un sistema de calificación del riesgo utiliza el índice de masa corporal, edad, dímero D y síntomas posflebíticos para identificar a mujeres con bajo riesgo para recurrencia después de VTE no provocada. El Modelo de Predicción de Viena, un sistema de calificación simple basado en la edad, género, dímero D y ubicación de la trombosis, puede ayudar a estimar el riesgo individual de recurrencia de un individuo para guiar la decisión sobre la duración del tratamiento. Son importantes los siguientes hechos para considerar la duración del tratamiento: 1) varones con un riesgo de más del doble de recurrencia de VTE en comparación con las mujeres, 2) PE recurrente con mayor probabilidad de desarrollarse en pacientes con PE clínicamente aparente en comparación con aquellos que presentan sólo DVT y que tienen una tasa de letalidad de 10% y 3) DVT proximal con alto riesgo de recurrencia en comparación con la DVT distal. Los estudios de laboratorio para trombofilia no se recomiendan de manera sistemática para determinar la duración del tratamiento, porque la presentación clínica es un proyector mucho más fuerte del riesgo de recurrencia. Este estudio puede indicarse a pacientes < 50 años, con antecedentes familiares sustanciales, con un coágulo en sitios inusuales o con trombosis recurrentes (cuadro 14–23). Además, debe considerarse el estudio para trombofilia en mujeres en edad reproductiva en las que los resultados pueden influir en la fecundidad y respuesta o tratamiento del embarazo, así como en pacientes en quienes la duración del tratamiento cambiaría con los resultados. Un estado de hipercoagulabilidad, que es importante identificar, es el síndrome antifosfolípidos, porque estos pacientes tienen un notable incremento en la tasa de recurrencias, se encuentran en riesgo de enfermedad arterial y venosa y en términos generales reciben tratamiento temporal durante cualquier interrupción de la anticoagulación y no deben recibir DOAC como tratamiento antitrombótico de primera línea por el incremento en los eventos arteriales en comparación con la warfarina. Debido a los efectos de los anticoagulantes y la trombosis aguda en muchos de los análisis, el estudio para trombofilia debe posponerse en la mayor parte de los casos, al menos tres meses después del episodio agudo, si acaso está indicado (cuadro 14–24). El beneficio de la anticoagulación debe sopesarse contra los riesgos hemorrágicos, y el cociente riesgo-beneficio se valora al principio del tratamiento, a los tres meses y luego cada año, por lo menos, en cualquier paciente con tratamiento anticoagulante prolongado. Aunque se han desarrollado calificaciones del riesgo hemorrágico para calcular el riesgo de estas complicaciones, es probable que su desempeño no ofrezca ninguna ventaja sobre la valoración subjetiva del médico, sobre todo en los adultos de edad avanzada. La valoración del riesgo de sangrado es de particular importancia cuando se identifica a individuos elegibles para tratamiento de duración extendida por tromboembolia venosa no provocada; se recomienda que los pacientes con alto riesgo de sangrado reciban un ciclo definido de anticoagulantes más que tratamiento indefinido, incluso si la tromboembolia venosa no fue provocada.

La prevención secundaria (tratamiento antitrombótico ofrecido después de los tres a seis meses iniciales de tratamiento) debe considerarse en pacientes con tromboembolia venosa con eventos principalmente no provocados y es más atractivo para aquellos pacientes con tromboembolia venosa no provocada. Para la mayor parte de los pacientes que continúan recibiendo DOAC con el fin de prevenir las recurrencias, las dosis pueden reducirse a intensidad profiláctica después de un tratamiento inicial de seis a 12 meses. En pacientes que parecen elegibles para administración de DOAC o de warfarina pero que tienen indicación para prevención secundaria, puede utilizarse ácido acetilsalicílico en dosis bajas (81 a 100 mg); sin embargo, esto proporciona menor reducción en el riesgo de tromboembolia venosa recurrente con riesgo similar de sangrado.

4. Tromboembolia venosa relacionada con cáncer

Mientras que la heparina de bajo peso molecular ha sido la base del tratamiento para tromboembolia venosa relacionada con cáncer con menor recurrencia de tromboembolia venosa en pacientes con cáncer tratados con tal heparina en comparación con warfarina, los estudios han demostrado que los DOAC (edoxabán, rivaroxabán) son al menos tan eficaces o la heparina de bajo peso molecular para el tratamiento de la tromboembolia venosa al costo de incremento en el riesgo de sangrado, en particular en pacientes con cáncer de tubo digestivo. La International Society for Thrombosis and Haemostasis sugiere el uso de DOAC específicos para pacientes con cáncer con diagnóstico de tromboembolia venosa aguda, sin interacciones farmacológicas y con bajo riesgo de sangrado pero sugiere el uso de heparina de bajo peso molecular para aquellos con alto riesgo de sangrado, lo que incluye pacientes con cánceres de la luz del tubo digestivo con tumor primario intacto y en aquellos con riesgo de hemorragia originada en el tubo digestivo o en el aparato genitourinario. Los médicos deben estar conscientes de que los quimioterapéuticos pueden interactuar con los DOAC y que debe evitarse su uso en casos de posibles interacciones, porque no son fácilmente accesibles y son un método fiable para medir el efecto anticoagulante de los DOAC.

C. Tratamiento trombolítico

En la mayoría de los pacientes con PE es apropiado el tratamiento con anticoagulantes solos; auque, aquellos con alto riesgo y PE masiva, que se define como PE con inestabilidad hemodinámica persistente, tienen un índice hospitalario de mortalidad cercano a 30% y necesitan trombólisis inmediata combinada con anticoagulantes (cuadro 14–25 y 14–26). El tratamiento trombolítico se ha utilizado en pacientes selectos con riesgo intermedio, PE submasiva, definida como variante sin inestabilidad hemodinámica pero con datos de compromiso ventricular derecho y lesión miocárdica. La trombólisis en este grupo de pacientes disminuye el riesgo de compromiso hemodinámico, pero incrementa el riesgo de hemorragia mayor y apoplejía. En estudios clínicos se ha valorado la administración de dosis bajas de tPA para el tratamiento de la embolia pulmonar, pero se requieren datos adicionales para recomendar. El tratamiento dirigido con catéter para la embolia pulmonar aguda puede considerarse en individuos con riesgo alto o intermedio para embolia pulmonar cuando la trombólisis sistémica falló o como una alternativa al tratamiento trombolítico sistémico.

En pacientes con trombosis venosa profunda iliofemoral proximal grande, los datos de estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo son contradictorios sobre el beneficio de la trombólisis dirigida con catéter además del tratamiento con anticoagulación; el estudio clínico CaVenT mostró cierta reducción en el riesgo de síndrome postrombótico, pero el estudio clínico grande ATTRACT no mostró reducción en el síndrome postrombótico pero encontró incremento en el riesgo de hemorragia mayor.

D. Tratamiento no farmacológico

1. Medias elásticas de compresión graduada

Las medias de compresión graduada pueden proporcionar alivio sintomático para pacientes selectos con hinchazón continua, pero no reduce el riesgo de síndrome postrombótico a seis meses. Están contraindicados en pacientes con enfermedad vascular periférica.

2. Filtros en la vena cava inferior (IVC, inferior vena cava)

Son pocos los datos del uso de filtros en IVC para prevención de la PE en cualquier situación clínica. Existen dos estudios con asignación al azar y grupo testigo de tales filtros para evitar la PE. En el primero, individuos con DVT corroborada recibieron anticoagulantes en dosis de intensidad completa por un tiempo limitado, con la colocación del filtro o sin ella. Las personas con filtros en IVC tuvieron una tasa menor de PE no letal a los 12 días, pero a los dos años la cifra de DVT aumentó. En el segundo estudio, los pacientes con PE sintomática y DVT residual más al menos un factor de riesgo adicional para gravedad, recibieron anticoagulación con o sin filtro recuperable en la vena cava inferior. El uso de dicho filtro no redujo el riesgo de PE recurrente sintomática a tres meses. La mayor parte de los expertos concuerdan con la colocación de un filtro en la vena cava inferior en pacientes con DVT proximal aguda y una contraindicación absoluta para la anticoagulación pese a la falta de evidencia que apoye esta práctica. Alguna vez se utilizaron con alguna frecuencia los filtros de IVC para evitar la recidiva de VTE en casos de ineficacia con anticoagulantes, muchos expertos recomiendan ahora cambiar a otro fármaco o incrementar en vez de ello la intensidad del régimen actual con anticoagulantes. No hay consenso en cuanto al resto de las indicaciones (PE submasiva/de riesgo intermedio; DVT iliofemoral con trombo flotante; disminución del riesgo perioperatorio). Cuando la contraindicación de los anticoagulantes es temporal (hemorragia activa con resolución subsecuente), se puede colocar un filtro en la IVC removible para extraerlo una vez que se inician los anticoagulantes y se demuestra que son tolerados. Son muy pequeños los índices de recuperación del filtro en IVC y ello se debe frecuentemente a que no se hicieron arreglos para su extracción. Por ello, en caso de colocar un dispositivo, habrá que considerar la posibilidad de extraerlo en una fecha oportuna al momento de colocarlo.

Algunas de las complicaciones de los filtros de la vena cava inferior son trombosis circunscrita, inclinación, desplazamiento, fractura e imposibilidad de extraer el dispositivo. Cuando se piensa en colocar un filtro en la IVC, lo mejor es tener en cuenta las complicaciones tanto de corto como de largo plazos, porque incluso los dispositivos que se colocan para luego extraerse en ocasiones se vuelven permanentes. Para mejorar la inocuidad del paciente, las instituciones deben elaborar sistemas que orienten la selección adecuada de individuos para la colocación del filtro en IVC, su rastreo y extracción.

• Presencia de VTE iliofemoral grande, trombosis de la IVC, trombosis de vena porta o síndrome de Budd-Chiari, al considerar la administración de trombólisis dirigida por catéter.

• Embolia pulmonar de alto riesgo para embolectomía urgente o tratamientos dirigidos con catéter.

• Embolia pulmonar de riesgo intermedio si se considera la trombólisis.

• Antecedente de HIT o PTT prolongada e insuficiencia renal para utilizar otro esquema anticoagulante.

• Necesidad de colocar un filtro en la IVC.

• Presencia de coágulos en ubicaciones poco comunes (p. ej., vena renal, vena hepática, vena cerebral) o trombosis arterial y venosa simultáneas, con el fin de valorar la posibilidad de un estado de hipercoagulación.

• Tromboembolia venosa recurrente mientras se recibe anticoagulación terapéutica.

• Embolia pulmonar, documentada o sospechada, de riesgo intermedio o alto, embolia pulmonar de bajo riesgo con alto riesgo para sangrado en individuos no elegibles para tratamiento ambulatorio.

• DVT con dolor no controlado, riesgo hemorrágico alto o preocupaciones sobre el cumplimiento terapéutico.

• DVT iliofemoral extensa para contemplar la posibilidad de trombólisis.

• Para colocar un filtro en la vena cava inferior en caso de DVT aguda y contraindicación absoluta para el uso de anticoagulantes.

• Trombosis venosa pese a la anticoagulación terapéutica.

• Sospecha de síndrome de Paget-Schroetter (trombosis espontánea de las extremidades superiores relacionada con síndrome de estrecho torácico superior).