16-05: Insuficiencia hepática aguda

• Puede ser fulminante o subfulminante; ambas formas conllevan mal pronóstico.

• Las causas más frecuentes son paracetamol y reacciones farmacológicas idiosincrásicas.

La insuficiencia hepática aguda puede ser fulminante o subfulminante. La primera se caracteriza por desarrollo de encefalopatía hepática en el transcurso de ocho semanas a partir del inicio de una hepatopatía aguda. De manera invariable hay coagulopatía (índice internacional normalizado ≥ 1.5). La insuficiencia hepática subfulminante ocurre cuando se presentan estas alteraciones entre ocho semanas y seis meses después del inicio de una hepatopatía aguda y también conlleva mal pronóstico. El término insuficiencia hepática crónica agudizada hace referencia al deterioro agudo en la función hepática (a menudo causada por infección) en una persona con hepatopatía crónica preexistente.

En Estados Unidos cada año surgen alrededor de 1 600 casos de insuficiencia hepática aguda. La toxicidad por paracetamol es la causa más frecuente y representa al menos 45% de los casos. Los intentos de suicidio componen 44% de los casos de insuficiencia hepática por paracetamol y se ha notificado que las sobredosis accidentales (“errores terapéuticos”), que a menudo son consecuencia de una disminución en el umbral de intoxicación a causa de alcoholismo crónico o ayuno y que se han notificado después de la cirugía para pérdida de peso, causan cuando menos 48%. Otras causas son reacciones farmacológicas idiosincrásicas (ahora se han colocado en el segundo lugar y con mayor frecuencia se relacionan con antituberculosos, antiepilépticos y antibióticos), hepatitis viral o por hongos venenosos (Amanita phylloides), estado de choque, hipertermia o hipotermia, síndrome de Budd-Chiari, cáncer (más a menudo linfomas), enfermedad de Wilson, síndrome de Reye, hígado graso del embarazo y otros trastornos de la oxidación de ácidos grasos, hepatitis autoinmunitaria, infección por parvovirus B19 y en contadas ocasiones convulsiones tonicoclónicas generalizadas. La causa es indeterminada en casi 5.5% de los casos. El riesgo de insuficiencia hepática aguda es mayor en diabéticos y el pronóstico empeora con la obesidad. Al parecer, los complementos herbolarios y dietéticos parecen contribuir a la insuficiencia hepática aguda en una parte sustancial de los casos, sin importar la causa y puede asociarse con tasas más bajas de supervivencia sin trasplante. La insuficiencia hepática crónica agudizada a menudo es desencadenada por infección o por el consumo de grandes cantidades de alcohol en periodos cortos y por hepatitis alcohólica.

En la actualidad, la hepatitis viral representa casi 12% de todos los casos de insuficiencia hepática aguda. La disminución de la hepatitis viral como causa principal de insuficiencia hepática aguda es consecuencia de la vacunación universal de lactantes y niños contra la hepatitis B y la disponibilidad de vacuna contra la hepatitis A. Puede ocurrir insuficiencia hepática aguda después de la reactivación de la hepatitis B en portadores que reciben tratamiento de inmunodepresión. En áreas endémicas, la hepatitis E es una causa importante de insuficiencia hepática aguda, en particular en mujeres embarazadas. En Estados Unidos la hepatitis C rara vez provoca insuficiencia hepática aguda, pero las hepatitis A o B aguda sobrepuestas a hepatitis C crónica se acompañan de riesgo alto de hepatitis fulminante.

Son frecuentes los síntomas GI, la respuesta inflamatoria sistémica y la disfunción renal. La hemorragia clínicamente significativa es poco común y refleja la inflamación sistémica grave, más que una coagulopatía. La insuficiencia suprarrenal y la lesión miocárdica subclínica que se manifiesta como aumento de las concentraciones de troponina I a menudo complican la insuficiencia hepática aguda. Es posible que al principio no se observe ictericia o que ésta sea mínima, pero las pruebas de laboratorio muestran daño hepatocelular grave. En la intoxicación por paracetamol, las concentraciones séricas de las aminotransferasas se incrementan en gran medida (> 5 000 UI/L) y las concentraciones de paracetamol son indetectables en 50% de los casos; se encuentran en estudio biomarcadores para la detección temprana, lo que incluye la detección de aductos de paracetamol-proteína en suero. En la insuficiencia hepática aguda por esteatosis microvesicular (como el hígado graso del embarazo) pueden ser menores los incrementos séricos de aminotransferasas (< 300 U/L). Más de 10% de los pacientes muestra aumento de las concentraciones séricas de amilasa, al menos tres veces del límite superior normal, a menudo como resultado de disfunción renal. Lo habitual es que aumente la amonemia y guarda relación (junto con la calificación del modelo de hepatopatía terminal [MELD, Model for End-Stage Liver Disease), con el desarrollo de encefalopatía e hipertensión intracraneal. Esta última rara vez surge si la amonemia es < 75 µmol/L y ocurre en forma invariable cuando la concentración es > 200 µmol/L. La gravedad de la disfunción de órganos extrahepáticos de acuerdo con la SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) también guarda relación con la probabilidad de hipertensión intracraneal. La nefropatía aguda a menudo complica la insuficiencia hepática crónica agudizada.

El tratamiento de la insuficiencia hepática aguda se dirige a lograr la estabilidad metabólica y hemodinámica. Debe conservarse el volumen intravascular, pero debe evitarse la administración de grandes volúmenes de soluciones intravenosas hipotónicas. La norepinefrina es el vasopresor preferido; puede añadirse vasopresina para la hipotensión persistente. Debe evitarse la hipoglucemia. Puede ser necesario el tratamiento de sustitución de la función renal administrado en forma intermitente. Para conservar la masa muscular y la función inmunitaria, se recomienda la administración de proteínas por vía entérica, 1 a 1.5 g/ kg/día, con monitorización de las concentraciones de amoniaco. Las causas principales de muerte son edema cerebral y septicemia. La antibioticoterapia profiláctica reduce el riesgo de infección, que se observa hasta en 90% de los casos, pero carece de efectos sobre la supervivencia y no se recomienda en forma sistemática. Deben obtenerse cultivos microbiológicos de detección para pacientes hospitalizados. Ante la sospecha de septicemia, está indicada una protección amplia. Pese a la elevada tasa de insuficiencia suprarrenal, los corticoesteroides no reducen la mortalidad y pueden reducir la supervivencia general en pacientes con calificación MELD alta, aunque puede reducir los requerimientos de vasopresores. Se recomienda administrar profilaxis contra la gastropatía por estrés con algún antagonista de los receptores de H₂ o un inhibidor de la bomba de protones. La administración de acetilcisteína (140 mg/kg por VO, seguido de 70 mg/kg por VO cada 4 h, con otras 17 dosis o 150 mg/kg diluidos en solución glucosada al 5%, administrada por vía IV cada 15 min, seguido por 50 mg/kg en 4 h y después 100 mg/kg administrada en 16 h) evita la toxicidad por paracetamol si se administra en las 12 h siguientes a la ingestión y puede ser beneficioso cuando se administra hasta 72 h después de la ingestión. En el caso de sobredosis masivas de paracetamol puede ser necesario ampliar la duración del tratamiento intravenoso con acetilcisteína hasta que disminuyan las concentraciones séricas de aminotransferasas y no se detecten las del paracetamol en suero. La administración de acetilcisteína mejora el flujo sanguíneo cerebral, la oxigenación y la supervivencia sin trasplante en individuos con encefalopatía de etapas 1 o 2 causada por insuficiencia hepática fulminante de cualquier causa. (El tratamiento con acetilcisteína prolonga el tiempo de protrombina, lo que conduce a la hipótesis errónea de que empeora la insuficiencia hepática; también causa náusea, vómito y una reacción anafilactoide [en particular en sujetos con el antecedente de asma]. Puede ser nocivo en niños con insuficiencia hepática aguda no relacionada con paracetamol). En pacientes con intoxicación por hongos se administra penicilina G (300 000 a 1 millón de U/kg/día) o silibinina (cardo mariano o leche de cardo), no aprobada en Estados Unidos. Los análogos de nucleósidos se recomiendan para pacientes con hepatitis B fulminante (véase Hepatitis viral crónica) y el aciclovir intravenoso produce beneficio en aquellos con hepatitis por el virus de herpes simple. En ocasiones se ha usado plasmaféresis combinada con D-penicilamina en la enfermedad de Wilson fulminante. Las personas con insuficiencia hepática aguda a menudo cursan con actividad convulsiva subclínica, pero se desconoce cuál sea la utilidad del difenilhidantoinato profiláctico.

Es esencial transferir con oportunidad al paciente a un centro para trasplante hepático. Es necesario elevar 30° la cabecera de la cama e intubar a individuos con encefalopatía en fases 3 o 4. En algunos centros hospitalarios se colocan sensores extradurales en pacientes con alto riesgo para hipertensión intracraneal para monitorizar la presión intracraneal, por el edema cerebral inminente, con el objetivo de mantener la presión intracraneal por debajo de 20 mmHg y la perfusión cerebral por arriba de 70 mmHg, pero puede asociarse con complicaciones. La lactulosa es de cierta utilidad. El manitol, 0.5 g/kg o 100 a 200 mL de solución al 20% por venoclisis durante 10 min, puede disminuir el edema cerebral, pero debe suministrarse con precaución en pacientes con nefropatía crónica avanzada. La administración IV de solución salina hipertónica para inducir hipernatremia (concentración sérica de sodio de 145 a 155 meq/L [145 a 155 mmol/L]) también puede reducir la hipertensión intracraneal. La hipotermia a temperaturas de 32 a 34°C puede reducir la presión intracraneal cuando otras medidas terapéuticas no han dado buenos resultados y puede mejorar la supervivencia a largo plazo lo suficiente para permitir el trasplante hepático, aunque estudios clínicos con grupo testigo no han mostrado beneficios y algunos autores recomiendan mantener la temperatura central en 35 a 36°C. Es incierto el valor de la hiperventilación y la prostaglandina E₁ intravenosa. En el caso de hipertensión intracraneal resistente, se considera la posibilidad de administrar un barbitúrico de acción corta o propofol o bolos intravenosos de 25 mg de indometacina. La hemodiálisis incrementa la presión intracraneal y debe evitarse, pero puede usarse tratamiento de sustitución renal continua, si es necesario, en pacientes con lesión renal aguda. El apoyo hepático no biológico (p. ej., sistemas de recirculación adsorbente molecular [MARS, molecular adsorbent recirculating system], un sistema de diálisis de albúmina), dispositivos de asistencia hepática utilizando hepatocitos vivos, sistemas extracorpóreos, trasplante de hepatocitos o de células madre y xenoinjertos hepáticos han mostrado al nivel experimental resultados prometedores, pero no han sido concluyentes para reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia hepática aguda. Puede funcionar como medida transitoria hasta el trasplante hepático.

Con la identificación más temprana de la insuficiencia hepática aguda ha disminuido la frecuencia de edema cerebral y la supervivencia global ha mejorado de manera gradual desde la década de 1970 y en la actualidad la tasa alcanza 75%. La tasa de supervivencia de la insuficiencia hepática fulminante con encefalopatía grave es de apenas 20%. La causa de la lesión hepática es el determinante más importante de la supervivencia sin trasplante. En el caso de la hepatotoxicidad por paracetamol, la supervivencia sin trasplante de hígado es de 75% y no excede de 8% en pacientes a quienes se injerta hígado. Las tasas de supervivencia también son favorables para la hepatitis A, hepatitis isquémica y hepatopatía relacionada con el embarazo. En pacientes con insuficiencia hepática fulminante por otras causas el pronóstico es insatisfactorio en aquellos < 10 años y > 40 años de edad y en los que tienen una reacción farmacológica idiosincrásica, pero al parecer mejora cuando se administra acetilcisteína a individuos con encefalopatía en etapas 1 o 2. Los polimorfismos de los genes que codifican las queratinas 8 y 18 parecen afectar los resultados. Otros factores de mal pronóstico son concentraciones de bilirrubinas > 18 mg/100 mL (307.8 µmol/L), INR > 6.5, inicio de la encefalopatía más de siete días después del inicio de la ictericia y bajas concentraciones de factor V (menos de 20% de lo normal en pacientes < 30 años y 30% o menos en individuos ≥ 30 años). Cuando la insuficiencia hepática fulminante es inducida por paracetamol, entre los indicadores de mal pronóstico se encuentran acidosis (pH < 7.3); INR >6.5 e hiperazoemia (creatinina sérica 3.4 mg/100 mL [283.22 μmol/L] o más alta), en tanto que el aumento de las concentraciones de α-fetoproteína en suero anticipa un desenlace favorable. La supervivencia también es menor cuando aumentan las concentraciones sanguíneas de lactato (> 3.5 meq/L [3.5 mmol/L]); de amoniaco (> 211 mcg/100 mL [124 μmol/L]) y posible hiperfosfatemia (> 3.7 mg/100 mL [1.2 mmol/L]). En un estudio se demostró que los pacientes con incremento persistente de las concentraciones de amoniaco en sangre arterial (≥ 211 mcg/100 mL [122 μmol/L] o más alta) durante tres días, tenían mayor número de complicaciones y de muerte que los sujetos en quienes disminuían las concentraciones de amoniaco. El desarrollo de la trombocitopenia en la primera semana se asocia con el desarrollo de insuficiencia de varios órganos y con malos resultados. Se han planteado diversos índices pronósticos: la puntuación “BiLE” basada en bilirrubina y lactato séricos y la causa; el modelo Acute Liver Failure Early Dynamic (ALFED) basado en las concentraciones de amoníaco arterial, bilirrubina sérica, INR y encefalopatía hepática y el índice del Acute Liver Failure Study Group (ALFSG), basado en el grado del coma, INR, concentraciones séricas de bilirrubina y fosfatasa y de M30, producto de desdoblamiento de la citoqueratina-18 caspasa. La probabilidad de supervivencia sin trasplante al momento de la hospitalización puede calcularse con un modelo de regresión que incorpora el grado de encefalopatía hepática, la causa, uso de vasopresores y transformación logarítmica de la bilirrubina sérica e INR. Para la insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol se ha observado un buen nivel de discriminación con un modelo que incorpora grados de encefalopatía hepática ≥ 3, puntuación de escala de coma de Glasgow, insuficiencia cardiovascular, presión arterial media, INR, bilirrubina sérica, AST sérica, creatinina sérica, pH y lactato arteriales. En general, se considera el trasplante hepático de urgencia para pacientes con encefalopatía en etapas 2 a 3 o una calificación MELD ≥ 30.5 (véase la sección Cirrosis) y se asocia con una tasa de supervivencia a cinco años de 70%. En la intoxicación por setas, se considera el trasplante de hígado si el intervalo entre la ingestión y el inicio de la diarrea es <8 h o la INR es de 6.0 o más alta, incluso si no hay encefalopatía. La insuficiencia hepática crónica agudizada tiene mal pronóstico, en particular cuando se asocia con disfunción renal; algunos pacientes pueden ser elegibles para trasplante hepático.

Se debe hospitalizar a todos los pacientes con insuficiencia hepática aguda.