16-06: Hepatitis viral crónica

En 2019, la American Association for the Study of Liver Diseases y la Infectious Diseases Society of America recomendaron dos regímenes preferidos para los genotipos 1 a 6 para hepatitis C: glecaprevir y pibrentasvir por 8 semanas para los genotipos 1 a 6 y sofosbuvir y velpatasvir por 12 semanas para los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6.

• Se define por infección crónica (HBV, HCV, HDV) durante un tiempo mayor de tres a seis meses.

• El diagnóstico suele establecerse por pruebas de anticuerpos y ácido nucleico viral en suero.

La hepatitis crónica se define como una necroinflamación crónica del hígado de más de tres a seis meses de duración, demostración de elevación persistente de aminotransferasas en suero o manifestaciones histológicas características, a menudo en ausencia de síntomas. En muchos casos puede establecerse el diagnóstico de hepatitis crónica en la presentación inicial. Las causas de hepatitis crónica son HBV, HCV y HDV, así como hepatitis autoinmunitaria; esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica; determinados fármacos, como isoniazida y nitrofurantoína; enfermedad de Wilson; deficiencia de antiproteasa α₁ y, raras veces, celiaquía. En Estados Unidos ha aumentado la mortalidad por infección crónica de HBV y HCV y esta última ha sobrepasado al VIH como causa de muerte. Se define a la hepatitis crónica de acuerdo con su origen (eFigs. 16–11 y 16–12); el grado de inflamación portal, periportal y lobulillar (mínima, leve, moderada o intensa) y la fase de la fibrosis (ninguna, leve, moderada, intensa, cirrosis). En caso de no haber cirrosis avanzada, las personas por lo común están asintomáticas o presentan síntomas inespecíficos leves. La Organización Mundial de la Salud ha trazado una estrategia para eliminar la hepatitis viral crónica para el año 2030 (mediante el empleo de vacunación contra hepatitis B, garantizando la seguridad de la sangre, técnicas seguras para inyecciones, vacunación oportuna contra hepatitis B al nacimiento, reducción del daño por el uso de drogas inyectables, pruebas y tratamiento de personas coinfectadas con hepatitis viral y VIH).

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

La hepatitis B crónica afecta a 248 millones de personas en todo el mundo (2 000 millones en forma global han sido infectadas; las áreas endémicas son Asia y países subsaharianos) y hasta 2.2 millones (en particular varones) en Estados Unidos. Puede percibirse como un continuo de hepatitis B aguda o diagnosticada por la detección repetida de HBsAg en suero, a menudo con concentraciones altas de aminotransferasas.

Se reconocen cinco fases de la infección crónica por HBV: fase de tolerancia inmunitaria, fase de inmunidad activa (o eliminación inmunitaria), etapa de portador inactivo de HBsAg, fase de hepatitis B crónica reactivada y fase negativa para HBsAg. En la fase de tolerancia inmunitaria (infección crónica por HBV positiva para HBeAg), está presente en suero DNA de HBV, lo que indica replicación viral activa; las cocentraciones séricas de aminotransferasas son normales, con poca necroinflamación hepática. Esta fase es frecuente en lactantes y niños pequeños, cuyo sistema inmunitario inmaduro no establece una respuesta inmunitaria contra el HBV.

Las personas en fase de tolerancia inmunitaria y aquellas con infección adquirida por HBV en etapas avanzadas de la vida pueden entrar en una fase inmunitaria activa (hepatitis B crónica positiva para HBeAg), en la cual se elevan las concentraciones de aminotransferasas y se presenta necroinflamación en el hígado, con un riesgo de progresión a cirrosis (a una tasa de 2% a 5.5% por año) y carcinoma hepatocelular a una tasa > 2% por año en individuos con cirrosis); en casi 70% de los casos se presentan bajas concentraciones de anticuerpos IgM contra HBc.

Los pacientes entran a un estado de portador inactivo de HBsAg (infección crónica por HBV negativa para HBeAg) con mejoría bioquímica después de la eliminación inmunitaria. Esta mejoría coincide con la desaparición de HBeAg y disminución de las concentraciones séricas de DNA de HBV (< 10⁵ copias/mL o < 20 000 UI por mL), la aparición de anti-HBe e integración del genoma de HBV en el genoma del hospedador en hepatocitos infectados (DNA circular con cierre covalente intrahepático, un marcador de la actividad transcripcional que se ha identificado en el suero, así como el antígeno relacionado con la porción central del virus de la hepatitis B). Los pacientes en esta fase están expuestos a un riesgo bajo de cirrosis (en caso de que no haya aparecido ya) y carcinoma hepatocelular y los que tienen concentraciones normales persistentes de aminotransferasas séricas pocas veces tienen hepatopatía importante en cuanto a su cuadro histológico, en particular si la concentración de HBsAg es baja.

La hepatitis B crónica en fase reactivada (hepatitis B crónica con negatividad de HBeAg) puede ser consecuencia de infección por un mutante precentral de HBV o la mutación espontánea de una región promotora precentral o central del genoma de HBV durante la evolución de la hepatitis crónica causada por el HBV de tipo natural. La llamada hepatitis B crónica con negatividad de HBeAg explica < 10% de los casos de hepatitis B crónica en Estados Unidos, tasa que llega a la mitad en zonas como el sudeste de Asia e incluso a 90% en países mediterráneos, lo cual refleja en parte las diferencias en la frecuencia con que surgen los genotipos de HBV. En la hepatitis B crónica reactivada aumentan las concentraciones séricas de DNA de HBV y hay una posible evolución hasta la cirrosis (con un tasa de 8% a 10% por año), en particular cuando existen mutaciones adicionales en el gen central de HBV. Los factores de riesgo para reactivación incluyen sexo masculino y genotipo C de HBV, así como inmunodepresión. Se ha reportado que el tratamiento de la infección por HCV con antivirales de acción directa ocasiona casos de reactivación de HBV.

En personas con hepatitis B crónica con resultados positivos o negativos para antígeno HBeAg, el riesgo de cirrosis y de carcinoma hepatocelular guarda relación con las concentraciones séricas de DNA de HBV. Otros factores de riesgo incluyen edad avanzada, género masculino, consumo de alcohol, tabaquismo, genotipo C de HBV e infección coexistente con HCV o HDV. La infección concurrente con VIH también conlleva una mayor frecuencia de cirrosis cuando el recuento de linfocitos CD4 es bajo. Solo 1% de los pacientes tratados o subtratados por año alcanzan la fase de HBsAg negativo, en el cual pueden persistir los anticuerpos anti-HBe, las concentraciones séricas de ALT son normales y el DNA de HBV es indetectable en el suero, pero está presente en el hígado; en algunos casos aparecen anticuerpos contra HBs en suero.

La infección aguda por hepatitis D sobreañadida a la infección crónica por HBV puede culminar en hepatitis crónica grave que evoluciona con rapidez hasta llegar a la cirrosis y puede ser letal. Los individuos con hepatitis crónicas D y B de larga evolución a menudo tienen cirrosis inactiva y están en peligro de descompensación y de presentar carcinoma hepatocelular. El diagnóstico se confirma por la detección de anticuerpos contra HDV o HDAg (o el RNA de HDV) en suero.

Tratamiento

Los pacientes con replicación viral activa (HBeAg y DNA de HBV [≥ 10⁵ copias/mL o ≥ 20 000 UI/mL] en suero y concentraciones altas de aminotransferasas) pueden tratarse con análogos de nucleósidos o nucleótidos o con interferón pegilado. Se prefieren dichos análogos porque se toleran mejor y pueden administrarse por VO. En individuos sin el antígeno HBeAg, el umbral para el tratamiento es la concentración sérica de DNA de HBV ≥10⁴ copias/mL o ≥2 000 UI/mL. Si se alcanza el nivel límite de DNA de HBV, pero es normal la concentración sérica de ALT, aún así se puede considerar el tratamiento en personas mayores de 35 a 40 años, si en la biopsia de hígado se advierte una etapa de fibrosis de 2 de 4 (moderada) o mayor. Con el tratamiento se busca disminuir y conservar a su mínimo posible las concentraciones séricas de DNA de HBV y permitir así la normalización del nivel de ALT y la mejoría en el cuadro histológico. Un objetivo adicional en pacientes con el antígeno HBe es la seroconversión para que el cuadro sea anti-HBe y algunas personas que reaccionan al final eliminan el antígeno HBs. Aunque los análogos nucleósidos y nucleótidos por lo general se han suspendido seis a 12 meses después de la seroconversión de HBeAg a anti-HBe, algunos pacientes (en especial aquellos de origen asiático) presentan reversión serológica a HBeAg después de suspender el tratamiento. Tienen incremento en las concentraciones de DNA de HBV y recurrencia de la actividad de la hepatitis y requieren tratamiento a largo plazo, el cual también es necesario cuando no ocurre la seroconversión y en pacientes con cirrosis (al menos hasta que desaparece HBsAg y tal vez en forma indefinida. Todos los individuos sin el antígeno HBe con la hepatitis B crónica también necesitan, en general, tratamiento de largo plazo porque la recaída es frecuente cuando se interrumpe el tratamiento. Una concentración sérica baja de HBsAg identifica a los pacientes que se encuentran en bajo riesgo de recaídas y en los cuales es más probable que se elimine HBsAg si se interrumpe la administración de análogos nucleósidos o nucleótidos después de tres años, tanto como si se continúa de forma indefinida.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos disponibles, como son entecavir, tenofovir, lamivudina, adefovir y telbivudina, tienen eficacia y tasas de resistencia diferentes; sin embargo, en personas HBeAg-positivas, todas logran la tasa de seroconversión de HBeAg en anti-HBe de cerca de 20% al año, con cifras mayores después de tratamiento duradero. Los fármacos orales preferidos de primera línea son el entecavir y el tenofovir. El primero rara vez causa resistencia, salvo que el paciente la muestre desde antes a la lamivudina. La dosis diaria es de 0.5 mg por VO en caso de pacientes que no son resistentes a la lamivudina y de 1 mg para aquellos que son resistentes desde antes a ese fármaco. En casi todos los pacientes tratados ocurre una supresión de DNA de HBV y se observa mejoría histológica en 70% de los casos. Según informes, el entecavir causa acidosis láctica cuando se administra en pacientes con cirrosis descompensada. El tenofovir, 300 mg por VO al día tiene igual eficacia y se utiliza como fármaco de primera línea o cuando ha surgido resistencia a un análogo de nucleósidos. A semejanza del entecavir, la tasa de resistencia del tenofovir es baja cuando se utiliza como primer fármaco. El uso por tiempo prolongado puede hacer que aumenten las concentraciones séricas de creatinina y disminuyan las de fosfato (síndrome similar al de Fanconi) que es reversible una vez que se interrumpe el fármaco. Tenofovir alafenamida, en dosis de 25 mg por VO cada 24 hs, es una preparación alternativa de tenofovir que fue aprobado en 2016 por la FDA; se asocia con tasas más bajas de toxicidad renal u ósea en comparación con el fumarato de tenofovir disoproxilo.

El primer análogo de nucleósidos disponible fue la lamivudina, a razón de 100 mg VO diarios. En Estados Unidos ya no se considera tratamiento de primera línea y aún puede utilizarse en países en los que el costo es un factor de decisión. No obstante, al finalizar el primer año de tratamiento con dicho fármaco, 15 a 30% de las personas que habían reaccionado con él presentaron recaída (y en ocasiones descompensación franca). Como consecuencia de una mutación en el gen de polimerasa (motivo YMDD) del DNA de HBV, se confiere resistencia a la lamivudina. La tasa de Resistencia es de 70% a 5 años de tratamiento. Adefovir dipivoxilo tiene actividad contra HBV resistente a lamivudina y al tipo silvestre, pero es el menos potente de los antivirales orales para HBV y hoy en día rara vez se utiliza. La dosis estándar es de 10 mg por VO una vez al día por al menos un año. Como ocurre con la lamivudina, solo un pequeño número de pacientes logra la supresión sostenida de la replicación de HBV con adefovir. La resistencia a adefovir es menos frecuente que a lamivudina, pero se observa hasta en 29% de los pacientes tratados por cinco años. Los enfermos con disfunción renal subyacente tienen riesgo de nefrotoxicidad por adefovir. La telbivudina, en una dosis diaria oral de 600 mg, es más potente que la lamivudina o el adefovir. Sin embargo, es posible que se desarrolle resistencia a este fármaco, sobre todo en pacientes resistentes a lamivudina; es frecuente que se incremente la concentración de creatina cinasa en personas tratadas con telbivudina.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos son bien tolerados incluso en personas con cirrosis descompensada (para quienes el umbral de tratamiento podría ser concentraciones de DNA de HBV < 10⁴ copias/mL) y pueden ser eficaces en pacientes con hepatitis B que progresa con rapidez (“hepatitis colestásica fibrosante”) después de un trasplante de órganos. No se ha demostrado de manera convincente que el uso combinado de peginterferón y un análogo de nucleósido o nucleótido represente una ventaja importante sobre el uso de cualquier fármaco solo.

También se recomienda la administración de análogos de nucleósidos para portadores inactivos de HBV (y para aquellos que son positivos solo para anticuerpos contra HBc) antes del inicio del tratamiento inmunodepresor (lo que incluye rituximab o tratamiento con anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral) o quimioterapia contra el cáncer para prevenir la reactivación. En pacientes infectados con HBV y VIH, se recomienda tratamiento antirretroviral que incluya dos fármacos activos contra ambos virus (p. ej., tenofovir más lamivudina o emtricitabina) cuando está indicado el tratamiento contra el VIH. Tanto la telbivudina como el tenofovir se clasifican como fármacos de categoría B para el embarazo y la lamivudina, fármaco de categoría C, ha demostrado inocuidad en embarazadas con infección por VIH. Se ha recomendado la administración de un antiviral que se inicia en el tercer trimestre del embarazo si la concentración sérica de DNA de HBV de la gestante es de 200 000 UI/mL o más alta, a fin de reducir dicha cifra al momento del parto.

El peginterferón alfa-2a sigue siendo una alternativa a los fármacos VO en casos escogidos. Una dosis subcutánea de 180 mcg una vez por semana por 48 semanas permitió la normalización sostenida de las concentraciones de aminotransferasas, la desaparición del DNA de HBeAg y de HBV en suero, la aparición del anticuerpo contra HBe y la mayor supervivencia incluso en 40% de los pacientes tratados. En pacientes con concentraciones basales bajas de DNA de HBV y altas concentraciones de aminotransferasas es más probable una respuesta y también es más probable en aquellos infectados con el genotipo A de HBV que con otros genotipos (en especial el genotipo D) y en los que tienen ciertos polimorfismos favorables del gen IL28B. Además, muchos de quienes tienen una reacción completa a la larga presentan desaparición de HBsAg y muestran anti-HBs en suero y con ello se les considera curados. Las recidivas son poco frecuentes en los pacientes que responden en forma completa, quienes muestran seroconversión de HBeAg a anti-HBe. Puede considerarse el uso de peginterferón para evitar el tratamiento a largo plazo con un fármaco oral, como en mujeres jóvenes que tal vez deseen embarazarse en el futuro. Las personas con hepatitis B crónica sin el antígeno HBe tienen una tasa de respuesta de 60% después de 48 semanas de tratamiento con peginterferón, pero una vez que se interrumpe este último la respuesta posiblemente no sea duradera. La disminución rápida de los títulos séricos de HBsAg anticipa una respuesta sostenida y la desaparición final de HBsAg. La respuesta al peginterferón es baja en personas que también están infectadas por VIH.

En la hepatitis D crónica, la administración de peginterferón alfa-2b (1.5 mcg/kg/semana por 48 semanas) puede conducir a normalización de las concentraciones séricas de aminotransferasas, mejoría histológica y eliminación de RNA de HDV en el suero en 20 a 50% de los casos, pero puede haber recaída y la tolerancia es mala. Los análogos nucleósidos y nucleótidos en términos generales no son eficaces en el tratamiento de la hepatitis D crónica; se encuentran en estudio los inhibidores de la prenilación (p. ej., lonafarnib) y los antagonistas de los receptores de HBV y HDV (p.ej., bulevirtida [antes denominada myrcludex B]).

Pronóstico

La evolución de la hepatitis B crónica es variable y las secuelas son cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La tasa de mortalidad a cinco años es de 0% a 2% en sujetos sin cirrosis, de 14% a 20% con cirrosis compensada y de 70% a 86% después de la descompensación. El riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular guarda relación con las concentraciones de DNA de HBV en suero y el tratamiento se orienta a suprimir dichos niveles a < 300 copias/mL (60 UI/mL). En pacientes con cirrosis. Incluso con bajas concentraciones séricas de DNA de HBV se incrementa el riesgo de carcinoma hepatocelular en comparación con individuos con concentraciones indetectables. El genotipo C de HBV conlleva un mayor riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. El tratamiento antiviral mejora el pronóstico en individuos que responden, previene la cirrosis (o favorece su regresión) y disminuye la frecuencia de complicaciones relacionadas con el hígado (aunque el riesgo de carcinoma hepatocelular no se vuelve tan bajo como en los portadores inactivos de HBV y puede ocurrir carcinoma hepatocelular incluso después de la desaparición de HBsAg). Se ha reportado que una calificación de riesgo (PAGE-B), que toma en consideración la edad y sexo del paciente y el recuento plaquetario predicen el riesgo a cinco años de carcinoma hepatocelular en pacientes caucásicos que reciben entecavir o tenofovir.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Hasta 85% de los individuos con hepatitis C aguda desarrolla hepatitis C crónica que no puede diferenciarse clínicamente de la hepatitis crónica originada por otras causas y puede ser la más común. En todo el mundo hay 170 millones de personas infectadas con HCV y 1.8% corresponde a población estadounidense. La mayor prevalencia en Estados Unidos (cercana a 4%) se observa en personas nacidas entre 1945 y 1964. Las concentraciones séricas de aminotransferasas son normales en casi el 40% de los casos. El diagnóstico se confirma por la detección de anti-HCV con enzimoinmunoanálisis (EIA). En casos excepcionales de sospecha de hepatitis C crónica, pero con EIA negativo, se detecta RNA de HCV mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa. En 20% de los casos progresa a cirrosis después de 20 años, con mayor riesgo en varones, personas que consumen más de 50 g diarios de alcohol y en quienes adquieren la infección por HCV después de los 40 años de edad. La velocidad con que avanza la fibrosis se acelera después de los 50 años. Los estadounidenses de raza negra tienen tasas más altas de hepatitis C crónica, pero tasas más bajas de progresión a fibrosis y de respuesta al tratamiento que los caucásicos. Las personas con inmunodepresión (incluidas aquellas con hipogammaglobulinemia, infección por VIH con recuento bajo de CD4 o trasplante de hígado que reciben inmunodepresores) al parecer progresan con mayor rapidez a cirrosis que los individuos inmunocompetentes que sufren hepatitis C crónica. Al parecer, consumir tabaco y fumar marihuana, así como tener esteatosis hepática, también estimulan la progresión a fibrosis, pero el consumo de café parece reducir la progresión. Las personas con hepatitis C crónica y concentraciones séricas normales de aminotransferasas persistentes suelen tener hepatitis crónica leve sin progresión a cirrosis o muy lenta; pero, 10% de estos enfermos padece cirrosis. Las pruebas de FibroSure o la elastografía ultrasónica pueden utilizarse para identificar la ausencia de fibrosis o la presencia de cirrosis.

Tratamiento

La introducción de antivirales de acción directa y los de acción sobre el hospedador están ampliando el arsenal terapéutico contra HCV (cuadro 16–6). El tratamiento estándar para la infección por HCV desde finales de la década de 1990 hasta inicios de la de 2010 fue la combinación de peginterferón más ribavirina y la ribavirina aún se utiliza en algunos regímenes orales. Las tasas de respuesta virológica sostenida (RNA de HCV negativo en suero 24 semanas después de haber concluido el tratamiento) al peginterferón más ribavirina fueron de 45% en pacientes con genotipo 1 de HCV y de 70% a 80% en infección con los genotipos 2 y 3. La respuesta de la infección por el genotipo 1 al tratamiento con peginterferón más ribavirina se asoció de manera más clara con el genotipo CC del gen IFNL3 (IL28B), con tasas de respuesta sostenida de hasta 80% en comparación con 40% para el genotipo CT y 30% para el genotipo TT. Se lograron tasas de respuesta más altas en personas infectadas con el genotipo 1 de HCV cuando se añadió un antiviral de acción directa como boceprevir o telaprevir (fármacos que ya no se venden en Estados Unidos), un inhibidor no estructural (NS) de la proteasa de serina 3/4A, al peginterferón más ribavirina. La tasa de respuesta sostenida fue de hasta 75% para el genotipo 1 de HCV con un régimen estándar de tres fármacos. Con la adición del inhibidor de proteasa, la duración del tratamiento para la infección por el genotipo 1 de HCV puede acortarse a 24 semanas, lo que depende de la rapidez de eliminación del RNA de HCV del suero, lo que se conoce como tratamiento guiado por la respuesta. El tratamiento con peginterferón se acompaña de efectos secundarios frecuentes, a menudo angustiantes y las tasas de interrupción del tratamiento pueden ser de hasta 15% a 30%. Está contraindicada la administración de α-peginterferón en mujeres embarazadas o que están lactando, así como en individuos con cirrosis descompensada, citopenias graves, trastornos psiquiátricos graves, enfermedades autoinmunitarias o imposibilidad de administrarse ellos mismos el tratamiento o de cumplirlo. Los varones y mujeres que reciben ribavirina deben tomar medidas anticonceptivas estrictas hasta seis meses después de concluido el tratamiento, por sus efectos teratógenos en animales. La ribavirina debe utilizarse con precaución en personas de más de 65 años de edad y en aquellos en quienes la hemólisis podría poner en riesgo de angina o apoplejía.

Con los nuevos regímenes terapéuticos, el parámetro para una respuesta virológica sostenida ha disminuido de 24 a 12 semanas después de haber concluido el tratamiento. La definición de la eliminación de RNA de HCV exige el uso de un análisis sensible de PCR de transcriptasa inversa de tiempo real para vigilar las concentraciones de RNA de HCV durante el tratamiento (los límites inferiores de cuantificación deben ser 25 UI/mL o menos y el límite de detección debe ser de 10 a 15 UI/ mL).

Se han desarrollado varios tipos de fármacos antivirales de acción directa (cuadro 16–6 y 16–7). Los inhibidores de la proteasa de HCV en términos generales tienen una potencia antiviral alta, pero difieren con respecto al desarrollo de resistencia (aunque las variantes de HCV asociadas a resistencia tienden a no persistir después que se ha interrumpido el tratamiento). La mayor parte de los compuestos muestran mejor tasa de respuesta en el genotipo 1b de HCV que la infección por el genotipo 1a. El simeprevir es menos eficaz en pacientes con genotipo 1a y con mutación de una proteína no estructural Q80K que en aquellos que no portan la mutación.

Los inhibidores de la polimerasa de HCV se clasifican como análogos de nucleósidos o de nucleótidos y como inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa. Los análogos de nucleósidos tienen actividad contra todos los genotipos de HCV y tienen una barrera alta a la resistencia. Los inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa son la clase más débil de compuestos contra HCV por su barrera baja a la resistencia. La mayor parte de los fármacos de esta clase tiene más actividad contra el genotipo 1b de HCV que contra el genotipo 1a de HCV. Se están fabricando para usarlos solo en combinación con otros fármacos antivirales de acción directa, principalmente inhibidores de la proteasa e inhibidores de NS5A.

El primer inhibidor nucleotídico de la polimerasa NS5B de HCV en ser aprobado fue el sofosbuvir en el año 2013. Este fármaco fue aprobado en un principio para usarse en combinación con peginterferón y ribavirina en pacientes con infección por el genotipo 1 de HCV y con ribavirina solo en pacientes con infección por los genotipos 2 y 3 de HCV (cuadro 16–6). Muchos enfermos con infección por los genotipos 2 o 3 de HCV, incluidas las personas con coinfección por VIH, se curan con 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente. El genotipo 2 de HCV responde mucho mejor al tratamiento con sofosbuvir sin interferón que el genotipo 3 de HCV, pero la respuesta virológica sostenida es 20 a 30% más baja en pacientes con cirrosis y se ha reportado que la combinación de sofosbuvir y ribavirina causa acidosis láctica en algunos pacientes con cirrosis avanzada. Es importante señalar que durante el tratamiento no se ha seleccionado ninguna variante resistente a sofosbuvir. La combinación de sofosbuvir y simeprevir ha sido eficaz en la infección por el genotipo 1 de HCV y fue aprobada por la FDA; la aprobación se extendió a los genotipos 4, 5 y 6 de HCV. Se ha aprobado el uso de sofosbuvir en combinación con ledipasvir.

La combinación de paritaprevir (un inhibidor de la proteasa NS3/4A) reforzado con ritonavir más ombitasvir (un inhibidor de NS5A) y dasabuvir (un inhibidor no nucleósidos de la polimerasa NS5B) es eficaz en el tratamiento de pacientes con genotipo 1 de HCV sin tratamiento previo y en individuos con tratamiento previo que no respondieron al tratamiento con interferón, con o sin cirrosis y fue aprobada por la FDA. La misma combinación sin dasabuvir fue aprobada por la FDA para la infección por el genotipo 4 de HCV. Se han informado casos de hepatotoxicidad con este régimen en pacientes con cirrosis avanzada. Se demostró que daclatasvir en combinación con sofosbuvir es eficaz en los pacientes infectados por los genotipos 1, 2 y 3, incluidos aquellos infectados de manera simultánea con VIH y fue aprobada por la FDA en el año 2015 para la infección por el genotipo 3 de HCV.

Los inhibidores de NS5A se caracterizan por potencia antiviral alta en dosis picomolares. La eficacia de estos fármacos entre diferentes genotipos varía. El ledipasvir fue el primer inhibidor de NS5A aprobado por la FDA en el año 2014 (cuadro 16–6). Tiene actividad potente contra los genotipos 1, 4, 5 y 6 de HCV y se encuentra disponible en combinación con sofosbuvir. La combinación es muy eficaz en el tratamiento de pacientes con y sin tratamiento previo, incluso en aquellos con cirrosis. La combinación se administra en dosis fija de 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir cada 24 h, 12 semanas en pacientes infectados por el genotipo 1 de HCV sin tratamiento previo y en pacientes con tratamiento previo sin cirrosis y 24 semanas en pacientes con tratamiento previo con cirrosis. En pacientes sin tratamiento previo y sin cirrosis, la duración del tratamiento puede acortarse a ocho semanas si las concentraciones iniciales de RNA de HCV son inferiores a 6 millones de UI/mL. Las tasas de respuesta virológica sostenida se encuentran por arriba de 90%, lo que incluye pacientes coinfectados con VIH y este régimen ha surgido como tratamiento de primera línea para el genotipo 1 de HCV. La combinación de ledipasvir, sofosbuvir y ribavirina logra elevadas tasas de respuesta virológica sostenida en pacientes con genotipo 3 de HCV, así como en pacientes con genotipos 1 o 4 de HCV y cirrosis avanzada. Los efectos secundarios son leves e incluyen fatiga y cefalea. El uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones, en particular con la dosificación cada 12 h en pacientes con cirrosis, puede reducir la eficacia de la combinación de ledipasvir-sofosbuvir. A menudo es eficaz la repetición del tratamiento en individuos que no presentan respuesta o que sufren recaída con sustituciones que persisten por años con un régimen alternativo que puede incluir sofosbuvir.

La FDA ha aprobado otras combinaciones muy eficaces: 100 mg de grazoprevir (un inhibidor de la proteasa NS3/4A) más 50 mg/día de elbasvir (un inhibidor de NS5A) para los genotipos HCV 1 y 4; 300 mg de glecaprevir (un inhibidor de la proteasa NS3/4A) más 120 mg/día de pibrentasvir (un inhibidor de NS5A) para los genotipos 1 a 6 (pangenotípico) y otro régimen pangenotípico, sofosbuvir y velpatasvir, con la adición de ribavirina en pacientes con cirrosis y con la adición de voxilaprevir (un inhibidor de la proteasa NS3A/N4) como “tratamiento de rescate” en pacientes que no presentaron respuesta después del tratamiento inicial con un régimen que contenga un inhibidor de NS5A). La combinación de glecaprevir y pibrentasvir se ha aprobado por ocho semanas (en lugar de las 12 semanas habituales) en pacientes sin tratamiento previo, en individuos no cirróticos, lo que incluye aquellos coinfectados con VIH. También es una opción pangenotípica para pacientes con enfermedad renal crónica, lo que incluye a pacientes que reciben diálisis. Otros “regímenes de rescate” se encuentran en estudio, lo que incluye grazoprevir, ruzasvir (un inhibidor de NS5A) y uprifosbuvir (un inhibidor de la polimerasa NS5B), con o sin ribavirina, para pacientes que no responden al tratamiento que contiene un inhibidor de NS5A. Cuando están disponibles, las pruebas de resistencia asociadas con sustituciones pueden ser útiles en algunos casos antes de la repetición del tratamiento. El uso de cualquier régimen que contenga un inhibidor de la proteasa está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada y se recomienda el tratamiento previo de prueba para sustituciones asociadas con resistencia.

A finales de 2019, la American Association for the Study of Liver Diseases y la Infectious Diseases Society of America recomendaron dos regímenes preferidos: glecaprevir y pibrentasvir por ocho semanas para los genotipos 1 a 6 y sofosbuvir y velpatasvir por 12 semanas para los genotipos 1, 2, 4, 5 o 6.

Las tasas generales de tratamiento se encuentran por debajo de 20% y es más baja en pacientes de origen latinoamericano, en personas inscritas en Medicaid o con seguros médicos para indigentes. El costo de los antivirales de acción directa ha sido alto (aunque tiende a disminuir) y la falta de seguro médico ha sido una barrera para su uso. Factores adicionales por considerar en la selección del régimen son la presencia de cirrosis o disfunción renal, tratamiento previo, posibles interacciones medicamentosas (de las cuales hay varias) y la probabilidad de que el paciente pueda requerir trasplante hepático en el futuro. Para algunos regímenes, en casos selectos puede ser eficaz un ciclo de ocho semanas de tratamiento. Otros fármacos que se han estudiado son los inhibidores de la proteasa NS3/4A (p. ej., danoprevir); inhibidores de la polimerasa (p. ej., mericitabina); inhibidores de la entrada, del ensamble o de la secreción virales; oligonucleótidos no codificantes microRNA-122 (p. ej., miravirseno); inhibidores de la ciclofilina A (p. ej., alisporivir), interferón lambda-3 y vacunas terapéuticas. El genotipo 1 de HCV se ha vuelto fácil de curar con fármacos orales de acción directa, con tasas de respuesta virológica sostenida superiores a 90% y casi todas las infecciones por el genotipo 2 de HCV son curables con los regímenes que son orales en su totalidad. La infección por el genotipo 3 de HCV, en particular en asociación con cirrosis ha sido la de más difícil tratamiento, pero los regímenes nuevos han incrementado la posibilidad de curación. Hoy en día rara vez se requiere el tratamiento con interferón y tiende a disminuir la necesidad de utilizar ribavirina.

Se ha demostrado que el tratamiento antiviral es beneficioso en el tratamiento de la crioglobulinemia relacionada con hepatitis C crónica; en un episodio agudo de crioglobulinemia puede necesitarse en primer lugar tratamiento con rituximab, ciclofosfamida más metilprednisolona o plasmaféresis. Como se mencionó antes, se ha demostrado que los pacientes con coinfección por HCV y VIH se benefician con el tratamiento de la infección por HCV. Además, en personas con infección simultánea de HCV y VIH, la mortalidad a largo plazo relacionada con hepatopatía aumenta a medida que se reduce la mortalidad asociada a la infección por VIH gracias al uso actual de tratamiento antirretroviral. Con los antivirales de acción directa para el tratamiento de la infección por HCV han ocurrido casos adicionales de reactivación de la infección por HBV, así como de herpesvirus y todos los individuos elegibles para tratamiento deben ser sometidos a detección previa para infección por HBV, con el inicio de tratamiento antiviral profiláctico en aquellos positivos para HBsAg cuando se inicia el tratamiento de la infección por HCV.

Pronóstico

La hepatitis C crónica es una enfermedad de evolución lenta, a menudo subclínica, que puede ocasionar cirrosis y carcinoma hepatocelular después de décadas. La tasa global de mortalidad en pacientes con hepatitis C postransfusional tal vez no difiera de la de la población testigo de igual edad. Sin embargo, las tasas de mortalidad o de trasplante aumentan de manera evidente a 5% por año una vez que se desarrolla cirrosis. Se ha propuesto un sistema de calificación del riesgo que combina edad, género, recuento plaquetario y proporción AST/ALT. Hay ciertos indicios de que el genotipo 1b de HCV se relaciona con mayor riesgo de carcinoma hepatocelular que otros genotipos. El tratamiento antiviral tiene efectos beneficiosos en la mortalidad, en los eventos cardiovasculares, en la diabetes mellitus tipo 2 y en la calidad de vida; es rentable y parece retrasar e incluso revertir la fibrosis y reduce (aunque no elimina) el riesgo de cirrosis descompensada y carcinoma hepatocelular en individuos con fibrosis avanzada que muestran respuesta al tratamiento. Incluso en los individuos que alcanzan una respuesta virológica sostenida persiste el riesgo de mortalidad más alto que en la población general. Se ha descrito incremento en el riesgo de muerte por cánceres extrahepáticos en este grupo, así como en pacientes que logran la supresión de la infección por HBV. Aunque aún es sustancial la mortalidad por cirrosis y carcinoma hepatocelular como consecuencia de la hepatitis C, la necesidad de trasplante hepático por hepatitis C crónica está disminuyendo y está mejorando la supervivencia después de trasplante. El riesgo de muerte por drogadicción es mayor que por la hepatopatía en sujetos con hepatitis C crónica. La infección por HCV parece asociarse con incremento en la mortalidad cardiovascular, en especial en personas con diabetes mellitus e hipertensión. Se ha informado que el uso de estatinas se relaciona con mejor respuesta virológica al tratamiento antiviral y disminuye la progresión de la fibrosis hepática y la frecuencia de carcinoma hepatocelular.

• Para biopsia hepática.

• Para tratamiento antiviral.

En complicaciones de la cirrosis descompensada.