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Manifestaciones clínicas y diagnóstico
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La hepatitis B crónica afecta a 248 millones de personas en todo el mundo (2 000 millones en forma global han sido infectadas; las áreas endémicas son Asia y países subsaharianos) y hasta 2.2 millones (en particular varones) en Estados Unidos. Puede percibirse como un continuo de hepatitis B aguda o diagnosticada por la detección repetida de HBsAg en suero, a menudo con concentraciones altas de aminotransferasas.
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Se reconocen cinco fases de la infección crónica por HBV: fase de tolerancia inmunitaria, fase de inmunidad activa (o eliminación inmunitaria), etapa de portador inactivo de HBsAg, fase de hepatitis B crónica reactivada y fase negativa para HBsAg. En la fase de tolerancia inmunitaria (infección crónica por HBV positiva para HBeAg), está presente en suero DNA de HBV, lo que indica replicación viral activa; las cocentraciones séricas de aminotransferasas son normales, con poca necroinflamación hepática. Esta fase es frecuente en lactantes y niños pequeños, cuyo sistema inmunitario inmaduro no establece una respuesta inmunitaria contra el HBV.
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Las personas en fase de tolerancia inmunitaria y aquellas con infección adquirida por HBV en etapas avanzadas de la vida pueden entrar en una fase inmunitaria activa (hepatitis B crónica positiva para HBeAg), en la cual se elevan las concentraciones de aminotransferasas y se presenta necroinflamación en el hígado, con un riesgo de progresión a cirrosis (a una tasa de 2% a 5.5% por año) y carcinoma hepatocelular a una tasa > 2% por año en individuos con cirrosis); en casi 70% de los casos se presentan bajas concentraciones de anticuerpos IgM contra HBc.
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Los pacientes entran a un estado de portador inactivo de HBsAg (infección crónica por HBV negativa para HBeAg) con mejoría bioquímica después de la eliminación inmunitaria. Esta mejoría coincide con la desaparición de HBeAg y disminución de las concentraciones séricas de DNA de HBV (< 105 copias/mL o < 20 000 UI por mL), la aparición de anti-HBe e integración del genoma de HBV en el genoma del hospedador en hepatocitos infectados (DNA circular con cierre covalente intrahepático, un marcador de la actividad transcripcional que se ha identificado en el suero, así como el antígeno relacionado con la porción central del virus de la hepatitis B). Los pacientes en esta fase están expuestos a un riesgo bajo de cirrosis (en caso de que no haya aparecido ya) y carcinoma hepatocelular y los que tienen concentraciones normales persistentes de aminotransferasas séricas pocas veces tienen hepatopatía importante en cuanto a su cuadro histológico, en particular si la concentración de HBsAg es baja.
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La hepatitis B crónica en fase reactivada (hepatitis B crónica con negatividad de HBeAg) puede ser consecuencia de infección por un mutante precentral de HBV o la mutación espontánea de una región promotora precentral o central del genoma de HBV durante la evolución de la hepatitis crónica causada por el HBV de tipo natural. La llamada hepatitis B crónica con negatividad de HBeAg explica < 10% de los casos de hepatitis B crónica en Estados Unidos, tasa que llega a la mitad en zonas como el sudeste de Asia e incluso a 90% en países mediterráneos, lo cual refleja en parte las diferencias en la frecuencia con que surgen los genotipos de HBV. En la hepatitis B crónica reactivada aumentan las concentraciones séricas de DNA de HBV y hay una posible evolución hasta la cirrosis (con un tasa de 8% a 10% por año), en particular cuando existen mutaciones adicionales en el gen central de HBV. Los factores de riesgo para reactivación incluyen sexo masculino y genotipo C de HBV, así como inmunodepresión. Se ha reportado que el tratamiento de la infección por HCV con antivirales de acción directa ocasiona casos de reactivación de HBV.
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En personas con hepatitis B crónica con resultados positivos o negativos para antígeno HBeAg, el riesgo de cirrosis y de carcinoma hepatocelular guarda relación con las concentraciones séricas de DNA de HBV. Otros factores de riesgo incluyen edad avanzada, género masculino, consumo de alcohol, tabaquismo, genotipo C de HBV e infección coexistente con HCV o HDV. La infección concurrente con VIH también conlleva una mayor frecuencia de cirrosis cuando el recuento de linfocitos CD4 es bajo. Solo 1% de los pacientes tratados o subtratados por año alcanzan la fase de HBsAg negativo, en el cual pueden persistir los anticuerpos anti-HBe, las concentraciones séricas de ALT son normales y el DNA de HBV es indetectable en el suero, pero está presente en el hígado; en algunos casos aparecen anticuerpos contra HBs en suero.
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La infección aguda por hepatitis D sobreañadida a la infección crónica por HBV puede culminar en hepatitis crónica grave que evoluciona con rapidez hasta llegar a la cirrosis y puede ser letal. Los individuos con hepatitis crónicas D y B de larga evolución a menudo tienen cirrosis inactiva y están en peligro de descompensación y de presentar carcinoma hepatocelular. El diagnóstico se confirma por la detección de anticuerpos contra HDV o HDAg (o el RNA de HDV) en suero.
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Los pacientes con replicación viral activa (HBeAg y DNA de HBV [≥ 105 copias/mL o ≥ 20 000 UI/mL] en suero y concentraciones altas de aminotransferasas) pueden tratarse con análogos de nucleósidos o nucleótidos o con interferón pegilado. Se prefieren dichos análogos porque se toleran mejor y pueden administrarse por VO. En individuos sin el antígeno HBeAg, el umbral para el tratamiento es la concentración sérica de DNA de HBV ≥104 copias/mL o ≥2 000 UI/mL. Si se alcanza el nivel límite de DNA de HBV, pero es normal la concentración sérica de ALT, aún así se puede considerar el tratamiento en personas mayores de 35 a 40 años, si en la biopsia de hígado se advierte una etapa de fibrosis de 2 de 4 (moderada) o mayor. Con el tratamiento se busca disminuir y conservar a su mínimo posible las concentraciones séricas de DNA de HBV y permitir así la normalización del nivel de ALT y la mejoría en el cuadro histológico. Un objetivo adicional en pacientes con el antígeno HBe es la seroconversión para que el cuadro sea anti-HBe y algunas personas que reaccionan al final eliminan el antígeno HBs. Aunque los análogos nucleósidos y nucleótidos por lo general se han suspendido seis a 12 meses después de la seroconversión de HBeAg a anti-HBe, algunos pacientes (en especial aquellos de origen asiático) presentan reversión serológica a HBeAg después de suspender el tratamiento. Tienen incremento en las concentraciones de DNA de HBV y recurrencia de la actividad de la hepatitis y requieren tratamiento a largo plazo, el cual también es necesario cuando no ocurre la seroconversión y en pacientes con cirrosis (al menos hasta que desaparece HBsAg y tal vez en forma indefinida. Todos los individuos sin el antígeno HBe con la hepatitis B crónica también necesitan, en general, tratamiento de largo plazo porque la recaída es frecuente cuando se interrumpe el tratamiento. Una concentración sérica baja de HBsAg identifica a los pacientes que se encuentran en bajo riesgo de recaídas y en los cuales es más probable que se elimine HBsAg si se interrumpe la administración de análogos nucleósidos o nucleótidos después de tres años, tanto como si se continúa de forma indefinida.
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Los análogos de nucleósidos y nucleótidos disponibles, como son entecavir, tenofovir, lamivudina, adefovir y telbivudina, tienen eficacia y tasas de resistencia diferentes; sin embargo, en personas HBeAg-positivas, todas logran la tasa de seroconversión de HBeAg en anti-HBe de cerca de 20% al año, con cifras mayores después de tratamiento duradero. Los fármacos orales preferidos de primera línea son el entecavir y el tenofovir. El primero rara vez causa resistencia, salvo que el paciente la muestre desde antes a la lamivudina. La dosis diaria es de 0.5 mg por VO en caso de pacientes que no son resistentes a la lamivudina y de 1 mg para aquellos que son resistentes desde antes a ese fármaco. En casi todos los pacientes tratados ocurre una supresión de DNA de HBV y se observa mejoría histológica en 70% de los casos. Según informes, el entecavir causa acidosis láctica cuando se administra en pacientes con cirrosis descompensada. El tenofovir, 300 mg por VO al día tiene igual eficacia y se utiliza como fármaco de primera línea o cuando ha surgido resistencia a un análogo de nucleósidos. A semejanza del entecavir, la tasa de resistencia del tenofovir es baja cuando se utiliza como primer fármaco. El uso por tiempo prolongado puede hacer que aumenten las concentraciones séricas de creatinina y disminuyan las de fosfato (síndrome similar al de Fanconi) que es reversible una vez que se interrumpe el fármaco. Tenofovir alafenamida, en dosis de 25 mg por VO cada 24 hs, es una preparación alternativa de tenofovir que fue aprobado en 2016 por la FDA; se asocia con tasas más bajas de toxicidad renal u ósea en comparación con el fumarato de tenofovir disoproxilo.
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El primer análogo de nucleósidos disponible fue la lamivudina, a razón de 100 mg VO diarios. En Estados Unidos ya no se considera tratamiento de primera línea y aún puede utilizarse en países en los que el costo es un factor de decisión. No obstante, al finalizar el primer año de tratamiento con dicho fármaco, 15 a 30% de las personas que habían reaccionado con él presentaron recaída (y en ocasiones descompensación franca). Como consecuencia de una mutación en el gen de polimerasa (motivo YMDD) del DNA de HBV, se confiere resistencia a la lamivudina. La tasa de Resistencia es de 70% a 5 años de tratamiento. Adefovir dipivoxilo tiene actividad contra HBV resistente a lamivudina y al tipo silvestre, pero es el menos potente de los antivirales orales para HBV y hoy en día rara vez se utiliza. La dosis estándar es de 10 mg por VO una vez al día por al menos un año. Como ocurre con la lamivudina, solo un pequeño número de pacientes logra la supresión sostenida de la replicación de HBV con adefovir. La resistencia a adefovir es menos frecuente que a lamivudina, pero se observa hasta en 29% de los pacientes tratados por cinco años. Los enfermos con disfunción renal subyacente tienen riesgo de nefrotoxicidad por adefovir. La telbivudina, en una dosis diaria oral de 600 mg, es más potente que la lamivudina o el adefovir. Sin embargo, es posible que se desarrolle resistencia a este fármaco, sobre todo en pacientes resistentes a lamivudina; es frecuente que se incremente la concentración de creatina cinasa en personas tratadas con telbivudina.
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Los análogos de nucleósidos y nucleótidos son bien tolerados incluso en personas con cirrosis descompensada (para quienes el umbral de tratamiento podría ser concentraciones de DNA de HBV < 104 copias/mL) y pueden ser eficaces en pacientes con hepatitis B que progresa con rapidez (“hepatitis colestásica fibrosante”) después de un trasplante de órganos. No se ha demostrado de manera convincente que el uso combinado de peginterferón y un análogo de nucleósido o nucleótido represente una ventaja importante sobre el uso de cualquier fármaco solo.
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También se recomienda la administración de análogos de nucleósidos para portadores inactivos de HBV (y para aquellos que son positivos solo para anticuerpos contra HBc) antes del inicio del tratamiento inmunodepresor (lo que incluye rituximab o tratamiento con anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral) o quimioterapia contra el cáncer para prevenir la reactivación. En pacientes infectados con HBV y VIH, se recomienda tratamiento antirretroviral que incluya dos fármacos activos contra ambos virus (p. ej., tenofovir más lamivudina o emtricitabina) cuando está indicado el tratamiento contra el VIH. Tanto la telbivudina como el tenofovir se clasifican como fármacos de categoría B para el embarazo y la lamivudina, fármaco de categoría C, ha demostrado inocuidad en embarazadas con infección por VIH. Se ha recomendado la administración de un antiviral que se inicia en el tercer trimestre del embarazo si la concentración sérica de DNA de HBV de la gestante es de 200 000 UI/mL o más alta, a fin de reducir dicha cifra al momento del parto.
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El peginterferón alfa-2a sigue siendo una alternativa a los fármacos VO en casos escogidos. Una dosis subcutánea de 180 mcg una vez por semana por 48 semanas permitió la normalización sostenida de las concentraciones de aminotransferasas, la desaparición del DNA de HBeAg y de HBV en suero, la aparición del anticuerpo contra HBe y la mayor supervivencia incluso en 40% de los pacientes tratados. En pacientes con concentraciones basales bajas de DNA de HBV y altas concentraciones de aminotransferasas es más probable una respuesta y también es más probable en aquellos infectados con el genotipo A de HBV que con otros genotipos (en especial el genotipo D) y en los que tienen ciertos polimorfismos favorables del gen IL28B. Además, muchos de quienes tienen una reacción completa a la larga presentan desaparición de HBsAg y muestran anti-HBs en suero y con ello se les considera curados. Las recidivas son poco frecuentes en los pacientes que responden en forma completa, quienes muestran seroconversión de HBeAg a anti-HBe. Puede considerarse el uso de peginterferón para evitar el tratamiento a largo plazo con un fármaco oral, como en mujeres jóvenes que tal vez deseen embarazarse en el futuro. Las personas con hepatitis B crónica sin el antígeno HBe tienen una tasa de respuesta de 60% después de 48 semanas de tratamiento con peginterferón, pero una vez que se interrumpe este último la respuesta posiblemente no sea duradera. La disminución rápida de los títulos séricos de HBsAg anticipa una respuesta sostenida y la desaparición final de HBsAg. La respuesta al peginterferón es baja en personas que también están infectadas por VIH.
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En la hepatitis D crónica, la administración de peginterferón alfa-2b (1.5 mcg/kg/semana por 48 semanas) puede conducir a normalización de las concentraciones séricas de aminotransferasas, mejoría histológica y eliminación de RNA de HDV en el suero en 20 a 50% de los casos, pero puede haber recaída y la tolerancia es mala. Los análogos nucleósidos y nucleótidos en términos generales no son eficaces en el tratamiento de la hepatitis D crónica; se encuentran en estudio los inhibidores de la prenilación (p. ej., lonafarnib) y los antagonistas de los receptores de HBV y HDV (p.ej., bulevirtida [antes denominada myrcludex B]).
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La evolución de la hepatitis B crónica es variable y las secuelas son cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La tasa de mortalidad a cinco años es de 0% a 2% en sujetos sin cirrosis, de 14% a 20% con cirrosis compensada y de 70% a 86% después de la descompensación. El riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular guarda relación con las concentraciones de DNA de HBV en suero y el tratamiento se orienta a suprimir dichos niveles a < 300 copias/mL (60 UI/mL). En pacientes con cirrosis. Incluso con bajas concentraciones séricas de DNA de HBV se incrementa el riesgo de carcinoma hepatocelular en comparación con individuos con concentraciones indetectables. El genotipo C de HBV conlleva un mayor riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. El tratamiento antiviral mejora el pronóstico en individuos que responden, previene la cirrosis (o favorece su regresión) y disminuye la frecuencia de complicaciones relacionadas con el hígado (aunque el riesgo de carcinoma hepatocelular no se vuelve tan bajo como en los portadores inactivos de HBV y puede ocurrir carcinoma hepatocelular incluso después de la desaparición de HBsAg). Se ha reportado que una calificación de riesgo (PAGE-B), que toma en consideración la edad y sexo del paciente y el recuento plaquetario predicen el riesgo a cinco años de carcinoma hepatocelular en pacientes caucásicos que reciben entecavir o tenofovir.