16-10: Hígado graso no alcohólico

Los factores de riesgo para fibrosis en pacientes con hígado graso sin esteatohepatitis no alcohólica son esteatosis grave y la variante I148M del gen PNPLA3.

• Con frecuencia es asintomático.

• Aumento de las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia o esteatosis en la ecografía.

• Predominantemente esteatosis macrovesicular con inflamación y fibrosis o sin ella, en la biopsia de hígado.

Se estima que la hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) afecta a 20 a 45% de la población estadounidense y se ha incrementado la incidencia al menos cinco veces desde finales del decenio de 1990. Incluso los adolescentes y adultos jóvenes pueden verse afectados. Las causas principales de NAFLD son obesidad (presente en ≥ 40% de los obesos), diabetes mellitus (en ≥ 20%) e hipertrigliceridemia (en ≥ 20%), en relación con resistencia a la insulina como parte del síndrome metabólico. El riesgo de que aparezca NAFLD en personas con síndrome metabólico es cuatro a 11 veces mayor que en personas sin resistencia a la insulina. Las personas no obesas (con mayor frecuencia de origen asiático) representan 3% a 30% de las personas con NAFLD y tienen perfiles metabólicos característicos de resistencia a la insulina. La alimentación al seno materno por más de seis meses y evitar el inicio temprano de complementos con fórmula láctea parecen disminuir el riesgo de NAFLD en la adolescencia. Otras causas de hígado graso son consumo de corticoesteroides, amiodarona, diltiazem, tamoxifeno, irinotecán, oxaliplatino, antirretrovirales altamente activos, toxinas (cloruro de vinilo, tetracloruro de carbono, fósforo amarillo), endocrinopatías como el síndrome de Cushing e hipopituitarismo, síndrome de ovario poliquístico, hipotiroidismo, hipobetalipoproteinemia y otras metabolopatías, apnea obstructiva del sueño (con hipoxia crónica intermitente), exceso de consumo de fructosa con los alimentos, inanición y síndrome de realimentación y nutrición parenteral total. El NAFLD puede ser un factor predisponente en la lesión hepática inducida por algunos fármacos. La disbiosis intestinal y factores genéticos, lo que incluye polimorfismos del gen que codifica la apolipoproteína C3 probablemente participen en la aparición de NAFLD y el gen de la proteína 3 que contiene el dominio de fosfolipasa similar a patatina (PNPLA3) modifican la evolución de NAFLD y pueden representar parte del incremento en el riesgo en personas de origen latinoamericano. Un polimorfismo TM6SF2 se asocia con fibrosis avanzada y cirrosis, mientras que un polimorfismo HSD17B13 se asocia con disminución en el riesgo de progresión de esteatosis a esteatohepatitis y hepatopatía crónica. El riesgo de NAFLD aumenta en sujetos con psoriasis y al parecer guarda relación con la actividad de la enfermedad. Según informes, se vinculan con NAFLD el consumo de bebidas carbonatadas y la práctica de colecistectomía. La actividad física protege de la aparición de NAFLD.

Además de la esteatosis macrovesicular, entre los signos histológicos pueden estar la infiltración focal por polimorfonucleares e hialina de Mallory, cuadro idéntico al de la hepatitis alcohólica y denominado esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoholic steatohepatitis), que afecta a 3% a 5% de la población estadounidense. En personas con NAFLD, la edad avanzada, la obesidad y la diabetes mellitus son factores de riesgo de que surja fibrosis hepática y cirrosis avanzadas, en tanto que el consumo de café al parecer disminuye el riesgo. La frecuencia y gravedad de NAFLD es mayor en varones que en mujeres durante la edad reproductiva, pero después de la menopausia la frecuencia es más elevada en mujeres que en varones, lo que sugiere que los estrógenos tienen un efecto protector. Sin embargo, en mujeres, el uso de hormonas sintéticas (anticonceptivos orales y tratamiento de sustitución hormonal) incrementa la gravedad histológica de NASH. La cirrosis causada por NASH parece ser poco común en estadounidenses de raza negra. Las personas con NAFLD parecen tener un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, nefropatía crónica y cáncer colorrectal.

La esteatosis microvesicular se observa con el síndrome de Reye, la toxicidad por didanosina, estavudina, linezolida, ácido valproico, dosis altas de tetraciclina o hígado graso agudo del embarazo y puede originar insuficiencia hepática fulminante. Las mujeres en quienes aparece hígado graso del embarazo a menudo tienen un defecto en la oxidación de ácidos grasos por una reducción de la actividad en la cadena larga de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.

A. Síntomas y signos

Muchos pacientes con NAFLD son asintomáticos o tienen molestias leves en el cuadrante superior derecho del abdomen. Aparece hepatomegalia incluso en 75% de los enfermos, pero pocas veces hay estigmas de hepatopatía crónica. Se han descrito casos raros de insuficiencia hepática subaguda causada por NASH que no se había reconocido. En términos generales, los signos de hipertensión portal denotan la presencia de fibrosis o cirrosis hepática avanzadas, pero en ocasiones se advierten en individuos con fibrosis leve o sin ella y esteatosis grave.

B. Datos de laboratorio

Los estudios de laboratorio pueden mostrar concentraciones un poco altas de aminotransferasas y fosfatasa alcalina; sin embargo, los valores pueden ser normales hasta en 80% de las personas con esteatosis hepática. A diferencia de la hepatopatía alcohólica, en la NAFLD la razón de ALT con AST casi siempre es > 1, pero disminuye a < 1 a medida que surge fibrosis avanzada y cirrosis. En una tercera parte de los individuos con esteatohepatitis no alcohólica es posible detectar anticuerpos antinucleares o contra músculo liso. Una concentración alta de ferritina sérica podría apuntar al llamado síndrome dismetabólico con sobrecarga de hierro y un aumento leve de las reservas corporales de hierro, lo cual podría tener una función causal en la resistencia a la insulina y la tensión oxidativa de los hepatocitos y guardar relación con fibrosis avanzada. La frecuencia de mutaciones en el gen HFE para hemocromatosis no es mayor en pacientes con NAFLD. La deficiencia de hierro también es común y se asocia a género femenino, obesidad, aumento del perímetro de cintura, diabetes mellitus y orígenes étnicos estadounidenses nativos o estadounidenses de raza negra.

C. Estudios de imagen

La esteatosis macrovascular se observa con ecografía, CT o MRI. Sin embargo, los estudios de imagen no permiten distinguir entre esteatosis y esteatohepatitis, ni detectar fibrosis. Cuando está disponible, la espectroscopia por resonancia magnética o la resonancia magnética para medición de la fracción grasa por densidad de protones permite la cuantificación de la grasa hepática y parece correlacionarse con el riesgo de progresión de la fibrosis; puede utilizarse ecografía o elastografía por resonancia magnética para valorar la rigidez hepática para estimar la fibrosis hepática.

D. Biopsia de hígado

Con la biopsia hepática percutánea se confirma el diagnóstico y es la estrategia estándar para valorar la magnitud de la inflamación y la fibrosis (eFig. 16–16). Es importante comparar los riesgos de esta técnica con las repercusiones de la información adicional en las decisiones terapéuticas y la valoración del pronóstico. En términos generales, no se recomienda la biopsia hepática en personas asintomáticas en quienes no se sospecha esteatosis hepática detectada por estudios de imagen, pero con resultados normales de las pruebas de bioquímica de función hepática. El espectro histológico de NAFLD incluye hígado graso, fibrosis portal aislada, esteatohepatitis y cirrosis. Una calificación de riesgo para anticipar la fibrosis avanzada se conoce como BARD y se basa en el índice de masa corporal mayor de 28, la proporción AST/ALT de 0.8 o más y diabetes mellitus; tiene un valor predictivo negativo de 96% (es decir, una calificación baja descarta de manera confiable la fibrosis avanzada). Otra calificación de riesgo de fibrosis avanzada, la puntuación de fibrosis NAFLD (http://nafldscore.com) basada en la edad, la hiperglucemia, el índice de masa corporal, el recuento plaquetario, las concentraciones de albúmina y la proporción AST/ALT, tiene un valor predictivo positivo >80% e identifica a pacientes expuestos a un mayor riesgo de complicaciones de origen hepático y muerte. Otro índice para predecir la fibrosis, que ha tenido un buen desempeño es FIB-4, que se basa en el recuento plaquetario, edad y concentraciones séricas de AST y ALT. Un sistema de calificación clínica para anticipar la probabilidad de NASH en sujetos con obesidad mórbida incluye seis factores de predicción: hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, apnea del sueño, AST >27 unidades/L (0.54 mckat/L), ALT mayor de 27 unidades/L (0.54 mckat/L) y no ser de raza negra. Hasta la fecha, las pruebas no invasivas no han diferenciado con fiabilidad entre la esteatosis simple y la esteatohepatitis. Continúa evolucionando la utilidad de la medición de la rigidez hepática por elastografía para valorar la fibrosis; en términos generales, los resultados son menos precisos en individuos obesos que en no obesos.

Se deben implementar cambios del estilo de vida para eliminar o modificar los factores nocivos. La pérdida de peso, la restricción de grasas en los alimentos y el ejercicio (por medio de la disminución de la obesidad abdominal) suelen mejorar los resultados de los estudios bioquímicos del hígado y la esteatosis en obesos con NAFLD. La dieta mediterránea puede reducir la grasa hepática sin pérdida de peso y a menudo se recomienda. Para mejorar dicho problema al parecer es necesaria la pérdida ponderal de 3% a 5%, pero a veces se necesita pérdida incluso de 10% para la mejoría de la necroinflamación y la fibrosis. Con el ejercicio se puede disminuir la grasa en el hígado con pérdida mínima de peso o sin ésta y sin disminución de las concentraciones de ALT. El entrenamiento de resistencia y los ejercicios aeróbicos tienen igual eficacia para disminuir el contenido de grasa del hígado en personas con NAFLD y diabetes mellitus tipo 2. Aunque se recomienda evitar el consumo de alcohol, el consumo de pequeñas cantidades de vino podría no ser nocivo. Se encuentran en estudio varios fármacos para el tratamiento de NASH. La vitamina E, 800 UI/día (para reducir la tensión oxidativa), parece ser beneficiosa en pacientes con NASH que no tienen diabetes mellitus. Existe controversia sobre si la vitamina E incrementa el riesgo de cáncer prostático en varones. Las tiazolidinedionas revierten la resistencia a la insulina y en los estudios de mayor importancia han mejorado las concentraciones séricas de aminotransferasas y el cuadro histológico de la esteatohepatitis, pero conducen a aumento de peso. La metformina, que disminuye la resistencia a la insulina, mejora los datos anormales de estudios de función hepática, pero no mejora de manera cierta el cuadro histológico del hígado. La pentoxifilina mejora las pruebas de función hepática, pero se acompaña de una tasa alta de efectos secundarios, en particular náusea. El consumo de 12 a 15 mg de ácido ursodesoxicólico/kg/día no siempre ha mejorado las pruebas bioquímicas e histológicas en personas con NASH, pero puede ser eficaz en combinación con la vitamina E. La esteatosis hepática causada por la nutrición parenteral total puede mejorar y tal vez se puede prevenir con la administración de complementos de colina. Se ha utilizado el ácido obeticólico, un análogo semisintético de los ácidos biliares, que ha sido aprobado para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. Varios métodos de estudio incluyen: 1) el orlistat, un inhibidor de las lipasas gastrointestinales; 2) la leptina humana recombinante; 3) la liraglutida, un análogo de la proteína-1 similar a glucagón y sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4, los cuales favorecen la secreción de insulina; 4) la canaglifozina, un inhibidor de la proteína transportadora de sodio-glucosa-2; 5) L-carnitina, que regula el recambio de ácidos grasos en las membranas fosfolipídicas; 6) los ácidos grasos omega-3, que alteran la expresión génica hepática para favorecer la oxidación de ácidos grasos sobre la lipogénesis; 7) el probucol, un fármaco hipolipemiante; 8) el elafibranor, un agonista del receptor activador del proliferado del peroxisoma alfa y delta; 9) losartán, un antagonista de angiotensina; 10) el aramcol, conjugado sintético de ácidos grasos/ácidos biliares; 11) el emricasano, un inhibidor selectivo de la caspasa; 12) el cenicriviroc, un antagonista dual del receptor de quimiocina C-C de tipos 2 y 5; 13) el selonsertib, un inhibidor de la cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ineficaz en un estudio); 14) el simtuzumab, un anticuerpo monoclonal contra la oxidasa de lisilo-2 (ineficaz en un estudio); 15) la pegbelfermina, un análogo del factor de crecimiento de los fibroblastos pegilado 21 y 16) tratamiento de agotamiento de hierro. Las estatinas no están contraindicadas en personas con NAFLD y pueden proteger contra la progresión histológica en algunos pacientes. Puede considerarse la cirugía bariátrica en pacientes con índice de masa corporal > 35 y ocasionar regresión histológica de NASH la mayor parte de los pacientes (pero empeora en unos cuantos). El trasplante hepático está indicado en pacientes elegibles con cirrosis avanzada causada por NASH, en la actualidad la tercera indicación más frecuente (y que aumenta con rapidez) para el trasplante hepático en Estados Unidos. El trasplante hepático por NASH con cirrosis avanzada puede asociarse a aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y septicemia en comparación con el trasplante hepático por otras indicaciones.

El hígado graso a menudo tiene una evolución benigna y es fácilmente reversible con la interrupción del consumo de alcohol (por el consumo de no más de un vaso de vino por día), lo que han reportado algunos autores, aunque no otros, en los estudios para reducir la frecuencia de NASH en personas con NAFLD o el tratamiento de enfermedades subyacentes; si no se trata, la fibrosis progresa a una tasa promedio de una etapa cada 14 años y 20% de los pacientes progresan con mayor rapidez. En individuos con NAFLD, la probabilidad de NASH aumenta por los factores siguientes: obesidad, edad avanzada, ser estadounidense de raza distinta de la negra, género femenino, diabetes mellitus, hipertensión, niveles más altos de ALT o AST, mayor proporción AST/ALT, plaquetopenia, aumento de péptido C en el ayuno y una calificación alta de esteatosis por ecografía. La NASH puede relacionarse con fibrosis hepática en 40% de los casos, con progresión a una velocidad de una etapa cada siete años; en 9% a 25% se desarrolla cirrosis y en 30% a 50% de los pacientes cirróticos ocurre cirrosis descompensada después de 10 años. La evolución puede ser más grave en personas diabéticas que en el resto de la población. Los factores de riesgo para fibrosis en pacientes con hígado graso sin esteatohepatitis no alcohólica son esteatosis grave y la variante I148M del gen PNPLA3. La mortalidad se incrementa en pacientes con NAFLD, lo que se correlaciona con la etapa de la fibrosis y es más probable que sea consecuencia de cáncer (lo que incluye carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal y cáncer mamario) y las enfermedades cardiovasculares más que las hepatopatías. Los factores de riesgo de mortalidad son edad avanzada, género masculino, raza caucásica, tabaquismo, índice de masa corporal alto, hipertensión, diabetes mellitus y cirrosis. Se encuentran en estudio biomarcadores pronósticos. La esteatosis es un cofactor para la progresión de la fibrosis en pacientes con otras causas de hepatopatía crónica, como hepatitis C. El carcinoma hepatocelular es una complicación de la cirrosis causada por NASH y por otras causas de cirrosis y se ha reportado incluso en ausencia de cirrosis. NASH compone un porcentaje considerable de casos denominados como cirrosis criptógena y puede recurrir después de un trasplante hepático. La obesidad central es un factor de riesgo independiente de muerte por cirrosis debida a cualquier causa.

Se debe referir a pacientes con hígado graso no alcohólico que necesiten biopsia hepática para el diagnóstico.