16-13: Hemocromatosis

• Por lo regular se diagnostica por saturación de hierro o ferritina sérica alta o un antecedente familiar.

• Casi todos los pacientes son asintomáticos; rara vez se identifica la enfermedad en el estudio clínico antes del quinto decenio de vida.

• Anomalías hepáticas y cirrosis, insuficiencia cardiaca, hipogonadismo y artritis.

• En casi todos los casos se encuentra mutación del gen HFE (por lo general C282Y/C282Y).

La hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva secundaria en muchos casos a mutación del gen HFE en el cromosoma 6. Se cree que la proteína HFE desempeña una función importante en el proceso por el cual las células de las criptas duodenales perciben las reservas corporales de hierro, lo que favorece el aumento de la absorción de hierro en el duodeno. También se piensa que la disminución de la síntesis o expresión de hepcidina, la principal hormona reguladora del hierro es un factor patógeno primordial en todas las formas de hemocromatosis. Casi 85% de las personas con hemocromatosis bien establecida son homozigotas para la mutación C282Y (hemocromatosis tipo 1a). La frecuencia de la mutación génica es de 7% en la población caucásica del norte de Europa y el norte de América, lo que genera una frecuencia de 0.5% de homocigotos (de quienes 38% a 50% mostrará datos bioquímicos de sobrecarga de hierro, pero solo 28% de varones y 1% de mujeres manifestará síntomas clínicos). Se ha demostrado que los polimorfismos en los genes modificadores producen un fenotipo rico en hierro. La mutación del gen HFE y la hemocromatosis son poco comunes en poblaciones de raza negra y estadounidenses de origen asiático. Una segunda mutación genética (H63D) puede contribuir a que surja sobrecarga de hierro en un pequeño porcentaje de personas (1.5%) que son heterocigotas compuestas para C282Y y H63D (tipo 1b); en unos cuantos pacientes aparecen enfermedades vinculadas con la sobrecarga de hierro (en particular sujetos que también tienen otro trastorno como diabetes mellitus e hígado graso). Los individuos homocigotos para H63D no desarrollan hemocromatosis, pero se encuentran en alto riesgo de esclerosis lateral amiotrófica y los portadores pueden incrementar el riesgo para cáncer gástrico sin afección del cardias. Una tercera mutación (S65C) puede ocasionar incremento de las concentraciones séricas de hierro y ferritina sin significado clínico (tipo 1c). Se observan altas concentraciones séricas de ferritina en el síndrome de hiperferritinemia-catarata asociada con mutaciones en el gen FTL (cadena L de ferritina). Una variante de inicio juvenil, caracterizada por sobrecarga grave de hierro, disfunción cardiaca, hipogonadismo hipogonadotrópico y una tasa alta de mortalidad, casi siempre se asocia a una mutación del gen designado HJV del cromosoma 1q, que produce una proteína llamada hemojuvelina (tipo 2a); raras veces se relaciona con mutación en el gen HAMP del cromosoma 19 que codifica la hepcidina (tipo 2b). Casos poco comunes de hemocromatosis son consecuencia de mutaciones en los genes que codifican el receptor 2 de transferrina (TFR2) (tipo 3) y ferroportina (SLC40A1) (tipo 4a). La hemocromatosis tipo 4b se caracteriza por resistencia de la ferroportina a hepcidina. Con poca frecuencia se han identificado casos poco comunes de mutación en otros genes relacionados con la regulación del hierro.

La hemocromatosis se caracteriza por incremento de la acumulación de hierro como hemosiderina en hígado, páncreas, corazón, suprarrenales, testículos, hipófisis y riñones. El desarrollo de cirrosis ocurre con mayor probabilidad en las personas afectadas que consumen alcohol en exceso o padecen esteatosis hepática relacionada con la obesidad que en quienes no existen estos factores. Otros factores de riesgo incluyen edad y diabetes mellitus. A la larga pueden aparecer insuficiencias hepática, pancreática e insuficiencia cardiaca e hipogonadismo; la mortalidad global se incrementa un poco. Los heterocigotos no padecen cirrosis en caso de no haber otros trastornos como hepatitis viral o NAFLD.

A. Síntomas y signos

La enfermedad clínica casi siempre inicia después de los 50 años de edad (antes en varones); no obstante, por la generalización de estudios bioquímicos de hígado y pruebas de detección de hierro, el diagnóstico puede establecerse mucho tiempo antes de que aparezcan los síntomas. Los síntomas iniciales son inespecíficos (p. ej., fatiga, artralgias). Las manifestaciones clínicas tardías incluyen artropatía simétrica que es similar a la osteoartrosis y enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico (y finalmente la necesidad de cirugía de sustitución articular en algunos casos), hepatomegalia y evidencia de disfunción hepática, pigmentación cutánea (combinación de coloración gris pizarra por trastornos del hierro y color pardo por melatonina, que en ocasiones da origen a un color bronceado), cardiomegalia con o sin insuficiencia cardiaca o defectos de la conducción, diabetes mellitus con sus complicaciones y disfunción eréctil en varones. Algunos estudios de población han indicado una mayor prevalencia de hepatopatía pero no de diabetes mellitus, artritis o cardiopatías en homocigotos C282Y. Es posible que ocurran hemorragias por várices esofágicas y en quienes tienen cirrosis se observa incidencia de 15 a 20% de carcinoma hepatocelular. Las personas afectadas tienen un riesgo mayor de infección con Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica y otros microorganismos siderofílicos. El riesgo de porfiria cutánea tardía es mayor en individuos con las mutaciones C282Y o H63D; los homocigotos C282Y tienen un riesgo dos veces mayor de cáncer colorrectal y de mama que las personas sin la variante C282Y.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio incluyen alteraciones leves en las pruebas de función hepática (AST, fosfatasa alcalina), aumento de hierro en plasma con saturación de transferrina >45% y ferritina sérica alta (aunque las saturaciones de hierro y ferritina normales no excluyen el diagnóstico). Es más probable que los varones afectados, no las mujeres, tengan concentraciones altas de ferritina. La prueba para mutaciones HFE está indicada en cualquier persona con datos de sobrecarga de hierro. Es interesante que en personas con hiperferritinemia disminuya la probabilidad de detectar homocigocidad C282Y con concentraciones altas de ALT y AST, lo cual quizá refleje inflamación hepática y sobrecarga férrica secundaria. A diferencia de la sobrecarga secundaria de hierro, las concentraciones séricas de AST a menudo son normales.

C. Estudios de imagen

La MRI y CT pueden mostrar cambios compatibles con sobrecarga hepática de hierro y las técnicas con resonancia magnética (p. ej., resonancia magnética con secuencia T2 y con secuencia T2* de eco de gradiente) pueden cuantificar las reservas hepáticas de hierro y ayudan en la valoración del grado de fibrosis hepática.

D. Biopsia de hígado

En pacientes homocigotos de C282Y suele estar indicada la biopsia de hígado para saber si existe cirrosis. Sin embargo, puede diferirse la obtención de material para biopsia en pacientes en quienes las concentraciones séricas de ferritina son < 1 000 mcg/L; la concentración sérica de AST es normal y no hay hepatomegalia; en tales personas es baja la probabilidad de cirrosis. Según informes, la combinación de ferritinemia de 1 000 mcg/L o más y una concentración sérica de ácido hialurónico de 46.5 mcg/L o más permite identificar a todos los cirróticos con gran especificidad. Entre los factores de riesgo de fibrosis avanzada están género masculino, consumo excesivo de alcohol y diabetes mellitus. Está indicada también una biopsia hepática cuando se sospecha sobrecarga de hierro, aunque el sujeto no sea homocigoto para C282Y o un heterocigoto compuesto para C282Y/H63D. En enfermos con hemocromatosis, la biopsia de hígado muestra de manera característica un depósito extenso de hierro en hepatocitos y conductos biliares (eFig. 16–37) y el índice hepático de hierro (contenido hepático de hierro por gramo de hígado convertido en micromoles y dividido entre la edad del paciente) suele ser > 1.9. Solo 5% de los enfermos con hemocromatosis hereditaria identificada mediante pruebas de detección en el contexto de cuidados primarios padece cirrosis.

Se realizan estudios del hierro y HFE en todos los familiares de primer grado del caso índice; los hijos de una persona afectada (homocigoto C282Y) deben someterse a pruebas de detección solo si la pareja del paciente lleva la mutación C282Y o H63D. No se recomienda la detección de hemocromatosis en la población con riesgo promedio, ya que la penetrancia clínica de la homocigocidad de C282Y, así como la morbilidad y mortalidad por hemocromatosis, son bajas. En los pacientes con hepatopatía crónica sin otra explicación, condrocalcinosis, disfunción eréctil y diabetes mellitus tipo 1 (en especial de inicio tardío) se debe descartar la sobrecarga de hierro.

Se recomienda que las personas afectadas eviten alimentos ricos en hierro (como carnes rojas), alcohol, vitamina C, mariscos crudos y complementos de hierro, aunque podrían no ser necesarias las restricciones dietéticas en individuos sometidos a flebotomía. Están indicadas flebotomías semanales de una o dos unidades (250 a 500 mL) de sangre (cada una contiene alrededor de 250 mg de hierro) en todos los pacientes sintomáticos, en quienes tienen una concentración sérica de ferritina cuando menos de 300 mcg/L (hombres) o 200 mcg/L (mujeres) y en individuos con aumento de la saturación de hierro en ayunas (≥45%); estos procedimientos deben continuarse hasta dos a tres años para agotar los depósitos de hierro. Se vigilan el hematocrito y el hierro sérico. Cuando se logra el agotamiento del hierro (saturación de hierro < 50% y nivel de ferritina sérica de entre 50 a 100 mcg/L), se continúan las flebotomías (cada dos a cuatro meses) para mantener concentraciones séricas de ferritina entre 50 y 100 mcg/L, aunque hay informes de que el cumplimiento disminuye con el tiempo. Parece que la administración de un inhibidor de la bomba de protones, que reduce la absorción intestinal de hierro, disminuye el volumen sanguíneo necesario en las flebotomías de mantenimiento. En mujeres homocigotas de C282Y, contar con un índice de masa corporal > 28 kg/m² conlleva una menor necesidad de flebotomía, tal vez porque con el sobrepeso aumentan los niveles de hepcidina. También necesitan tratamiento las complicaciones de la hemocromatosis, como artropatías, diabetes mellitus, cardiopatías, hipertensión portal e hipopituitarismo.

La deferoxamina, un quelante, está indicada en personas con hemocromatosis y anemia o en aquellas con una sobrecarga secundaria de hierro causada por talasemia, que no toleran la flebotomía. El fármaco se administra por vía endovenosa o subcutánea en dosis de 20 a 40 mg/kg/día en goteo en un plazo de 24 h y moviliza 30 mg de hierro al día; sin embargo, dicho tratamiento es doloroso y lento. En Estados Unidos se ha aprobado para tratar la sobrecarga de hierro por transfusiones de sangre el uso de dos quelantes orales, el deferasirox, 20 mg/kg una vez al día y la deferiprona, en dosis de 25 mg/kg tres veces al día y pueden ser adecuados en personas con hemocromatosis que no toleran la flebotomía; sin embargo, los dos fármacos tienen diversos efectos secundarios e interacciones farmacológicas.

La evolución de la hemocromatosis se altera favorablemente por el tratamiento con flebotomías y existe cierta evidencia de que las personas con hemocromatosis tienen mejor supervivencia que la población general. La fibrosis hepática puede mostrar regresión y en pacientes precirróticos se puede evitar la cirrosis. Los defectos de conducción del corazón mejoran con el tratamiento. La enfermedad articular, diabetes mellitus y el hipogonadismo podrían no corregirse con el tratamiento de la hemocromatosis. Síntomas articulares más graves se asocian con el incremento persistente en la saturación de transferrina, incluso si se mantienen las concentraciones séricas de ferritina por debajo de 50 mcg/L. En cirróticos, las várices pueden mostrar reversión y el riesgo de hemorragia de las mismas puede disminuir, aunque persiste el riesgo de carcinoma hepatocelular. En personas con concentraciones séricas iniciales de ferritina >1 000 mcg/L (2 247 pmol/L) o menos, el riesgo de muerte es cinco veces mayor que en aquellas con ferritina sérica de 1 000 mcg/L (2 247 pmol/L) o menos. En pacientes tratados, solo en aquellos con concentraciones séricas de ferritina superiores a 2 000 mcg/L (4 494 picomoles/L) aumenta la mortalidad, principalmente relacionada con hepatopatía. En el pasado se reportó que el trasplante hepático por cirrosis avanzada asociado con sobrecarga de hierro, incluida la hemocromatosis, ocasionaba tasas de supervivencia que eran más bajas que para otros tipos de enfermedad hepática por complicaciones cardiacas e incremento en el riesgo de infecciones, pero desde 1997, las tasas de supervivencia después de trasplante han sido excelentes. Después del trasplante hepático, las concentraciones de hepcidina y los estudios de hierro en suero son normales y no es necesaria la flebotomía.

• Para biopsia hepática.

• Para iniciar el tratamiento.