La pancreatitis crónica se desarrolla con mayor frecuencia en individuos alcohólicos (45% a 80% de los casos). El riesgo de esta enfermedad aumenta con la duración y cantidad de alcohol consumido, pero solo 5% a 10% de los alcohólicos padece pancreatitis. En las publicaciones médicas se indica que el tabaquismo acelera la progresión de la pancreatitis crónica alcohólica. Alrededor de 2% de los sujetos con hiperparatiroidismo padece pancreatitis. En África y Asia, regiones tropicales, la causa más frecuente de este padecimiento es la pancreatitis tropical, relacionada en parte con desnutrición. Por el contrario, en sociedades occidentales la obesidad puede ocasionar esteatosis pancreática, que finalmente puede llevar a insuficiencia pancreática endocrina y exocrina y aumento en el riesgo de cáncer pancreático. Si un cálculo, una estenosis o un tumor obstruyen el páncreas pueden conducir a pancreatitis crónica obstructiva. La pancreatitis autoinmunitaria se relaciona con hipergammaglobulinemia (en particular, IgG4), a menudo con autoanticuerpos y otras enfermedades autoinmunitarias y responde a corticoesteroides. Las personas afectadas están expuestas a un mayor riesgo de diversos cánceres. La pancreatitis autoinmunitaria de tipo 1 (pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica o simplemente pancreatitis autoinmunitaria) es una enfermedad multisistémica que típicamente ocurre en un paciente > 60 años, caracterizada por infiltración linfoplasmocítica y fibrosis en la biopsia, asociada con estenosis de la vía biliar, fibrosis retroperitoneal, lesiones de las glándulas salivales y de los riñones y una tasa elevada de recaída después del tratamiento. Es la manifestación pancreática de la enfermedad relacionada con IgG4. La enfermedad tipo 2 (“pancreatitis crónica de conductos centrales idiopática”) afecta solo al páncreas de un paciente que por lo general tiene 40 a 50 años y se caracteriza por pancreatitis de los conductos centrales en la biopsia, falta de afección de IgG4 sistémica, asociación a enfermedad intestinal inflamatoria en 25% de los casos, a menudo una tumoración y tasas bajas de recaída después del tratamiento. Entre 10% y 30% de los casos de pancreatitis crónica son idiopáticos, con inicio temprano (mediana de edad de 23 años) o inicio tardío (mediana de edad de 62 años). Hay factores genéticos que pueden predisponer a la pancreatitis crónica en algunos casos, entre ellos mutaciones del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el gen inhibidor de la tripsina secretora pancreática (PSTI, el inhibidor de la serina proteasa SPINK1) y tal vez el gen para glucuronosiltransferasa de uridina 5′-difosfato. La mutación del gen de tripsinógeno catiónico en el cromosoma 7 (serina proteasa 1, PRSS1) se relaciona con pancreatitis hereditaria, que se transmite como rasgo autosómico dominante con penetrancia variable. Además, una variante del gen CLDN2 ligado al cromosoma X, que codifica la claudina-2, se ha asociado con pancreatitis crónica; su presencia en el cromosoma X puede explicar en parte el predominio de la pancreatitis crónica en varones. Una mnemotecnia útil para los factores que predisponen a la pancreatitis crónica es TIGAR-O: pancreatitis aguda grave tóxico-metabólica, idiopática, genética, autoinmunitaria, recurrente u obstructiva.
La patogenia de la pancreatitis crónica puede explicarse por la hipótesis SAPE (episodio pancreático agudo centinela [sentinel acute pancreatitis event]), según la cual el primer episodio (centinela) de este tipo inicia un proceso inflamatorio que da como resultado lesión y más adelante fibrosis (“necrosis-fibrosis”). En muchos casos, la pancreatitis crónica se perpetúa por sí misma; sus características son dolor crónico o episodios recurrentes de pancreatitis aguda y, por último, insuficiencia pancreática exocrina o endocrina (más temprano en la pancreatitis alcohólica que en otros tipos). Después de muchos años es posible que el dolor crónico se resuelva de manera espontánea o como efecto de la intervención diseñada de modo específico para la causa del dolor. Más de 80% de los adultos sufre diabetes 25 años después del inicio clínico de la pancreatitis crónica.