20-11: Esclerodermia (esclerosis sistémica)

• Enfermedad limitada (síndrome CREST): engrosamiento cutáneo confinado a cara, cuello y porción distal de las extremidades.

• Enfermedad difusa (20%): engrosamiento diseminado de piel, lo cual incluye el tronco con áreas de mayor pigmentación y áreas despigmentadas.

• Se reconocen el fenómeno de Raynaud y los anticuerpos antinucleares en casi todos los pacientes.

• Manifestaciones sistémicas de reflujo gastroesofágico, hipomotilidad del tubo digestivo, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar y afectación renal.

La esclerodermia (esclerosis sistémica) es una enfermedad crónica poco común reconocible por fibrosis difusa de la piel y los órganos internos. Se desconocen las causas de la esclerodermia pero podrían tener participación patógena la autoinmunidad, lesión de células endoteliales y aumento de la producción de matriz extracelular. Por lo general, los síntomas aparecen en la tercera a quinta décadas de la vida y la incidencia es dos a tres veces mayor en mujeres que en varones.

Típicamente se reconocen dos formas de esclerodermia: limitada (80% de los casos) y difusa (20%). En la esclerodermia limitada, que también se conoce como síndrome CREST (calcinosis cutánea (véase la eFig. 20–14), fenómeno de Raynaud (véase la eFig. 20–15), trastorno de motilidad esofágica, esclerodactilia (eFig. 20–16) y telangiectasia), la induración de la piel (esclerodermia) se limita a la cara, cuello y parte distal de las extremidades. En cambio, en la esclerodermia difusa los cambios cutáneos también afectan al tronco y parte proximal de las extremidades. En la esclerodermia difusa ocurre el frote por fricción de los tendones sobre los antebrazos y espinillas (aunque no siempre). En general, los pacientes con esclerodermia limitada tienen mejor pronóstico que los que desarrollan la forma difusa, sobre todo porque la insuficiencia renal o la neumopatía rara vez se desarrollan en aquellos con la variedad limitada. La enfermedad cardiaca también es más característica de la esclerodermia difusa. Sin embargo, quienes padecen la enfermedad limitada son más susceptibles a isquemia digital, lo que lleva a pérdida de dedos (eFig. 20–14) e hipertensión pulmonar potencialmente letal. La hipomotilidad del intestino delgado y el colon (que puede ocurrir en cualquier forma de esclerodermia) produce estreñimiento alternado con diarrea, absorción deficiente por crecimiento bacteriano excesivo, seudoobstrucción y distensión intestinal grave con rotura.

A. Síntomas y signos

Por lo general, el fenómeno de Raynaud es la primera manifestación; puede preceder a otros síntomas y signos por años en casos de esclerodermia limitada. La poliartralgia, pérdida de peso y malestar son manifestaciones tempranas frecuentes de esclerodermia difusa, pero son poco comunes en la esclerodermia limitada. Es común (aunque no invariable) que la enfermedad cutánea aparezca antes que la alteración visceral y puede manifestarse al principio como edema subcutáneo indurado acompañado de prurito. Con el tiempo, la piel se engruesa y endurece, con pérdida de los pliegues normales. Son características las telangiectasias, pigmentación y despigmentación. Se observan ulceraciones en las puntas de los dedos y calcificaciones subcutáneas. Son frecuentes la disfagia y los síntomas de reflujo por disfunción esofágica, que se deben a anormalidades en la motilidad y más tarde a fibrosis. La fibrosis y atrofia del tubo digestivo causan hipomotilidad. Se forman divertículos de boca amplia en el yeyuno, íleon y colon. La fibrosis pulmonar difusa y la afectación vascular pulmonar se reflejan en la fisiología pulmonar de tipo restictivo y en la disminución de las capacidades de difusión. Las alteraciones cardiacas incluyen pericarditis, bloqueo cardiaco, fibrosis miocárdica e insuficiencia cardiaca derecha secundaria a hipertensión pulmonar. La crisis renal esclerodérmica, que se debe a proliferación de la íntima de las arterias renales pequeñas y casi siempre se acompaña de hipertensión, es un marcador de mal pronóstico, aunque en muchos casos el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina es eficaz.

B. Datos de laboratorio

Con frecuencia hay anemia leve. En la crisis renal esclerodérmica, el frotis de sangre periférica muestra hallazgos consistentes con anemia hemolítica microangiopática (causada por el daño mecánico a los eritrocitos en los pequeños vasos afectados). El incremento en la tasa de eritrosedimentación es inusual. Puede ocurrir proteinuria leve con unas cuantas células o cilindros. Por lo general, las pruebas de anticuerpos antinucleares son positivas, muchas veces con títulos altos (cuadro 20–7). Los anticuerpos de esclerodermia (anti-SCL-70), dirigidos contra la topoisomerasa III, se encuentran en 30% de los pacientes con esclerosis sistémica difusa y en 20% de aquellos con síndrome CREST. Los anticuerpos anti-SCL-70, que sólo se encuentran en un pequeño porcentaje de sujetos con esclerodermia difusa, implican mal pronóstico, con alta probabilidad de afectación orgánica interna (p. ej., neumopatía intersticial). En 50% de los pacientes con síndrome CREST hay anticuerpos contra centrómeros, al igual que en 5% de los pacientes con esclerodermia difusa (cuadro 20–7). Los anticuerpos contra centrómeros son muy específicos de esclerodermia limitada, pero en ocasiones también se reconocen en síndromes superpuestos. Otros autoanticuerpos contra esclerodermia incluyen aquellos dirigidos contra la polimerasa de RNA (anti-RNAP I, II, III) y B23. Los anticuerpos anti-RNAP se asocian con cambios cutáneos difusos, afección cardiaca y renal y aumento de la mortalidad. Los anticuerpos contra B23 se relacionan con hipertensión pulmonar. Se desarrollan anticuerpos contra la polimerasa de RNA 3 en 10% a 20% de los pacientes con esclerodermia y se asocian con enfermedad cutánea difusa, crisis hipertensiva de origen renal y en ocasiones con cáncer concomitante.

Al inicio, se puede complicar el diagnóstico de esclerodermia por confusión con otras causas del fenómeno de Raynaud, sobre todo SLE, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y miopatías inflamatorias. La fascitis eosinofílica es una enfermedad poco común que se manifiesta con cambios en la piel similares a la esclerodermia difusa; aunque, las alteraciones inflamatorias se limitan a la fascia y no a la dermis ni la epidermis. También, los pacientes con fascitis eosinofílica se distinguen de los que padecen esclerodermia por la presencia de eosinofilia en sangre periférica, ausencia de fenómeno de Raynaud, buena respuesta a la prednisona y relación (ocasional) con paraproteinemia. El engrosamiento difuso de la piel y la alteración visceral son característicos del escleromixedema; la presencia de una paraproteína, la ausencia de fenómeno de Raynaud y los rasgos histopatológicos distintivos de la piel orientan al escleromixedema. La queiropatía diabética casi siempre se desarrolla en diabéticos de larga evolución, con mal control y puede simular esclerodactilia. La dermopatía fibrosante nefrógena causa engrosamiento y endurecimiento de la piel del tronco y extremidades en pacientes con insuficiencia renal crónica; la exposición a gadolinio participa algunas veces en la patogenia. La morfea y la esclerodermia lineal producen cambios esclerodermatosos limitados a zonas cutáneas circunscritas, casi siempre con excelente pronóstico. La morfea se relaciona con placas de color violáceo, típicamente ubicada sobre el tronco. La esclerodermia lineal puede vincularse con atrofia del músculo y hueso subyacentes puede causar deformidades que son incapacitantes desde los puntos de vista estético y funcional.

El tratamiento de la esclerodermia sistémica es sintomático y de sostén; se dirige al principal aparato o sistema afectado. No hay tratamiento eficaz para el proceso patológico subyacente; sin embargo, las intervenciones terapéuticas de las manifestaciones orgánicas específicas de la enfermedad han mejorado de manera notoria. Más adelante se revisa el tratamiento para el fenómeno de Raynaud. Los pacientes con trastorno esofágico deben tomar los fármacos en forma líquida o triturada. Se puede disminuir el reflujo esofágico y el riesgo de dejar cicatrices si el pacienete evita el consumo de alimentos a altas horas de la noche y con el uso de inhibidores de la bomba de protones (como omeprazol, 20 a 40 mg/día, por VO) que logran la inhibición casi completa de la producción de ácido gástrico y son bastante eficaces contra la esofagitis resistente al tratamiento. Los pacientes con retraso en el vaciamiento gástrico pueden mantener su peso de forma adecuada si sus comidas son frecuentes y pequeñas, y permanecen en posición vertical al menos 2 h después de comer. Los procinéticos VO como la metoclopramida (10 mg cuatro veces al día) o cisaprida (10 a 20 mg cuatro veces al día) pueden mejorar la disfagia causada por hipomotilidad esofágica. Puede utilizarse eritromicina (250 mg cada 8 h) si fracasan los fármacos procinéticos. Como la eritromicina afecta el metabolismo de la cisaprida, está contraindicado el uso combinado de estos dos fármacos. El octreótido de acción prolongada (0.1 mg por vía subcutánea cada 12 h) es un análogo de la somatostatina que ayuda a algunos pacientes con proliferación bacteriana y seudoobstrucción. La malabsorción por proliferación bacteriana responde a la administración de antibióticos, por ejemplo, rifaximina, 550 mg cada 8 h, que se prescribe, por lo común, de forma cíclica. Las crisis hipertensivas relacionadas con crisis renales por esclerosis sistémica deben tratarse a la brevedad y de forma radical (en el hospital) con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como captoprilo, con dosis inicial de 25 mg cada 6 h por VO y se ajusta según se tolere hasta un máximo de 100 mg cada 6 h. Aparte del paciente con miositis, la prednisona tiene escasa o ninguna aplicación en el tratamiento de la esclerodermia; las dosis altas (> 15 mg al día) se han vinculado con crisis renal esclerodérmica. En pacientes con esclerodermia difusa temprana, puede utilizarse metotrexato en el tratamiento de la enfermedad cutánea, artritis y miositis. La dosis inicial habitual es de 7.5 mg por VO una vez por semana. Si el paciente ha tolerado el metotrexato, pero no respondió después de un mes de tratamiento, la dosis puede incrementarse a 15 mg VO una vez por semana. La dosis máxima suele ser de 20 mg por semana. Para pacientes que requieren tratamiento por neumopatía intersticial, el micofenolato mofetilo (1 000 a 1 500 mg por VO cada 12 h) puede mejorar levemente la disnea y las pruebas de función pulmonar. La ciclofosfamida tiene eficacia similar pero mayor toxicidad; este fármaco sólo debe administrarlo un médico experto en su uso. En pacientes que no responden o que no toleran el tratamiento con micofenolato mofetilo o ciclofosfamida, el nintenabid (un inhibidor de varias tirosinas cinasas) puede reducir la progresión de la neumopatía relacionada con esclerodermia y fue aprobado por la FDA para esta indicación. El bosentán (un antagonista del receptor de la endotelina) mejora la capacidad de ejercicio y la hemodinamia cardiopulmonar en personas con hipertensión pulmonar, y ayuda a evitar las ulceraciones digitales. El tratamiento de la hipertensión pulmonar ha incluido inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo), un estimulante de la guanilato ciclasa (riociguat), antagonistas del receptor de endotelina-1 (bosentano, macitentano) y el antagonista del receptor de endotelina-A (ambrisentano). La hipertensión pulmonar resistente al tratamiento puede requerir agonistas de la vía de prostaciclina (epoprostenol, treprostinil, iloprost). Para pacientes con esclerodermia grave, difusa, la mieloablación seguida de trasplante autólogo de células madre es mejor que la inmunodepresión con ciclofosfamida, pero se acompaña de mayor toxicidad.

La tasa de supervivencia a nueve años de un paciente con esclerodermia es de casi 40%. El pronóstico empeora en individuos que padecen la forma difusa, sujetos de raza negra, varones y pacientes de edad avanzada. Hoy en día, la primera causa de mortalidad es la neumopatía, en forma de fibrosis pulmonar o hipertensión arterial pulmonar. Los pacientes que no presentan afectación grave de órganos internos en los primeros tres años tienen un mejor pronóstico, con supervivencia de 72% a nueve años. En estudios realizados en un número pequeño de pacientes con inicio simultáneo de cáncer y esclerodermia se mostró que la esclerodermia se desarrolla como consecuencia de una respuesta inmunitaria dirigida al cáncer.

• El tratamiento adecuado de la esclerodermia requiere la atención de un reumatólogo.

• La gravedad de las lesiones de los diversos órganos dicta la referencia con otros subespecialistas, como cardiólogos, neumólogos, gastroenterólogos o nefrólogos.