20-56: Hipersensibilidad tardía

Con base en la clasificación de Gell y Coombs, la hipersensibilidad tardía tipo IV es mediada por linfocitos T activados, que se acumulan en áreas de depósito de antígenos. Un ejemplo común es la dermatitis de contacto alérgica, que se desarrolla cuando sustancias sensibilizantes de bajo peso molecular actúan como hapteno para las proteínas dérmicas, transformándose en un antígeno completo. Las citocinas liberadas por los linfocitos T sensibilizados, la activación de los macrófagos y la inflamación dérmica subsecuente favorecen que esto ocurra generalmente 48 a 72 h después del contacto. Otra expresión común de la hipersensibilidad tardía es la alergia a fármacos que ocurre después de trastornos similares y que con frecuencia ocasiona exantemas maculopapulares o morbiliformes. Ahora se sabe que la hipersensibilidad mediada por linfocitos T afecta a las células Th1 y Th2. Además, la inflamación subsiguiente y el daño hístico ocurre a través de varios tipos de células efectoras, incluidos monocitos, eosinófilos y neutrófilos.

Las manifestaciones clínicas de estas reacciones son amplias (véase (cap. 6–56 Dermatitis medicamentosa) y varían desde el exantema morbiliforme, que se observa a menudo) hasta el esfacelamiento de la piel que se observa en el síndrome de Stevens-Johnson y en la necrólisis epidérmica tóxica. Dada la variedad de manifestaciones cutáneas, el diagnóstico diferencial es amplio e incluye miliaria, liquen plano, foliculitis, pitiriasis rosea, tiña del cuerpo y micosis fungoides. La exploración física para conocer las características del exantema, la valoración por un dermatólogo y los resultados de la biopsia pueden facilitar el diagnóstico diferencial. Una amplia variedad de fármacos puede ocasionar exantemas, por lo que no hay pruebas de laboratorio disponibles en el comercio u otros métodos diagnósticos para identificar de forma adecuada el fármaco causante.

El tratamiento consiste principalmente de la suspensión inmediata del probable fármaco causal y la vigilancia de la resolución de los síntomas. Puede estar indicado el tratamiento con corticoesteroides sistémicos para la dermatitis extensa o con afección de otros órganos.

GENERALIDADES

Con mayor frecuencia, las reacciones de hipersensibilidad farmacoinducidas, sistémicas, que pueden poner en riesgo la vida ocurren con la exposición a anticonvulsivos y sulfonamidas, aunque también se ha implicado a muchas otras clases de fármacos, lo que incluye otros antimicrobianos y antidepresivos. El inicio de los síntomas ocurre por lo común, dos a seis semanas después de iniciado el fármaco. Como lo sugiere su nombre alternativo, las reacciones farmacológicas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), incluyen por lo general, desarrollo de eosinofilia, linfocitosis o ambas, así como la aparición de síntomas sistémicos como fiebre y adenomegalia junto con exantema. No se ha dilucidado bien la fisiopatología exacta del DRESS pero puede incluir metabolismo deficiente de fármacos por mutaciones genéticas en enzimas destoxificantes específicas; reactivación de los herpesvirus, incluido HHV-6 y HHV-7, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr y predisposición genética con base en la presencia de haplotipos específicos de HLA.

Haplotipos de HLA y riesgo de síndromes de hipersensibilidad a fármacos de inicio tardío

Los linfocitos T CD8 citotóxicos activados participan en la fisiopatología de las reacciones cutáneas adversas farmacoinducidas, como la necrólisis epidérmica tóxica. Existen asociaciones específicas entre los particulares HLA-B A hereditarios y el riesgo de que se presenten estas reacciones de hipersensibilidad en poblaciones definidas. Resalta B*57:01 que confiere riesgo para reacciones al abacavir; B*15:02 para carbamazepina; B*58:01 para alopurinol, y B*13:01 para dapsona. El mecanismo más probable es la interacción directa entre el fármaco y la hendidura de unión de antígeno de la molécula HLA-B, de forma tal que muchos antígenos “propios” que más tarde se unen a la molécula HLA-B son percibidos como “extraños” lo que desencadena la activación masiva de los linfocitos T CD8. La FDA recomienda la realización de pruebas para alelos HLA-B relevantes antes de iniciar el tratamiento con abacavir en todos los pacientes que reciben carbamazepina y que son de origen asiático. El American College of Rheumatology recomienda que tales pruebas se inicien con alopurinol en pacientes de descendencia coreana, en particular en aquellos con nefropatía y en individuos chinos Han y de extracción Thai. Las pruebas de HLA previas al tratamiento para otros fármacos o en otras poblaciones podrían no ser de utilidad a la fecha por la baja prevalencia de los isotipos implicados.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

A. Síntomas y signos

El DRESS inicia a menudo con prurito y fiebre, auuque las manifestaciones cutáneas por lo general ocurren poco después. La manifestación cutánea más común es un exantema eritematoso morbiliforme. Aunque puede afectarse la totalidad de la superficie cutánea, las áreas afectadas más a menudo incluyen cara, tronco y extremidades superiores e inferiores. Las manifestaciones sistémicas más comunes incluyen el sistema linfático (linfadenopatía), hematológicas y hepáticas, aunque también se han documentado alteraciones renales, pulmonares y cardiacas.

B. Datos de laboratorio

Las anomalías de laboratorio incluyen leucocitosis con eosinofilia (> 1.5 × 10⁹/L) y linfocitosis atípica; elevación de las transaminasas hepáticas (> 2 veces por arriba de los límites superiores normales), y fosfatasa alcalina e incremento de las concentraciones séricas de creatinina, piuria y proteinuria, lo que puede indicar el desarrollo de nefritis intersticial. Los hallazgos más comunes en la biopsia cutánea son infiltrados linfocíticos densos, perivasculares en la dermis papilar con eosinófilos y edema de la dermis.

TRATAMIENTO

Se interrumpe el fármaco causal y se inician corticoesteroides sistémicos. Se recomienda prednisona, 1.0 mg/kg de VO como dosis inicial, seguida de reducción gradual de la dosis en los tres a seis meses siguientes después de la normalización y estabilización de los valores de laboratorio. El tratamiento adicional de sostén puede incluir antipiréticos para la fiebre, esteroides tópicos para las lesiones cutáneas o sustitución de líquidos y electrólitos en casos de dermatitis exfoliativa más grave.

GENERALIDADES

Ocurre enfermedad del suero cuando una respuesta de anticuerpos a antígenos administrados de forma exógena ocasiona la formación de complejos inmunitarios. El depósito de estos complejos en el endotelio vascular y tejidos produce vasculitis de vasos de pequeño calibre y lesión hística mediada por complejos inmunitarios a través de la activación del complemento, producción de anafilatoxinas y por quimiotaxis de leucocitos polimorfonucleares. La piel, articulaciones y riñones se afectan más a menudo. El síndrome cede de forma espontánea y se resuelve luego que se ha eliminado el antígeno. Observado por primera vez en la era previa a los antibióticos cuando se utilizaban preparaciones de suero para inmunización pasiva, hoy en día es mucho menos común la enfermedad del suero. Aún ocurre cuando se utiliza globulina antitimocito heteróloga para el rechazo de trasplantes y con poca frecuencia, después de la administración de anticuerpos monoclonales murinos. Los fármacos no proteínicos y algunas infecciones pueden producir síndrome similares a enfermedad del suero sin el paso del tiempo o sin los títulos de IgG que típicamente se observan en el síndrome clásico.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

A. Síntomas y signos

Es común la fiebre elevada sostenida (> 38.3 °C). La manifestación más temprana a menudo es exantema maculopapular o urticariforme pruriginoso. Puede ocurrir angioedema. Son comunes las poliartralgias, poliartritis franca y linfadenopatía. La nefritis suele ser leve, pero puede progresar a insuficiencia renal aguda.

B. Exámenes de laboratorio

Hay aumento de la tasa de eritrosedimentación y es común la leucocitosis. Otros resultados de laboratorio inespecíficos incluyen aumento de las concentraciones de aminotransferasas hepáticas. Cuando hay nefritis, el examen de orina revela proteinuria, hematuria y cilindros eritrocíticos. La hipocomplementemia (bajas concentraciones séricas de C3 y C4) suele presentarse en casos por la administración de gammaglobulina heteróloga pero no en casos leves de síndrome similares enfermedad del suero precipitados por fármacos no proteínicos.

TRATAMIENTO

Esta enfermedad cede de manera espontánea; el tratamiento para casos leves, suele ser conservador. Los NSAID ayudan a aliviar las artralgias y los antihistamínicos y corticoesteroides tópicos pueden ser de utilidad para las lesiones cutáneas. Para reacciones graves, en especial aquellas complicadas con glomerulonefritis y otras manifestaciones de vasculitis, se recomienda un ciclo con corticoesteroides en dosis altas. El intercambio de plasma puede ser beneficioso para casos resistentes al tratamiento con corticoesteroides.