Cuando existe alteración bulbar hay dificultad para deglutir, masticar, toser, respirar y hablar (disartria). En la parálisis bulbar progresiva, se identifica descenso del paladar, depresión del reflejo nauseoso, estancamiento de saliva en la faringe, tos débil y desgaste muscular lingual con fasciculaciones. En la parálisis seudobulbar, hay contractura y espasmo linguales y la lengua no puede moverse con rapidez de un lado al otro. La alteración de las extremidades se caracteriza por trastornos motores (debilidad, rigidez, desgaste, fasciculaciones), reflejo de la disfunción de neurona motora inferior o superior; no hay cambios objetivos en la valoración sensitiva, aunque son posibles síntomas sensitivos vagos. Los esfínteres casi siempre permanecen normales. Pueden existir cambios cognitivos o afectación seudobulbar. El trastorno es progresivo y la esclerosis lateral amiotrófica es letal en tres a cinco años; por lo regular, la muerte sobreviene por infecciones pulmonares. Los pacientes con afectación del bulbo raquídeo tienen el peor pronóstico, en tanto que los pacientes de esclerosis lateral primaria por lo regular viven más tiempo a pesar de la cuadriparesia y la espasticidad profundas.
La electromiografía puede mostrar signos de desnervación parcial aguda y crónica con reinervación. En sujetos con sospecha de atrofia muscular raquídea o esclerosis lateral amiotrófica, no puede determinarse el diagnóstico con seguridad hasta que se observen estos cambios por lo menos en tres regiones raquídeas (cervical, torácica, lumbosacra) o en dos de éstas y la musculatura bulbar. La velocidad de conducción motora casi siempre es normal, pero puede disminuir un poco, y los estudios de conducción sensitiva también tienen resultados normales. La biopsia de los músculos atrofiados muestra cambios histológicos de desnervación, pero no es necesariamente diagnóstica. La creatina cinasa sérica puede incrementarse un poco, pero nunca llega a las concentraciones tan altas de algunas distrofias musculares. El líquido cefalorraquídeo es normal. Para diagnosticar SMA, se dispone de pruebas genéticas moleculares para variantes patógenas de SMN1. Se advierten signos anormales en la biopsia de material rectal y disminución del nivel de hexosaminidasa A en el suero y en leucocitos en personas con la forma juvenil de SMA por deficiencia de la enzima mencionada.