24-27: Enfermedades degenerativas de neuronas motoras

• Debilidad.

• Sin pérdida sensitiva ni trastorno de esfínteres.

• Evolución progresiva.

• Sin causa subyacente identificable, además de la base genética en los casos familiares.

El cuadro clínico de este grupo de trastornos degenerativos se caracteriza por debilidad y desgaste variable de los músculos afectados, sin cambios sensitivos concomitantes.

Por lo general, la enfermedad de neuronas motoras comienza en adultos entre los 30 y 60 años de edad. Se observa degeneración de las células del asta anterior en la médula espinal, los núcleos motores de los pares craneales inferiores y las vías corticoespinales y corticobulbares. Es frecuente que el trastorno sea esporádico, pero puede haber casos familiares y se han identificado varias mutaciones o loci genéticos. El tabaquismo puede ser un factor de riesgo.

Se distinguen cinco variedades con base en las manifestaciones clínicas.

A. Parálisis bulbar progresiva

La alteración bulbar predomina porque el proceso patológico afecta sobre todo los núcleos motores de los pares craneales.

B. Parálisis seudobulbar

Predomina también el daño bulbar, pero se debe a la enfermedad corticobulbar bilateral y, por tanto, refleja la disfunción de neurona motora superior. Puede acompañarse de “cambios afectivos seudobulbares” que se caracterizan por episodios incontrolables de risa o llanto ante estímulos que normalmente no despertarían estas reacciones tan pronunciadas.

C. Atrofia muscular raquídea progresiva

Se caracteriza en especial por la deficiencia de neurona motora inferior en las extremidades debido a la degeneración de las células del asta anterior en la médula espinal.

D. Esclerosis lateral primaria

Existe un déficit puro de neurona motora superior en las extremidades.

E. Esclerosis lateral amiotrófica

Se observa un déficit mixto de neurona motora superior e inferior en las extremidades. Algunas veces este trastorno se acompaña de deterioro cognitivo (en un patrón compatible con demencia frontotemporal), una afección seudobulbar o parkinsonismo. En promedio, 10% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica son de índole familiar y se acompañan de mutaciones en diferentes loci genéticos que incluyen la repetición de hexanucleótidos en el cromosoma 9, también se relaciona con la demencia frontotemporal.

La atrofia muscular raquídea (SMA, spinal muscular atrophies) es un síndrome hereditario, causado con frecuencia por mutaciones del gen de supervivencia de motoneuronas (SMN1, survival motor neuron 1) en el cromosoma 5. Las mutaciones diferentes ocasionan perturbaciones más o menos graves de la proteína, y como consecuencia, cambia la edad de comienzo, desde la lactancia (SMA de tipo I; enfermedad de Werdnig-Hoffmann) a otra que se manifiesta en los comienzos de la niñez (tipo II) o su final (tipo III; síndrome de Kugelberg-Welanger), hasta la que surge en la vida adulta (tipo IV). La neuronopatía bulborraquídea ligada al cromosoma X (síndrome de Kennedy) es producida por la expansión de la secuencia repetitiva de trinucleótidos en el gen del receptor de andrógeno y conlleva un pronóstico más benigno que otras formas de la enfermedad de motoneurona.

Se han publicado informes de SAM juvenil por deficiencia de hexosaminidasa. Los síndromes motores puros que se asemejan a la enfermedad de neurona motora también aparecen en casos de gammopatía monoclonal o neuropatías motoras multifocales con bloqueo de conducción. También puede desarrollarse una neuronopatía motora en la enfermedad de Hodgkin y conlleva un pronóstico relativamente benigno. En términos generales, es posible diferenciar las enfermedades infecciosas de neuronas del asta motora (infecciones por virus de poliomielitis o del Nilo Occidental) por su comienzo agudo y la evolución monofásica de la enfermedad, como se revisa en el capítulo 32-3 Otros virus neurotrópicos. Puede ocurrir mielitis flácida aguda después de la infección con enterovirus, en especial en niños, sin afección sensitiva y se comporta clínicamente como poliomielitis. No existe tratamiento específico.

A. Síntomas y signos

Cuando existe alteración bulbar hay dificultad para deglutir, masticar, toser, respirar y hablar (disartria). En la parálisis bulbar progresiva, se identifica descenso del paladar, depresión del reflejo nauseoso, estancamiento de saliva en la faringe, tos débil y desgaste muscular lingual con fasciculaciones. En la parálisis seudobulbar, hay contractura y espasmo linguales y la lengua no puede moverse con rapidez de un lado al otro. La alteración de las extremidades se caracteriza por trastornos motores (debilidad, rigidez, desgaste, fasciculaciones), reflejo de la disfunción de neurona motora inferior o superior; no hay cambios objetivos en la valoración sensitiva, aunque son posibles síntomas sensitivos vagos. Los esfínteres casi siempre permanecen normales. Pueden existir cambios cognitivos o afectación seudobulbar. El trastorno es progresivo y la esclerosis lateral amiotrófica es letal en tres a cinco años; por lo regular, la muerte sobreviene por infecciones pulmonares. Los pacientes con afectación del bulbo raquídeo tienen el peor pronóstico, en tanto que los pacientes de esclerosis lateral primaria por lo regular viven más tiempo a pesar de la cuadriparesia y la espasticidad profundas.

B. Datos de laboratorio y otros estudios

La electromiografía puede mostrar signos de desnervación parcial aguda y crónica con reinervación. En sujetos con sospecha de atrofia muscular raquídea o esclerosis lateral amiotrófica, no puede determinarse el diagnóstico con seguridad hasta que se observen estos cambios por lo menos en tres regiones raquídeas (cervical, torácica, lumbosacra) o en dos de éstas y la musculatura bulbar. La velocidad de conducción motora casi siempre es normal, pero puede disminuir un poco, y los estudios de conducción sensitiva también tienen resultados normales. La biopsia de los músculos atrofiados muestra cambios histológicos de desnervación, pero no es necesariamente diagnóstica. La creatina cinasa sérica puede incrementarse un poco, pero nunca llega a las concentraciones tan altas de algunas distrofias musculares. El líquido cefalorraquídeo es normal. Para diagnosticar SMA, se dispone de pruebas genéticas moleculares para variantes patógenas de SMN1. Se advierten signos anormales en la biopsia de material rectal y disminución del nivel de hexosaminidasa A en el suero y en leucocitos en personas con la forma juvenil de SMA por deficiencia de la enzima mencionada.

El riluzol, 50 mg por VO cada 12 h, reduce la liberación presináptica de glutamato y es el único fármaco que en estudios clínicos con asignación al azar ha demostrado incrementar la supervivencia a corto plazo en la esclerosis lateral amiotrófica. La edaravona, un fármaco que elimina radicales libres, hace más lenta la progresión de la enfermedad en pacientes con enfermedad leve. Se administra en ciclos mensuales en goteo IV continuo de 60 mg en los días 1 a 14 en el primer mes y en los días 1 a 10 en los meses subsiguientes.

El uso de respirador mecánico sin penetración corporal por al menos 4 h por día en pacientes con presiones inspiratorias máximas < 60 cm H₂O puede prolongar la supervivencia. El tratamiento sintomático y de sostén para la espasticidad (mencionado antes), la sialorrea, la disfagia, la prevención de las contracturas y conservar la movilidad son medidas importantes. La sialorrea se trata con descongestivos de venta sin receta, anticolinérgicos (como trihexifenidilo, amitriptilina o atropina), inyecciones de toxina botulínica en las glándulas salivales o con el uso de máquinas portátiles de aspiración. El tratamiento físico y ocupacional es de utilidad a lo largo de la evolución de la enfermedad. La combinación de dextrometorfano/quinidina (20 mg/10 mg, una tableta por VO cada 12 o cada 24 h) puede aliviar los síntomas de efecto seudobulbar. Puede ser necesaria una dieta semilíquida o la alimentación por sonda de gastrostomía si la disfagia es grave; se recomienda realizar el procedimiento antes de que la capacidad vital forzada disminuya a < 50% de lo esperado, con el fin de reducir el riesgo de complicaciones. En ocasiones se realiza traqueostomía si hay afección grave de los músculos respiratorios; sin embargo, en las etapas terminales de esta enfermedad deben analizarse las expectativas de forma realista y debe planificarse la atención avanzada. En el capítulo 5 se proporciona información sobre cuidados paliativos.

El tratamiento de la atrofia muscular medular toma ventaja del hecho de que la proteína SMN también es codificada por un segundo gen, SMN2, que por lo general no se traduce en una proteína funcional por corte y empalme aberrante. Nusinersen es un oligonucleótido no codificante que modula el corte y empalme del RNA premensajero del gen SMN2 y ocasiona incremento en la producción de una proteína de longitud plena; ha mostrado eficacia en lactantes y niños con SMA. Se ha aprobado para su uso en todas las edades y se administra por vía intratecal (12 mg cada 14 días por tres dosis y después una vez después de un intervalo de 30 días, luego una dosis cada cuatro meses). La genoterapia con administración IV de un gen SMN1 intacto utilizando un vector viral (onasemnogene abeparvovec) mejora la supervivencia sin respirador mecánico en comparación con los controles históricos y recibió aprobación de la FDA para su uso en niños < 2 años de edad con mutaciones vía alélicas en SMN1.

Todos los pacientes deben referirse (para descartar otras causas tratables de las manifestaciones).

Podría ser necesario hospitalizar a los pacientes para iniciar o ajustar el uso de respirador mecánico sin penetración corporal o bien, por periodos de incremento de las necesidades de apoyo respiratorio no invasivas durante infecciones pulmonares.