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A. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (neuropatía motora y sensitiva hereditaria tipos I y II)
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Existen variedades de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Casi siempre se hereda con un patrón autosómico dominante, pero algunos casos ocurren de forma esporádica, por herencia recesiva o ligada al cromosoma X. El cuadro clínico puede iniciar con deformidades en el pie o trastornos en la marcha durante la infancia o en el adulto joven. La progresión lenta conduce a las manifestaciones típicas de polineuropatía, con debilidad distal y desgaste que comienza en las extremidades inferiores, con pérdida sensitiva distal de magnitud variable y depresión o ausencia de reflejos tendinosos. El temblor es una característica notable en algunos casos. La neuropatía motora y sensitiva hereditaria (HMSN, hereditary motor and sensory neuropathy) tipo I se caracteriza por desmielinización que se observa en los estudios diagnósticos y suele ser causada por mutaciones en la proteína 22 de mielina periférica y el gen cero de la proteína mielina. En la HMSN tipo II, los estudios diagnósticos muestran pérdida axonal más que desmielinización; una tercera parte de los casos se debe a mutación en el gen de mitofusina 2.
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Puede haber un trastorno similar en individuos con atrofia muscular raquídea distal progresiva, pero no hay pérdida sensitiva; el estudio electrofisiológico revela que la velocidad de conducción motora es normal o sólo un poco baja y los potenciales de acción nerviosos son normales.
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B. Enfermedad de Déjerine-Sottas (neuropatía motora y sensitiva hereditaria tipo III)
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Este trastorno puede desarrollarse de forma esporádica, como herencia autosómica dominante o, con menor frecuencia, con patrón autosómico recesivo. El inicio en la lactancia o la infancia conduce a la polineuropatía progresiva motora y sensitiva con debilidad, ataxia, trastornos sensitivos y depresión o ausencia de reflejos tendinosos. Los nervios periféricos pueden estar agrandados y ser palpables; desde el punto de vista anatomopatológico, se reconocen por desmielinización segmentaria, hiperplasia de las células de Schwann y vainas de mielina delgadas. En el estudio electrofisiológico, se observa descenso de la velocidad de conducción y tal vez sea imposible registrar los potenciales de acción sensoriales.
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C. Ataxia de Friedreich
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Este trastorno, el único conocido como una enfermedad autosómica recesiva relacionada con repetición de trinucleótidos, se origina por una expansión de poli-GAA en el locus del gen para la frataxina localizado en el cromosoma 9, lo cual genera síntomas en la infancia o el inicio de la edad adulta. La marcha se torna cada vez más atáxica, las manos se entorpecen y aparecen otros signos de disfunción cerebelosa acompañados de debilidad de las extremidades inferiores y respuestas plantares extensoras. La afección de las fibras sensitivas periféricas provoca trastornos sensoriales en las extremidades y disminución de los reflejos tendinosos. Hay pie cavo bilateral. Desde el punto de vista anatomopatológico, se observa una pérdida notoria de células en los ganglios de la raíz posterior y degeneración de las fibras sensitivas periféricas. En el sistema nervioso central, los cambios son evidentes en las columnas posterior y lateral de la médula espinal. En el estudio electrofisiológico, se advierte que la velocidad de conducción en las fibras motoras es normal o sólo disminuye un poco, pero los potenciales de acción de las sensoriales son pequeños o nulos. Las cardiopatías suelen ser la causa más frecuente de muerte.
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El diagnóstico diferencial de la ataxia de Friedreich se elabora respecto de otras ataxias espinocerebelosas, al menos 30 trastornos hereditarios, cada uno de los cuales involucra un gen claramente identificado. Estos padecimientos heterogéneos, que con frecuencia (pero no de manera exclusiva) muestran un patrón hereditario autosómico dominante y una expansión de poli-CAG sobre el gen afectado, causan de modo característico ataxia cerebelosa aunada a una variada combinación sintomática (como neuropatía periférica, oftalmoparesia, disartria, así como signos piramidales y extrapiramidales).
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D. Enfermedad de Refsum (neuropatía motora y sensitiva hereditaria tipo IV)
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Esta anomalía autosómica recesiva se debe al metabolismo anormal del ácido fitánico. El cuadro clínico consiste en degeneración pigmentaria de la retina, acompañada de polineuropatía sensitivomotora progresiva y signos cerebelosos. También hay disfunción auditiva, miocardiopatía y manifestaciones cutáneas. La velocidad de conducción motora y sensorial disminuye, a menudo en gran medida, y puede haber datos electromiográficos de desnervación en los músculos afectados. La restricción dietética de ácido fitánico y sus precursores quizá sea de utilidad terapéutica. La plasmaféresis para disminuir el ácido fitánico almacenado es conveniente al principio del tratamiento.
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Durante las crisis agudas de la porfiria variegada y la porfiria intermitente aguda, puede haber daño en los nervios periféricos. Por lo general, primero aparecen los síntomas motores y la debilidad suele ser más notoria en regiones proximales y las extremidades superiores, más que en las inferiores. Los signos y los síntomas sensitivos pueden tener distribución proximal o distal. El trastorno autónomo es a veces pronunciado. Los datos electrofisiológicos coinciden con los resultados de estudios neuropatológicos y sugieren que la neuropatía es de tipo axónico (cap. 40).
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F. Polineuropatía amiloide familiar
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Los síntomas sensitivos y autonómicos son especialmente evidentes, mientras que la emaciación y debilidad distales ocurren en etapas ulteriores. La polineuropatía es axonal y probablemente sea consecuencia del depósito de amiloide en los nervios periféricos por mutaciones en los genes que codifican la transtiretina, apolipoproteína A1 y gelsolina. La amiloidosis por transtiretina es la más común; se asocia con miocardiopatía, nefropatía, afección leptomeníngea y opacificación del vítreo; se trata con trasplante hepático, con patisiran, un ácido ribonucleico de interferencia pequeño (0.3 mg/kg hasta 30 mg po día por vía IV una vez cada tres semanas) o inotersen, un oligonucleótido no codificante (284 mg por vía subcutánea una vez por semana). Tafimidis ayuda a la miocardiopatía amiloide por transtiretina y puede hacer más lenta la progresión de la neuropatía.