26-04: Hiperprolactinemia

• Mujeres: oligomenorrea, amenorrea; galactorrea; infecundidad.

• Varones: hipogonadismo; disminución de la libido y disfunción eréctil; infecundidad.

• Elevación de las concentraciones séricas de prolactina (PRL). Sin embargo, la PRL incrementa de manera normal durante el embarazo.

• La CT o la MRI muestran a menudo un adenoma hipofisario.

En el cuadro 26–1 se muestran las causas de hiperprolactinemia. La mamoplastia de aumento o de reducción y la mastectomía pueden estimular la secreción de PRL. La hiperprolactinemia (sin adenoma hipofisario) puede ser de origen familiar. Los tumores hipofisarios secretores de PRL (prolactinomas) son los más comunes y lo son más en mujeres que en varones. Suelen ser esporádicos, pero rara vez pueden ser familiares como parte de un MEN tipo 1 o 4. Casi todas estas neoplasias son microadenomas (< 1 cm) que no crecen ni siquiera durante el embarazo o con anticonceptivos orales. Sin embargo, algunos prolactinomas gigantes (> 3 cm) se extienden hacia los senos cavernosos y las áreas supraselares. En ocasiones, erosionan el piso de la silla turca para invadir los senos paranasales.

A. Síntomas y signos

La hiperprolactinemia puede provocar hipogonadismo hipogonadotrófico y disminución de la fecundidad. Por lo general, los varones tienen atenuación de la libido y disfunción eréctil que puede no responder a sustitución con testosterona; algunas veces hay ginecomastia. El diagnóstico de un prolactinoma a menudo se retrasa en los varones, por lo cual los adenomas crecen y se presentan con manifestaciones tardías de un macroprolactinoma hipofisario (>10 mm).

Cerca del 90% de las mujeres premenopáusicas con prolactinomas tiene amenorrea, oligomenorrea o infecundidad. La deficiencia de estrógenos ocasiona disminución de la lubricación vaginal, irritabilidad, ansiedad y depresión. Es frecuente la galactorrea, definida como producción de leche en ausencia de lactancia. Durante el embarazo, el crecimiento clínico importante de un microprolactinoma (< 10 mm) ocurre en < 3%; en el caso de un macroprolactinoma se da en cerca del 30%.

Los prolactinomas hipofisarios también pueden cosecretar GH y causar acromegalia (véase Acromegalia). Los tumores grandes generan cefaleas, alteraciones visuales e insuficiencia hipofisaria.

Además de los tumores hipofisarios, algunas mujeres secretan una forma anómala de prolactina que parece causar miocardiopatía del periparto (cap. 10). La supresión de la secreción de prolactina con agonistas de dopamina revierte la miocardiopatía.

B. Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas altas de prolactina deben verificarse con una nueva medición, de preferencia en un laboratorio diferente. Los complementos de biotina pueden causar mediciones de PRL séricas falsamente bajas; los pacientes no deben tomar complementos de biotina durante al menos 8 h antes de la extracción de sangre. Es importante buscar trastornos que causan hiperprolactinemia, en particular, embarazo (hCG sérica), hipotiroidismo (FT₄ y TSH en suero), nefropatías (BUN y creatinina sérica), cirrosis (pruebas de función hepática) e hiperparatiroidismo (calcio sérico). La acromegalia se detecta con una medición aleatoria de IGF-1 en suero. En varones, hay que buscar hipogonadismo mediante cuantificación de testosterona libre y total, LH y FSH en suero. Las mujeres con amenorrea deben someterse a pruebas en busca de hipogonadismo, con cuantificaciones de estradiol, LH y FSH en suero. En presencia de concentraciones séricas de prolactina extremadamente elevadas, ciertos análisis inmunorradiométricos con doble anticuerpo informan concentraciones falsamente bajas de PRL, el “efecto de gancho de dosis altas”. La mayoría de los principales laboratorios de Estados Unidos utiliza un análisis electroquimioluminiscente (ECLIA) más preciso. Si se utiliza un análisis inmunorradiométrico, los pacientes con macroadenomas hipofisarios > 3 cm deben medir las concentraciones de PRL con diluciones seriadas. También hay que buscar hipopituitarismo en los individuos con macroprolactinomas o manifestaciones de posible hipopituitarismo. Los pacientes con hiperprolactinemia relativamente asintomática sin causa aparente de hiperprolactinemia deben ser sometidos a un análisis para macroprolactinemia, que consiste en el aumento de las concentraciones circulantes de PRL de alto peso molecular que es biológicamente inactivo, pero se detecta en análisis clínicos.

C. Estudios de imagen

Todo paciente con hiperprolactinemia no inducida por fármacos, hipotiroidismo o embarazo, debe someterse a MRI de hipófisis. Se pueden demostrar los prolactinomas pequeños (eFig. 26–5), pero no siempre es posible diferenciarlos nítidamente de las variantes normales. En la situación en la que una mujer con un macroprolactinoma se embaraza y decide no tomar agonistas de la dopamina durante su embarazo, la MRI por lo general no se realiza porque la hipófisis normal crece durante el embarazo. Sin embargo, si una embarazada desarrolla defectos en los campos visuales u otros síntomas neurológicos, se debe realizar un estudio limitado de MRI, dirigido a la hipófisis sin utilizar medio de contraste con gadolinio.

El diagnóstico diferencial de galactorrea incluye pequeñas cantidades de leche mamaria que puede exprimirse del pezón en muchas mujeres que han tenido hijos y esta no es una causa de preocupación. La estimulación del pezón por anillos de pezón, cirugía torácica o acupuntura pueden causar galactorrea, con concentraciones séricas de prolactina normales o ligeramente elevadas. Algunas mujeres pueden tener galactorrea con concentraciones séricas normales de PRL. La leche materna normal puede tener varios colores diferentes al blanco. Sin embargo, la galactorrea sanguinolenta requiere valoración en busca de cáncer mamario.

Otras lesiones hipofisarias además de los prolactinomas pueden producir hiperprolactinemia por daño o presión al infundíbulo hipofisario, reduciendo el efecto inhibidor hipotalámico dopaminérgico sobre las células lactotrofas hipofisarias que producen PRL, a menos que éstas sean inhibidas. Casi 40% de los macroadenomas hipofisarios no funcionales producen algún grado de hiperprolactinemia. Éstas y otras lesiones y cánceres pueden ser diagnosticadas de manera errónea como prolactinomas. Una característica que permite distinguir es la PRL en suero, que suele presentar elevación marginal en estos últimos tumores, mientras que los macroprolactinomas hipofisarios suelen acompañarse de concentraciones séricas de PRL que rebasan 100 mcg/L.

Las embarazadas tienen aumento de las concentraciones séricas de prolactina, con hiperplasia fisiológica de la hipófisis detectada en la MRI. El incremento del tamaño hipofisario es una variante normal en mujeres jóvenes. El hipotiroidismo primario puede causar hiperprolactinemia e hiperplasia de la hipófisis que se puede confundir con adenoma hipofisario. La macroprolactinemia ocurre en 3.7% de la población general y representa 10% a 25% de todos los casos de hiperprolactinemia; la MRI hipofisaria muestra anomalías no patológicas en 22% de tales pacientes.

Si es posible, deben suspenderse los fármacos que ocasionan aumento de PRL (cuadro 26–1). La hiperprolactinemia consecutiva a hipotiroidismo se corrige con levotiroxina.

Las mujeres con microprolactinomas y amenorrea o que desean usar algún método anticonceptivo, pueden emplear anticonceptivos orales o tratamiento de reemplazo de estrógenos de manera segura; hay riesgo mínimo de estimular el crecimiento del microadenoma. A los pacientes con infecundidad e hiperprolactinemia, se les puede tratar con un agonista de la dopamina a fin de mejorar la fecundidad. Las mujeres con amenorrea que deciden no recibir medidas terapéuticas tienen mayor riesgo de generar osteoporosis y se les debe practicar densitometría ósea periódica.

Los macroprolactinomas hipofisarios poseen mayor riesgo de crecimiento progresivo, sobre todo en el tratamiento de reemplazo con estrógenos o testosterona, o bien durante el embarazo. Por consiguiente, en personas con macroprolactinomas no deben utilizarse tratamiento de sustitución con hormonas sexuales, a menos que estén en remisión por tratamiento con un agonista de la dopamina o medidas quirúrgicas.

Las embarazadas bajo tratamiento con macroprolactinomas deben continuar el plan terapéutico con agonistas de la dopamina durante toda la gestación con el propósito de prevenir el crecimiento del tumor. Si en una mujer con un macroprolactinoma no se utilizan agonistas de la dopamina durante el embarazo, se deben realizar pruebas de campos visuales cada trimestre. Durante la gestación no es útil la cuantificación de las concentraciones de prolactina para vigilar el crecimiento tumoral, debido a que la prolactina aumenta de manera importante durante el embarazo normal.

A. Agonistas de la dopamina

El tratamiento inicial de elección en individuos con prolactinomas gigantes y en aquellos con hiperprolactinemia que desean restaurar la función sexual normal y la fecundidad es la administración de agonistas de la dopamina (cabergolina, bromocriptina o quinagolida). Incluso los prolactinomas quísticos responden a los agonistas de la dopamina; en un informe, el volumen medio del quiste se redujo en 83% y la compresión del quiasma óptico se resolvió en cuatro de cinco casos. De estos agonistas derivados del cornezuelo, la cabergolina es la más efectiva y suele ser la más tolerable; se prescribe en dosis inicial de 0.25 mg por VO una vez en la primera semana, seguida de 0.25 mg dos veces a la semana, en la semana dos; después, 0.5 mg dos veces a la semana. Tal vez se requieran aumentos adicionales posológicos cada mes, de acuerdo con las concentraciones de PRL en suero, hasta un máximo de 1.5 mg dos veces a la semana. Los fármacos alternativos incluyen bromocriptina (1.25 a 20 mg/día por VO). Las mujeres que presentan náusea con las preparaciones orales obtienen alivio de este efecto con la inserción vaginal profunda de tabletas de cabergolina o bromocriptina; en ocasiones, éstas causan irritación vaginal. La quinagolida (no disponible en Estados Unidos) es un agonista de la dopamina no derivado del cornezuelo para sujetos intolerantes o con resistencia a fármacos derivados de esta planta; la dosis inicial es de 0.075 mg/día por VO, que se incrementa de acuerdo con las necesidades y la tolerancia hasta un máximo de 0.6 mg/día. Los pacientes con tumor resistente a un agonista de la dopamina pueden cambiar a otro como un intento para inducir una remisión tolerable.

Los agonistas de la dopamina se administran al acostarse para reducir los efectos secundarios de fatiga, náusea, mareo e hipotensión ortostática. Por lo general, estos síntomas mejoran con la reducción de la dosis y el uso continuo. La eritromelalgia es inusual. El tratamiento con agonistas de dopamina derivados de la ergotamina para prolactinomas no se ha relacionado con valvulopatía cardiaca. Los agonistas de la dopamina pueden causar diversos efectos secundarios psiquiátricos (en particular trastornos del control de impulsos e hipersexualidad) que no están relacionados con la dosis y pueden tardar semanas para desaparecer una vez que el fármaco se interrumpe.

Los agonistas de la dopamina no aumentan el riesgo de aborto espontáneo o teratogenicidad. Las embarazadas con microprolactinomas pueden interrumpir con seguridad el tratamiento durante el embarazo y la lactancia. Los macroadenomas pueden aumentar de tamaño en grado importante durante el embarazo; si se interrumpe la terapia, se vigila a tales personas con cuantificaciones de PRL en suero y con perimetría de campos visuales auxiliada por computadora. Las mujeres con macroprolactinomas que han mejorado con los agonistas de dopamina pueden recibir con toda seguridad anticonceptivos orales, siempre y cuando no interrumpan su tratamiento.

B. Tratamiento quirúrgico

En casos de tumores grandes con apoplejía o para los que alteran de manera grave los campos visuales, puede ser necesaria la intervención quirúrgica hipofisaria transesfenoidal urgente. Esta intervención también se realiza de forma electiva en pacientes que no toleran o no responden a los agonistas de la dopamina. Por lo regular, la cirugía es bien tolerada, con índice de mortalidad < 0.5%. En el caso de los microprolactinomas hipofisarios, los neurocirujanos cualificados tienen éxito para normalizar las concentraciones de PRL en 87% de los pacientes y algunos prefieren la cirugía al tratamiento a largo plazo con agonistas de dopamina.

Las complicaciones (como fuga de líquido cefalorraquídeo, meningitis, apoplejía o pérdida visual) se observan en cerca de 3% de los casos; sinusitis, perforación del tabique nasal o infección complican alrededor de 6.5% de las intervenciones. En los dos días posteriores a la cirugía, se puede presentar diabetes insípida, que por lo general es leve y se autocorrige. En 21% de los pacientes tal vez ocurra hiponatremia en forma repentina, cuatro a 13 días después de la operación quirúrgica; se manifiesta por náusea, vómito, cefalea, malestar o crisis convulsivas. Se trata con restricción en el consumo de agua libre y de líquidos hipotónicos.

C. Radiocirugía estereotáctica

Rara vez es necesaria la radiocirugía estereotáctica para prolactinomas, porque responden al tratamiento con cabergolina o con cirugía. Se reserva para pacientes con macroadenomas que han crecido pese al tratamiento con agonistas de dopamina (véase Acromegalia).

D. Quimioterapia

Algunos pacientes con macroadenomas hipofisarios agresivos o carcinomas no son elegibles para cirugía y no responden a agonistas de la dopamina o a la radioterapia. Un pequeño porcentaje de pacientes con tumores agresivos responden a la adición de temozolomida (150 a 200 mg/m² por VO diariamente durante cinco días en cada ciclo de 28 días) o de everolimo a la cabergolina. La eficacia del tratamiento se determina mediante la medición de la PRL y la adquisición de imágenes por resonancia magnética.

Por lo general, los prolactinomas hipofisarios responden bien al tratamiento con agonistas de la dopamina. Con la administración a base de agonistas de dopamina, en 90% de sujetos con prolactinoma se advierte disminución de PRL sérica hasta 10% o menos en relación con las concentraciones anteriores al tratamiento; en promedio, 80% de los pacientes tratados terminan por mostrar un nivel normal de PRL. Desde fase temprana el adenoma hipofisario muestra contracción, pero el efecto máximo puede necesitar de un año para ocurrir. Prácticamente la mitad de los prolactinomas (incluso tumores masivos) se contraen más de 50%. Durante el embarazo, el crecimiento de un prolactinoma hipofisario ocurre en el 3% de las mujeres con un microprolactinoma y en 23% de aquellas con un macroprolactinoma. Si la cabergolina se suspende dos años después de tratamiento, la hiperprolactinemia recurre en el 68% de los pacientes con hiperprolactinemia idiopática, 79% con microprolactinomas y en 84% con macroprolactinomas.

La tasa de recurrencia a 10 años es de 13% para microadenomas hipofisarios después de la cirugía transesfenoidal; la función hipofisaria se puede conservar en más de 95% de los casos. No obstante, el índice de éxito quirúrgico para los macroprolactinomas es mucho menor y el índice de complicaciones es más alto.