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A. Deficiencia y resistencia de vitamina D
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La vitamina D se sintetiza principalmente en la piel cuando ésta se expone a la luz ultravioleta B (cuadro 26–10). También se obtiene a través de los alimentos como vegetales (ergocalciferol, D2) o animales/pescados (colecalciferol, D3). Ambas formas de vitamina D son convertidas en el hígado en 25-hidroxivitamina D (25-OHD); posteriormente, la 25OHD es convertida en diversos tejidos (principalmente el riñón) en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D), que es la hormona activa cuya producción es regulada por la concentración sérica de calcio, fósforo y PTH. La 1,25(OH)2D se fija a los receptores citoplásmicos de vitamina D, aumentando la absorción del calcio alimentario a partir del intestino y aumentando la reabsorción de calcio en el túbulo renal, con lo que disminuye la eliminación de calcio a través de la orina. Asimismo, la 1,25[OH]2D estimula a los osteoblastos para que liberen RANKL, que estimula a los osteoclastos y éstos a su vez liberan calcio a partir del hueso.
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La deficiencia de vitamina D es la causa más común de osteomalacia; su incidencia está aumentando en todo el mundo como resultado de la exposición disminuida a la luz solar causada por la urbanización con uso de automóviles y transporte público, por vivir en latitudes altas, temporada de invierno, internamiento en instituciones, uso de protector solar o uso de ropa muy recatada. Casi 36% de los adultos en Estados Unidos tienen deficiencia de vitamina D.
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Otros factores de riesgo para la deficiencia de vitamina D incluyen: embarazo, lactantes alimentados exclusivamente al seno materno, edad >65 años, obesidad, piel oscura, desnutrición y malabsorción intestinal (por insuficiencia pancreática, enfermedad hepática colestásica, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, derivación yeyunoileal, gastrectomía Billroth II). Orlistat causa malabsorción de grasa y vitamina D. La colestiramina se une a los ácidos biliares necesarios para la absorción de vitamina D. Los pacientes con síndrome nefrótico grave pierden grandes cantidades de proteína transportadora de vitamina D a través de la orina.
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Los anticonvulsivos (p. ej., difenilhidantoinato, carbamazepina, valproato, fenobarbital) inhiben la producción hepática de 25OHD y, en ocasiones, causan osteomalacia. La difenilhidantoinato también puede inhibir de manera directa la mineralización ósea. La concentración sérica de 1,25(OH)2D casi siempre es normal.
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El raquitismo dependiente de vitamina D tipo I se debe a un trastorno autosómico recesivo poco frecuente con un defecto en la enzima renal 1-alfa-hidroxilasa, que condiciona una biosíntesis anormal de 1,25(OH)2D. En niños, esta alteración se presenta con raquitismo y alopecia; en los adultos aparece osteomalacia, a menos que reciban calcitriol oral en dosis de 0.5 a 1 mcg al día.
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El raquitismo dependiente de vitamina D tipo II (ahora mejor conocido como raquitismo hereditario resistente a 1,25[OH]2D) se produce por un defecto genético en el receptor de 1,25(OH)2D. Estos pacientes padecen de hipocalcemia con raquitismo infantil y osteomalacia como la de adultos. A menudo se acompaña de alopecia. Su respuesta a las grandes dosis de calcitriol oral (2 a 6 mcg diarios) es variable.
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B. Consumo deficiente de calcio
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El consumo total diario de calcio debe ser de al menos 1 000 mg. Los pacientes con consumo deficiente de calcio desarrollan raquitismo (en la infancia) u osteomalacia (en la vida adulta) a pesar de tener suficiente vitamina D. La deficiencia nutricional de calcio ocurre en cualquier paciente gravemente desnutrido. Cierto nivel de deficiencia de calcio es habitual en personas de edad avanzada, porque la absorción de calcio disminuye con la edad. El consumo en exceso de salvado de trigo también ocasiona malabsorción de calcio.
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C. Deficiencia de fosfato
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La osteomalacia se desarrolla en pacientes con hipofosfatemia debido a la falta de fosfato suficiente para mineralizar el osteoide óseo. Estos pacientes suelen tener dolor musculoesquelético, debilidad muscular y son propensos a fracturas.
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1. Trastornos genéticos
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El factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23, fibroblast growth factor) es un factor fosfatúrico (fosfatonina) secretado por los osteoblastos óseos en respuesta a concentraciones séricas elevadas de fosfato. Las familias con raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante tienen mutaciones con ganancia de función en el gen que codifica a FGF23 que lo convierte en resistente a la escisión proteolítica. El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X presenta una mutación en el gen que codifica a la endopeptidasa PHEX, lo que condiciona falla en la escisión de FGF23. Una forma autosómica recesiva de raquitismo hipofosfatémico es ocasionada por mutaciones en DMP1, un factor transcripcional que regula la producción de FGF23 en hueso. Las tres condiciones presentan concentraciones elevadas de FGF23 en suero, lo que genera hipofosfatemia y pérdida mineral ósea.
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Los cotransportadores de sodio-fosfato (NPT2a o NPT2c) reabsorben fosfato del túbulo renal proximal. Las mutaciones en los genes que los codifican o en NHERF1 o SKC34A1 provocan hipofosfatemia, disminución del mineral óseo y cálculos renales de calcio-fosfato.
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2. Osteomalacia inducida por tumores
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Una variedad de tumores mesenquimatosos (87% benignos) secretan factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23) y producen hipofosfatemia evidente a causa de pérdida renal de fosfato. Estos tumores suelen ser mesenquimatosos fosfaturicos (70%); otros tumores incluyen hemangiopericitomas, osteosarcomas y tumores de células gigantes. Otros tipos de tumores que segregan FGF23 han incluido el osteoblastoma, angiolipoma, lipoma de células fusiformes, encondroma y el fibroma desmoplásico. Casi 70% de estos tumores se tiñen positivamente para el FGF23. El trastorno se caracteriza por hipofosfatemia, fosfaturia excesiva, concentraciones séricas de 1,25(OH)2D disminuidas o normales y osteomalacia. Las concentraciones séricas de FGF23 se encuentran elevadas. Tales tumores por lo general son pequeños y difíciles de localizar; con frecuencia se encuentran en los senos o extremidades.
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3. Otras causas de hipofosfatemia
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La osteomalacia de la hipofosfatemia puede resultar de la malabsorción intestinal grave, alcoholismo, desnutrición y nutrición parenteral prolongada. El tratamiento con tenofovir (fumarato de tenofovir disoproxilo más que tenofovir alafamida) puede causar pérdida de fosfato renal e hipofosfatemia. La hipofosfatemia grave se puede presentar con la realimentación después del ayuno prolongado. Otras causas de hipofosfatemia comprenden quelación del fosfato en el intestino por antiácidos con hidróxido de aluminio, acetato de calcio o clorhidrato de sevelamer. En la acidosis tubular renal proximal y el síndrome de Fanconi, también se observan pérdidas renales excesivas de fosfato.
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D. Toxicidad por aluminio
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La mineralización ósea se inhibe con el aluminio. Los pacientes que son objeto de hemodiálisis prolongada con dializado de agua o que reciben tratamiento con antiácidos con aluminio para disminuir las concentraciones de fosfato, pueden desarrollar osteomalacia. Asimismo, este trastorno es probable en enfermos que se mantienen con nutrición parenteral total a largo plazo, si el hidrolizado de caseína usado para los aminoácidos contiene concentraciones altas de aluminio.
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La hipofosfatasia no debe confundirse con hipofosfatemia; la primera se refiere a la deficiencia grave de fosfatasa alcalina en hueso. Es una causa genética poco común de osteomalacia que se diagnóstica a menudo en forma errónea como osteoporosis.
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Puede presentarse en la edad adulta con pérdida prematura de dientes, fracturas metatarsianas por sobrecarga, dolor en el muslo por seudofracturas femorales o artritis por condrocalcinosis. La densidad ósea es baja. La fosfatasa alcalina sérica es baja (< 40 unidades/L en adultos y a menudo < 20 unidades/L en casos graves). El diagnóstico diferencial es hipofosfatasia asintomática y otras causas de fosfatasa alcalina sérica baja, como embarazo precoz, hipotiroidismo, mieloma, anemia grave o intoxicación con vitamina D.
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F. Fibrogénesis ósea imperfecta
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Este inusual trastorno afecta de manera esporádica a personas de edad madura que cursan con dolor óseo progresivo y fracturas patológicas. En las radiografías, los huesos tienen apariencia de “red para pescar”. Las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina se incrementan. Algunos pacientes muestran gammapatía monoclonal, lo cual indica posible discrasia de células plasmáticas con alteración funcional de los osteoblastos y desconfiguración del colágeno. Se han observado remisiones después de ciclos repetidos de melfalán, corticoesteroides y análogos de vitamina D durante tres años.