26-19: Raquitismo y osteomalacia

• Disminución de la densidad ósea por descenso de la mineralización.

• Causado por deficiencia en calcio, fósforo o bajas concentraciones de fosfatasa alcalina.

• Raquitismo: mineralización ósea defectuosa en la niñez o adolescencia antes de la fusión epifisaria.

• Osteomalacia: mineralización ósea defectuosa en adultos con fusión de epífisis.

• Debilidad muscular proximal dolorosa (sobre todo en la cintura pélvica); dolor óseo.

• Decremento de la 25-hidroxivitamina D, hipocalcemia, hipocalciuria, hipofosfatemia, hiperparatiroidismo secundario.

• Se observan imágenes radiográficas características.

La mineralización defectuosa del esqueleto en desarrollo durante la infancia causa deformidades óseas permanentes (raquitismo). La osteomalacia es la mineralización esquelética alterada en adultos, y es resultado de cualquier trastorno que ocasione mineralización inadecuada con calcio o fosfato del tejido osteoide.

(Cuadro 26–10)

A. Deficiencia y resistencia de vitamina D

La vitamina D se sintetiza principalmente en la piel cuando ésta se expone a la luz ultravioleta B (cuadro 26–10). También se obtiene a través de los alimentos como vegetales (ergocalciferol, D₂) o animales/pescados (colecalciferol, D₃). Ambas formas de vitamina D son convertidas en el hígado en 25-hidroxivitamina D (25-OHD); posteriormente, la 25OHD es convertida en diversos tejidos (principalmente el riñón) en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]₂D), que es la hormona activa cuya producción es regulada por la concentración sérica de calcio, fósforo y PTH. La 1,25(OH)₂D se fija a los receptores citoplásmicos de vitamina D, aumentando la absorción del calcio alimentario a partir del intestino y aumentando la reabsorción de calcio en el túbulo renal, con lo que disminuye la eliminación de calcio a través de la orina. Asimismo, la 1,25[OH]₂D estimula a los osteoblastos para que liberen RANKL, que estimula a los osteoclastos y éstos a su vez liberan calcio a partir del hueso.

La deficiencia de vitamina D es la causa más común de osteomalacia; su incidencia está aumentando en todo el mundo como resultado de la exposición disminuida a la luz solar causada por la urbanización con uso de automóviles y transporte público, por vivir en latitudes altas, temporada de invierno, internamiento en instituciones, uso de protector solar o uso de ropa muy recatada. Casi 36% de los adultos en Estados Unidos tienen deficiencia de vitamina D.

Otros factores de riesgo para la deficiencia de vitamina D incluyen: embarazo, lactantes alimentados exclusivamente al seno materno, edad >65 años, obesidad, piel oscura, desnutrición y malabsorción intestinal (por insuficiencia pancreática, enfermedad hepática colestásica, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, derivación yeyunoileal, gastrectomía Billroth II). Orlistat causa malabsorción de grasa y vitamina D. La colestiramina se une a los ácidos biliares necesarios para la absorción de vitamina D. Los pacientes con síndrome nefrótico grave pierden grandes cantidades de proteína transportadora de vitamina D a través de la orina.

Los anticonvulsivos (p. ej., difenilhidantoinato, carbamazepina, valproato, fenobarbital) inhiben la producción hepática de 25OHD y, en ocasiones, causan osteomalacia. La difenilhidantoinato también puede inhibir de manera directa la mineralización ósea. La concentración sérica de 1,25(OH)₂D casi siempre es normal.

El raquitismo dependiente de vitamina D tipo I se debe a un trastorno autosómico recesivo poco frecuente con un defecto en la enzima renal 1-alfa-hidroxilasa, que condiciona una biosíntesis anormal de 1,25(OH)₂D. En niños, esta alteración se presenta con raquitismo y alopecia; en los adultos aparece osteomalacia, a menos que reciban calcitriol oral en dosis de 0.5 a 1 mcg al día.

El raquitismo dependiente de vitamina D tipo II (ahora mejor conocido como raquitismo hereditario resistente a 1,25[OH]₂D) se produce por un defecto genético en el receptor de 1,25(OH)₂D. Estos pacientes padecen de hipocalcemia con raquitismo infantil y osteomalacia como la de adultos. A menudo se acompaña de alopecia. Su respuesta a las grandes dosis de calcitriol oral (2 a 6 mcg diarios) es variable.

B. Consumo deficiente de calcio

El consumo total diario de calcio debe ser de al menos 1 000 mg. Los pacientes con consumo deficiente de calcio desarrollan raquitismo (en la infancia) u osteomalacia (en la vida adulta) a pesar de tener suficiente vitamina D. La deficiencia nutricional de calcio ocurre en cualquier paciente gravemente desnutrido. Cierto nivel de deficiencia de calcio es habitual en personas de edad avanzada, porque la absorción de calcio disminuye con la edad. El consumo en exceso de salvado de trigo también ocasiona malabsorción de calcio.

C. Deficiencia de fosfato

La osteomalacia se desarrolla en pacientes con hipofosfatemia debido a la falta de fosfato suficiente para mineralizar el osteoide óseo. Estos pacientes suelen tener dolor musculoesquelético, debilidad muscular y son propensos a fracturas.

1. Trastornos genéticos

El factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23, fibroblast growth factor) es un factor fosfatúrico (fosfatonina) secretado por los osteoblastos óseos en respuesta a concentraciones séricas elevadas de fosfato. Las familias con raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante tienen mutaciones con ganancia de función en el gen que codifica a FGF23 que lo convierte en resistente a la escisión proteolítica. El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X presenta una mutación en el gen que codifica a la endopeptidasa PHEX, lo que condiciona falla en la escisión de FGF23. Una forma autosómica recesiva de raquitismo hipofosfatémico es ocasionada por mutaciones en DMP1, un factor transcripcional que regula la producción de FGF23 en hueso. Las tres condiciones presentan concentraciones elevadas de FGF23 en suero, lo que genera hipofosfatemia y pérdida mineral ósea.

Los cotransportadores de sodio-fosfato (NPT2a o NPT2c) reabsorben fosfato del túbulo renal proximal. Las mutaciones en los genes que los codifican o en NHERF1 o SKC34A1 provocan hipofosfatemia, disminución del mineral óseo y cálculos renales de calcio-fosfato.

2. Osteomalacia inducida por tumores

Una variedad de tumores mesenquimatosos (87% benignos) secretan factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23) y producen hipofosfatemia evidente a causa de pérdida renal de fosfato. Estos tumores suelen ser mesenquimatosos fosfaturicos (70%); otros tumores incluyen hemangiopericitomas, osteosarcomas y tumores de células gigantes. Otros tipos de tumores que segregan FGF23 han incluido el osteoblastoma, angiolipoma, lipoma de células fusiformes, encondroma y el fibroma desmoplásico. Casi 70% de estos tumores se tiñen positivamente para el FGF23. El trastorno se caracteriza por hipofosfatemia, fosfaturia excesiva, concentraciones séricas de 1,25(OH)₂D disminuidas o normales y osteomalacia. Las concentraciones séricas de FGF23 se encuentran elevadas. Tales tumores por lo general son pequeños y difíciles de localizar; con frecuencia se encuentran en los senos o extremidades.

3. Otras causas de hipofosfatemia

La osteomalacia de la hipofosfatemia puede resultar de la malabsorción intestinal grave, alcoholismo, desnutrición y nutrición parenteral prolongada. El tratamiento con tenofovir (fumarato de tenofovir disoproxilo más que tenofovir alafamida) puede causar pérdida de fosfato renal e hipofosfatemia. La hipofosfatemia grave se puede presentar con la realimentación después del ayuno prolongado. Otras causas de hipofosfatemia comprenden quelación del fosfato en el intestino por antiácidos con hidróxido de aluminio, acetato de calcio o clorhidrato de sevelamer. En la acidosis tubular renal proximal y el síndrome de Fanconi, también se observan pérdidas renales excesivas de fosfato.

D. Toxicidad por aluminio

La mineralización ósea se inhibe con el aluminio. Los pacientes que son objeto de hemodiálisis prolongada con dializado de agua o que reciben tratamiento con antiácidos con aluminio para disminuir las concentraciones de fosfato, pueden desarrollar osteomalacia. Asimismo, este trastorno es probable en enfermos que se mantienen con nutrición parenteral total a largo plazo, si el hidrolizado de caseína usado para los aminoácidos contiene concentraciones altas de aluminio.

E. Hipofosfatasia

La hipofosfatasia no debe confundirse con hipofosfatemia; la primera se refiere a la deficiencia grave de fosfatasa alcalina en hueso. Es una causa genética poco común de osteomalacia que se diagnóstica a menudo en forma errónea como osteoporosis.

Puede presentarse en la edad adulta con pérdida prematura de dientes, fracturas metatarsianas por sobrecarga, dolor en el muslo por seudofracturas femorales o artritis por condrocalcinosis. La densidad ósea es baja. La fosfatasa alcalina sérica es baja (< 40 unidades/L en adultos y a menudo < 20 unidades/L en casos graves). El diagnóstico diferencial es hipofosfatasia asintomática y otras causas de fosfatasa alcalina sérica baja, como embarazo precoz, hipotiroidismo, mieloma, anemia grave o intoxicación con vitamina D.

F. Fibrogénesis ósea imperfecta

Este inusual trastorno afecta de manera esporádica a personas de edad madura que cursan con dolor óseo progresivo y fracturas patológicas. En las radiografías, los huesos tienen apariencia de “red para pescar”. Las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina se incrementan. Algunos pacientes muestran gammapatía monoclonal, lo cual indica posible discrasia de células plasmáticas con alteración funcional de los osteoblastos y desconfiguración del colágeno. Se han observado remisiones después de ciclos repetidos de melfalán, corticoesteroides y análogos de vitamina D durante tres años.

Las manifestaciones clínicas de la osteomalacia dependen de la causa subyacente, de su gravedad y edad de inicio.

Los recién nacidos y los niños pequeños con hipocalcemia pueden tener espasmos y convulsiones. Los niños mayores y los adolescentes pueden tener dolor óseo y debilidad muscular y pueden desarrollar deformidades esqueléticas de raquitismo clásico, como retraso del crecimiento longitudinal, deformidades en las epífisis que ocasionan engrosamiento de muñecas y tobillos, y arqueamiento de las piernas, así como rodilla valga (adolescentes). Son comunes la cifoescoliosis o la lordosis lumbar. El engrosamiento en las articulaciones costocondrales puede causar ensanchamiento del pecho y deformidades conocidas como “rosario raquítico”.

En adultos, la osteomalacia suele ser asintomática al principio. Luego, se desarrollan síntomas inespecíficos que incluyen fatiga, disminución de la resistencia y fuerza musculares y dolor óseo que afectan a los hombros, costillas, región lumbar y muslos. Las fracturas patológicas pueden ocurrir con poco o ningún traumatismo.

La hipocalcemia causa disminución de la calidad de vida, con fatiga, irritabilidad, depresión, ansiedad, deterioro cognitivo, letargo y parestesias en el área peribucal, manos y pies. Las manifestaciones más graves incluyen debilidad muscular o calambres, espasmo carpopedal, convulsiones, tetania, laringoespasmo y estridor. La hipofosfatemia puede causar debilidad muscular grave, disminución de la resistencia, disfagia, diplopía, miocardiopatía y debilidad de los músculos respiratorios. Los pacientes también pueden tener problemas cognitivos.

Se utiliza BMD DXA para establecer la presencia de baja densidad ósea que puede deberse a osteoporosis, osteomalacia o ambas. Las pruebas de BMD DXA deben realizarse en pacientes con alto riesgo de osteoporosis y también en mujeres de 65 años o más. Se realizan mediciones en suero de calcio, albúmina, fosfato, fosfatasa alcalina, PTH y 25-OHD. La deficiencia de vitamina D se define como concentraciones séricas de 25-OHD <20 ng/mL (50 nmol/L). La insuficiencia de vitamina D se define como concentraciones séricas de 25-OHD entre 20 y 30 ng/mL (50 a 75 nmol/L). Los pacientes que desarrollan osteomalacia clínicamente grave han tenido deficiencia crónica grave de vitamina D (25-OHD sérica <12 ng/mL [25 nmol/L]).

Las concentraciones de 1,25(OH)₂D₃ quizá se encuentren reducidas a pesar de que el valor de 25(OH)D₂ sea normal. En una serie de pacientes con osteomalacia comprobada por biopsia, se encontraron concentraciones de fosfatasa alcalina elevadas en 94% de los casos; las concentraciones de calcio o fósforo se hallaban bajas en 47%; 25(OH)D₃ era inferior a lo normal en 29% y el calcio urinario se hallaba disminuido en 18%. Había seudofracturas en 18% de los pacientes. Algunas veces las radiografías muestran las características diagnósticas (eFig. 26–20). La densitometría ósea ayuda a documentar el grado de osteopenia.

Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico de raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (FGF23), raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (PHEX) y raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo (DMP1).

Los pacientes con osteomalacia aparente inducida por tumores con hipofosfatemia requieren estudios de localización. Exploración de cuerpo entero con análogos de somatostatina como PET con ⁶⁸GA-DOTATOC/CT es la técnica de imágenes preferida en esta condición, detectando cerca de 90% de los tumores en series pequeñas.

Los pacientes con hipofosfatasia tienen concentraciones séricas bajas de fosfatasa alcalina (< 40 unidades/L en adultos y <20 unidades/L en casos graves). Sin embargo, inmediatamente después de una fractura, la fosfatasa alcalina sérica se eleva y puede dificultar el diagnóstico. Para confirmar el diagnóstico de hipofosfatasia en pacientes con fosfatasa alcalina sérica baja, se analiza una muestra de orina de 24 h para medición de fosfoetanolamina, un sustrato para la fosfatasa alcalina no específica de tejido cuya excreción siempre es elevada en pacientes con hipofosfatasia. El diagnóstico se confirma con pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen ALPL. Hay pruebas genéticas prenatales disponibles para la forma infantil de hipofosfatasia.

A menudo, la osteomalacia se encuentra junto con osteoporosis. Es posible que la contribución relativa de ambos trastornos al decremento de la densidad ósea no sea evidente hasta el tratamiento, ya que se observa con frecuencia incremento drástico de la densidad ósea con el tratamiento para la osteomalacia. La deficiencia de fosfato debe distinguirse de la hipofosfatemia que se presenta en el hiperparatiroidismo.

Los seres humanos reciben naturalmente alrededor de 90% de su vitamina D de la luz solar. Para obtener la vitamina D adecuada por exposición solar, la cara, extremidades superiores, manos o la parte posterior del tronco deben exponerse al sol sin filtro solar durante 15 min, por lo menos dos veces a la semana. En personas privadas de luz solar (p. ej., mujeres que utilizan velo, pacientes confinados o residentes de latitudes altas durante el invierno), el aporte alimentario recomendado (RDA, recommended daily allowance) debe ser de 1 000 UI al día de vitamina D₃, de manera profiláctica. Los pacientes que reciben tratamiento de largo plazo con difenilhidantoinato deben recibir complementos de vitamina D₃. La principal fuente alimentaria natural de vitamina D es el pescado, en especial salmón, caballa y aceite de hígado de bacalao, así como sardinas o atún enlatados en aceite. Casi todas las leches de vaca comerciales están enriquecidas con vitamina D en dosis aproximadas de 400 unidades internacionales por cuarto (10 mcg). Sin embargo, el yogur y el queso cottage pueden contener poca o ninguna vitamina D₃.

Muchos complementos vitamínicos contienen vitamina D₂ derivada de las plantas, que tiene una disponibilidad biológica variable. Los complementos de minerales o multivitamínicos de venta libre contienen cantidades variables de vitamina D, y la toxicidad por esta última se ha presentado con dos diferentes multivitamínicos vendidos en Estados Unidos. Por tal razón, es prudente indicar a los pacientes que tomen un complemento de vitamina D especializado producido por un laboratorio de confianza.

La deficiencia notoria de vitamina D se trata con ergocalciferol (D₂), a razón de 50 000 UI por VO una vez a la semana por ocho semanas. Algunos sujetos requieren complementación a largo plazo con ergocalciferol, hasta de 50 000 UI cada semana. El peligro del tratamiento con dosis altas de vitamina D₂ es que algunos pacientes pueden tomarla por error diariamente. La alternativa es tratar a los pacientes con deficiencia de vitamina D con colecalciferol D₃ diario a dosis de al menos 2 000 unidades internacionales al día. La dosis diaria máxima recomendada de vitamina D₃ es de 4 000 UI/día para niños y 10 000 UI/día para adultos, con dosis diarias tan altas que a veces se requieren para pacientes con obesidad, malabsorción intestinal o después de cirugía de derivación gástrica. En pacientes con absorción intestinal deficiente pueden requerirse dosis orales diarias de 25 000 a 100 000 UI de vitamina D₃. Algunos individuos con esteatorrea responden mejor a la 25(OH)D₃ (calcifediol) oral, a razón de 50 a 100 mcg al día. Deben vigilarse las concentraciones séricas de 25-OHD y ajustar la dosis de vitamina D para mantener dichas concentraciones > 30 ng/mL. La Endocrine Society recomienda una concentración sérica ideal de 25-OHD de 40 a 60 ng/mL. Las concentraciones séricas de 25-OHD por arriba de este intervalo no proporcionan ningún beneficio adicional y pueden causar una reducción de la fuerza ósea.

En la mayoría de los pacientes con buena nutrición, podría no ser necesario agregar complementos de calcio a la vitamina D para prevenir osteomalacia. Sin embargo, en los pacientes con malabsorción o desnutrición es importante prescribir complementos de calcio. Las dosis recomendadas son como sigue: citrato de calcio, 0.4 a 0.6 g de calcio elemental por día o carbonato de calcio, 1 a 1.5 g de calcio elemental por día. Los complementos de calcio se deben ingerir con las comidas.

En el raquitismo hipofosfatémico u osteomalacia, se eliminan las deficiencias nutricionales, se suspenden los antiácidos que contengan aluminio y se administra bicarbonato a las personas con acidosis tubular renal. En sujetos con hipofosfatemia esporádica de inicio en la edad adulta, hiperfosfaturia y concentraciones séricas bajas de 1,25(OH)₂D, se buscan tumores ocultos que puedan resecarse; quizá sea necesaria la MRI corporal total.

Las personas con hipofosfatemia e hiperfosfaturia ligadas al cromosoma X o idiopáticas deben recibir complementos orales de fosfato de manera prolongada. También se proporcionan 0.25 a 0.5 mcg de calcitriol al día para mejorar la absorción anómala de calcio que produce el fosfato oral. Éste causa diarrea en dosis más altas y muchos pacientes no logran concentraciones normales de fosfato sérico. La rhGH disminuye la fosfaturia y puede agregarse al régimen previo. Se ha reportado que la hipofosfatemia del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante desaparece con dosis elevadas de complementos de hierro dietético.

Los pacientes con hipofosfatasia pueden ser tratados con asfotasa alfa, que se administra por vía subcutánea en dosis de 2 mg/kg tres veces por semana; los efectos secundarios incluyen reacciones en el sitio de inyección, calcificaciones ectópicas de lipodistrofia y reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes con hipofosfatasia también se han tratado con teriparatida con mejoría en el dolor óseo y en la curación de las fracturas. Sin embargo, los bisfosfonatos están contraindicados en este trastorno.