26-27: MEN tipos 1–4

• MEN 1: tumores de las glándulas paratiroides, páncreas endocrino y duodeno, hipófisis anterior, suprarrenales, tiroides; tumores carcinoides; lipomas y angiofibromas faciales.

• MEN 2 (antes MEN 2A): cáncer medular de tiroides, hiperparatiroidismo, feocromocitoma, enfermedad de Hirschsprung (megacolon agangliónico).

• MEN 3 (antes MEN 2B): cánceres medulares de la tiroides, feocromocitomas, constitución parecida al del síndrome de Marfan, neuromas mucosos, ganglioneuroma intestinal, pubertad tardía.

• MEN 4: tumores de las glándulas paratiroides, hipófisis anterior, suprarrenales, ovario, testículo y riñón.

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) se heredan como rasgos autosómicos dominantes que predisponen al desarrollo de tumores en dos o más glándulas endocrinas diferentes (cuadro 26–11). Estos síndromes son ocasionados por diferentes mutaciones en línea germinal y los tumores se desarrollan cuando ciertas mutaciones somáticas adicionales ocurren en órganos predispuestos. Los pacientes con MEN deben contar con pruebas genéticas de tal manera que sus familiares en primer grado puedan ser estudiados para la mutación específica.

La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1, síndrome de Wermer) es un síndrome neoplásico con una prevalencia de dos a 10 por cada 100 000 habitantes en Estados Unidos. Cerca de 90% de los pacientes afectados tiene una mutación detectable de la línea germinal en el gen menin. Este gen se ubica en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13). Las pruebas genéticas son capaces de identificar la mutación específica en el 60% a 95% de los casos. Cuando no se detecta una mutación, se realiza un análisis de enlace genético en caso de que existan varios miembros de la familia con la enfermedad.

La presentación de MEN 1 es muy variable, incluso en la misma familia. Los pacientes afectados son susceptibles a desarrollar muchos tumores diferentes, particularmente en paratiroides, páncreas endocrino y duodeno, e hipófisis anterior (cuadro 26–11). Se encuentran nódulos suprarrenales incidentales en casi 50% de los pacientes afectados, pero rara vez son secretores. En algunos pacientes, los tumores empiezan desde la infancia mientras que en otros aparecen hasta la madurez. Muchas veces se pueden identificar las manifestaciones bioquímicas iniciales (casi siempre hipercalcemia) desde los 14 hasta los 18 años en sujetos con mutación en el gen de MEN 1, aunque las manifestaciones clínicas aparecen hasta el tercer o cuarto decenios de la vida.

El hiperparatiroidismo es la primera manifestación clínica de MEN 1 en 66% de los individuos afectados, pero puede presentarse en cualquier momento de la vida. El tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo de la MEN 1 es muy difícil por la afección de múltiples glándulas y la frecuencia de glándulas supernumerarias y tejido paratiroideo ectópico. Lo habitual es que se extirpen tres glándulas y media, para dejar intacta solo la mitad de la glándula de apariencia más normal. Además, durante la intervención quirúrgica de cuello, se realiza una timectomía para eliminar cualquier glándula paratiroides dentro del timo o tumores carcinoides tímicos ocultos. Sin embargo, el índice de fracaso quirúrgico se acerca a 38%, con recurrencia aproximada de 16%; la hipercalcemia reaparece muchos años después de la intervención cervical. La resección enérgica de las paratiroides puede ocasionar hipoparatiroidismo permanente. Las personas con hiperparatiroidismo persistente o recurrente deben evitar los complementos orales de calcio y los diuréticos tiazídicos; el tratamiento oral con un calcimimético, como cinacalcet es eficaz. Las mutaciones de la línea germinativa de menina también pueden manifestarse con hiperparatiroidismo familiar aislado con adenomas paratiroideos en lugar de hiperplasia.

Los GEP-NET y carcinoides se presentan en hasta el 70% de los pacientes con MEN 1. Estos tumores pueden secretar solamente polipéptido pancreático o pueden ser completamente no secretores (20% a 55%). Los gastrinomas se forman en casi 40% de las personas con MEN 1. La hipercalcemia concurrente por hiperparatiroidismo estimula la secreción de gastrina y ácido gástrico; el control de la hipercalcemia disminuye a menudo la secreción gástrica de ácido y las concentraciones séricas de gastrina. Estos gastrinomas tienden a ser pequeños, múltiples y ectópicos; muchas veces se encuentran fuera del páncreas, por lo general en el duodeno. Los gastrinomas de la MEN 1 pueden emitir metástasis al hígado. En los sujetos con MEN 1, de acuerdo con la familia, las metástasis hepáticas tienden a ser menos agresivas que las derivadas de gastrinomas esporádicos. Por lo general, el tratamiento de personas con gastrinomas en MEN 1 es conservador, se emplean dosis altas de un inhibidor de la bomba de protones a largo plazo y se controla la hipercalcemia; la intervención quirúrgica es paliativa y casi siempre solo se utiliza en caso de gastrinomas agresivos y tumores originados en el duodeno. Los tumores carcinoides se originan en el pulmón o en el abdomen y pueden hacer metástasis, en especial al hígado. (Véase el cap. 39).

Los insulinomas se presentan en cerca de 10% de los pacientes con MEN 1. Por lo regular, se intenta el tratamiento quirúrgico, pero los tumores pueden ser pequeños, múltiples y difíciles de encontrar (cap. 27). Los glucagonomas se presentan en el 1.6% de pacientes con MEN 1, los VIPomas en el 1% y los somatostatinomas en el 0.7%. Los NET extrapancreáticos ocurren habitualmente en MEN 1 e incluyen a los tumores carcinoides que se manifiestan en sitios del intestino anterior (69%) como el pulmón, timo, duodeno o estómago.

Los adenomas hipofisarios surgen en 29% de las personas con MEN 1 y con el tiempo se identifican en cerca de 42% de estos pacientes. Casi el 78% de estos adenomas hipofisarios ocurre en mujeres. El hiperparatiroidismo es más frecuente (92%) en pacientes con MEN 1 y adenoma hipofisario. La mayoría de estos tumores se identifica en estudios sistemáticos en pacientes con MEN 1 conocido. Cerca del 42% de adenomas hipofisarios secretan prolactina, mientras que otros secretan GH (6%), ACTH (3%), gonadotropinas (2%) o múltiples hormonas (5%). Por lo general, los prolactinomas responden al tratamiento médico con cabergolina. En MEN 1, casi el 42% de los adenomas hipofisarios son no secretores. Mientras los microadenomas hipofisarios no secretores (< 1 cm de diámetro y detectados en estudios de MRI de rutina) son por lo general de crecimiento lento, cerca del 25% de adenomas hipofisarios no secretores son macroadenomas (> 1 cm de diámetro) y son más agresivos.

Los adenomas o la hiperplasia suprarrenal se presentan en casi 40% de los pacientes con MEN 1 y en 50% de los casos son bilaterales. Por lo general, constituyen tumores benignos no funcionales, pero también se han publicado casos de carcinoma suprarrenal feminizante. Estas lesiones suprarrenales son independientes de ACTH.

Los NET del timo se presentan en 3.4% de los pacientes afectados, la mayoría en varones, con una sobrevida a 10 años de 25%. Los NET pulmonares ocurren en 13%, con una sobrevida a 10 años de 71%.

Los adenomas benignos de tiroides o el bocio multinodular se presentan en cerca del 55% de los pacientes con MEN 1. En estos pacientes se realiza una tiroidectomía al momento de la paratiroidectomía.

Los tumores no endocrinos son frecuentes en MEN tipo 1, en particular los angiofibromas pequeños de cabeza y cuello (85%), y los lipomas (30%). Los colagenomas son frecuentes (70%) y pueden manifestarse en forma de nódulos dérmicos firmes. Los pacientes afectados también son más susceptibles a desarrollar meningiomas, cáncer de mama, cánceres colorrectales, cáncer de próstata y melanomas malignos.

El diagnóstico diferencial de MEN 1 comprende tumores esporádicos o familiares de hipófisis, paratiroides o islotes pancreáticos. La hipercalcemia (por cualquier causa) produce síntomas digestivos y concentración elevada de gastrina, por lo que simula un gastrinoma. El tratamiento con antagonistas H₂ o inhibidores de la bomba de protones genera una elevación fisiológica de la gastrina sérica que a veces se confunde con un gastrinoma. Los antagonistas H₂ y la metoclopramida provocan hiperprolactinemia, simulando un prolactinoma hipofisario.

También hay variantes de MEN tipo 1. Las familias con la variante Burin MEN 1 tienen alta prevalencia de prolactinomas, hiperparatiroidismo de inicio tardío y tumores carcinoides, pero rara vez generan tumores enteropancreáticos. En general, los pacientes con MEN 1 se enfrentan a un riesgo de mortalidad aumentado con una media de esperanza de vida de 55 años.

La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2A, síndrome de Sipple) es un síndrome neoplásico autosómico dominante raro presente en pacientes con una mutación del protooncogén ret en línea germinal. Este gen se localiza en el cromosoma 10 cen-10q11.2. El producto génico es una tirosina cinasa receptora cuyo dominio extracelular está afectado. Las pruebas genéticas identifican a cerca del 95% de los individuos afectados. Cada familia posee una cierta mutación en un codón de ret correlacionado con la variación particular en el síndrome de MEN 2 (2A). Sin embargo, existe penetrancia incompleta, y cerca del 30% de aquellos con mutaciones del protooncogén ret en línea germinal nunca manifiestan ninguno de los siguientes tumores endocrinos.

El carcinoma medular tiroideo (>90%); hiperparatiroidismo (30%), con hiperplasia o adenomas de glándulas paratiroides múltiples se desarrolla en la mayoría de los casos; feocromocitomas (30%), a menudo bilaterales y con frecuencia asintomáticos, o enfermedad de Hirschsprung pueden desarrollarse. El carcinoma medular tiroideo tiene agresividad leve a moderada. En niños con la mutación de MEN tipo 2A en ret, se recomienda tiroidectomía total profiláctica antes de los seis años. Ningún paciente con MEN 2 debe recibir tratamiento para diabetes con agonistas de GLP1 (glucagon-like peptide 1) porque pueden incrementar el riesgo de carcinoma medular de tiroides. Antes de cualquier procedimiento quirúrgico, los portadores de MEN 2 (2A) deben valorarse en busca de feocromocitoma (véase antes) y de carcinoma medular de tiroides. Este último mediante con una ecografía de tiroides y cuantificación de calcitonina sérica tres días después de la administración de omeprazol, 20 mg por VO dos veces al día; las concentraciones de calcitonina se incrementan en presencia de carcinoma medular de tiroides hasta en más de 80 pg/mL (23 pmol/L) en mujeres y >190 pg/mL (56 pmol/L) en varones.

La neoplasia endocrina múltiple tipo 3 (MEN 2B) es un síndrome multiglandular familiar autosómico dominante que también es causado por una mutación de ganancia de función de la línea germinativa del protooncogén ret. El producto génico es receptor tirosina cinasa cuyo dominio intracelular está afectado. Se caracteriza por neuromas mucosos (> 90% de los casos) con labios y lengua irregulares y crecidos, así como la condición marfanoide (75%) y feocromocitomas suprarrenales (60%) que casi nunca son malignos, pero a menudo bilaterales. Los individuos también presentan alteraciones intestinales (75%), como ganglioneuromas intestinales, anomalías esqueléticas (87%) y retraso de la pubertad (43%). El carcinoma medular tiroideo (80%) es agresivo y se manifiesta a edades tempranas. Por consiguiente, los lactantes que sean hijos de un sujeto con MEN 3 (2B) deben efectuarse una prueba genética de manera temprana; los portadores de la mutación ret deben someterse a tiroidectomía total profiláctica hacia los seis meses de edad.

La neoplasia endocrina múltiple tipo 4 (MEN 4) es un síndrome neoplásico familiar autosómico dominante poco frecuente ocasionado por mutaciones de línea germinal en el gen CDKN1B. Este gen supresor tumoral se ubica en el cromosoma 12p13 y codifica una proteína conocida como CK1P27kipl(p27). Los pacientes afectados son particularmente propensos a los adenomas paratiroideos (80%), adenomas hipofisarios (menos agresivos que los observados con MEN 1), tumores pancreáticos neuroendocrinos y tumores suprarrenales. A diferencia de los pacientes con MEN 1, los que tienen MEN 4 también son propensos a tumores suprarrenales, tumores renales, cáncer testicular, carcinoma cervical neuroendocrino e insuficiencia ovárica primaria.