26-32: Hirsutismo y virilización

• Hirsutismo, acné, trastornos menstruales.

• Virilización: aumento de la musculatura, alopecia andrógena, engrosamiento de la voz, crecimiento del clítoris.

• Rara vez hay un tumor pélvico palpable.

• Incremento de DHEAS y androstendiona séricas en los trastornos suprarrenales; variable en otros.

• Con frecuencia aumenta la testosterona sérica.

El hirsutismo se define como crecimiento excesivo de pelo terminal en cantidades inaceptables desde el punto de vista estético con patrón masculino en mujeres. El hirsutismo significativo afecta casi 5% a 10% de mujeres de origen no asiático en edad fértil y a más de 40% de las mujeres en algún momento de su vida. La cantidad de crecimiento de vello que parece inaceptable depende del grupo étnico de la mujer y de las normas familiares y culturales. La virilización es el desarrollo de características físicas masculinas, como desarrollo muscular pronunciado, voz grave, calvicie de patrón masculino e hirsutismo más intenso.

Puede ser idiopático o familiar, o ser resultado de los siguientes trastornos: síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycistic ovary syndrome), hipertricosis ovárica, defectos enzimáticos esteroidogénicos, trastornos neoplásicos o rara vez, fármacos, acromegalia o enfermedad de Cushing inducida por ACTH.

A. Idiopático o familiar

La mayoría de las mujeres con hirsutismo o alopecia andrógena no presenta hiperandrogenismo detectable; las pacientes tienen predisposición familiar notoria al hirsutismo que puede considerarse normal en el contexto de sus antecedentes genéticos. Es posible encontrar aumento de las concentraciones séricas de glucurónido de androstendiol, un metabolito de la dihidrotestosterona producido en la piel, en cantidades inaceptables desde el punto de vista estético.

B. Síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, hipertecosis, síndrome de Stein-Leventhal)

El PCOS es un trastorno funcional común de los ovarios de causa desconocida (véase cap. 18). Explica por lo menos 50% de todos los casos de hirsutismo asociado con concentraciones elevadas de testosterona sérica. Es familiar y se transmite como un trastorno poligénico complejo cuya expresión fenotípica puede implicar variantes genómicas protectoras y susceptibles.

El diagnóstico de PCOS debe cumplir tres criterios: 1) exceso de andrógenos con hiperandrogenismo clínico o concentraciones elevadas de testosterona libre o total de suero; 2) disfunción ovárica con oligoanovulación o morfología ovárica poliquística; y 3) ausencia de otras causas de exceso de testosterona o anovulación como embarazo, disfunción tiroidea, deficiencia de 21-hidroxilasa, secreción de testosterona neoplásica, síndrome de Cushing o hiperprolactinemia.

Las mujeres afectadas generalmente tienen signos de hiperandrogenismo, incluyendo hirsutismo, acné, o adelgazamiento del cabello con patrón masculino. El hiperandrogenismo persiste después de la menopausia natural. Sin embargo, las mujeres con ascendencia del este asiático tienen menos probabilidades de presentar hirsutismo. La mayoría de las mujeres también tiene concentraciones séricas elevadas de testosterona o niveles libres de testosterona. Casi 70% de las mujeres afectadas tiene ovarios poliquísticos en la ecografía pélvica y en 50% de los casos hay oligomenorrhea o amenorrea con anovulación. En promedio, 30% de las mujeres con PCOS no tienen ovarios quísticos, y en 25% a 30% de las que menstrúan normalmente los ovarios tienen quistes.

La obesidad y las concentraciones altas de insulina sérica (por resistencia a la insulina) contribuyen al síndrome en 70% de los casos. La proporción entre LH:FSH séricas es casi siempre >2.0. Muchas veces hay hipersecreción de andrógeno suprarrenal y ovárico. Las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos tienen un riesgo de 35% de presentar depresión, en comparación con 11% en los controles de la misma edad. En cerca de 13% de los casos, también hay diabetes mellitus. La apnea obstructiva del sueño es en especial común, incluso en pacientes delgadas con PCOS. Las mujeres no tratadas, con amenorrea muestran un riesgo un poco mayor de carcinoma endometrial. A menudo hay hipertensión e hiperlipidemia, que incrementan la posibilidad de enfermedad cardiovascular. Muchas veces estas pacientes recuperan los ciclos menstruales normales con la edad.

C. Anomalías enzimáticas de la esteroidogénesis

Las anomalías congénitas enzimáticas de la esteroidogénesis en las suprarrenales, ocasionan secreción disminuida de cortisol con un incremento compensatorio de la ACTH que causa hiperplasia suprarrenal. La anomalía enzimática más frecuente es la deficiencia de 21-hidroxilasa con una prevalencia cercana a 1 caso en 18 000. Las niñas con deficiencia “clásica” grave de 21-hidroxilasa manifiestan genitales ambiguos al nacimiento y virilización a menos que reciban tratamiento de sustitución con corticoesteroides. Los niños tienden a escapar a la detección al nacimiento y típicamente acuden más tarde con choque e hiponatremia.

La deficiencia parcial de la 21-hidroxilasa suprarrenal se manifiesta en mujeres como hirsutismo. Alrededor de 2% de las pacientes con hirsutismo de inicio en la edad adulta poseen una alteración parcial en la 21-hidroxilasa suprarrenal. La condición es más frecuente en judíos Ashkenazi, habitantes Yupic de Alaska y nativos de la isla La Reunión. La expresión fenotípica se retrasa hasta la adolescencia o edad adulta; no manifiestan pérdida de sal. Estas mujeres tienen mayor probabilidad de desarrollar ovarios poliquísticos y adenomas suprarrenales.

Con poca frecuencia, las pacientes con hiperandrogenismo e hipertensión tienen deficiencia de 11-hidroxilasa, la cual se diferencia de la resistencia al cortisol porque en ésta se observan concentraciones séricas altas de dicho glucocorticoide, mientras que en la primera las concentraciones séricas de 11-desoxicortisol se encuentran elevadas.

Los pacientes con cariotipo XY y deficiencia de 17ß- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 o deficiencia de 5-α-reductasa tipo 2 pueden tener fenotipo de niñas que desarrollan virilización en la pubertad.

D. Trastornos neoplásicos

Los tumores ováricos son causa muy poco común de hirsutismo (0.8%) e incluyen arrenoblastomas, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminomas y tumores de células del hilio. El carcinoma suprarrenal es causa inusual de síndrome de Cushing e hiperandrogenismo que puede tener un notable efecto virilizador. Los tumores suprarrenales secretores de andrógeno puro son muy infrecuentes y casi 50% son malignos.

E. Causas poco frecuentes de hirsutismo y virilización

La acromegalia y el síndrome de Cushing inducido por ACTH son causas poco comunes de hirsutismo y virilización. La porfiria cutánea tardía puede ocasionar crecimiento del pelo periorbitario, además de dermatitis en áreas expuestas a la luz del sol. La virilización materna durante el embarazo tal vez sea resultado de un luteoma del embarazo, hiperreacción luteínica o poliquistosis ovárica. En pacientes posmenopáusicas, la hiperplasia estromal difusa de células de Leydig es una causa poco común de hiperandrogenismo. La hipertricosis adquirida lanuginosa se manifiesta por la aparición de lanugo fino difuso en la cara y el cuerpo, junto con síntomas estomatológicos; el trastorno casi siempre se relaciona con tumor maligno interno, en especial cáncer colorrectal, y puede revertirse después de la extirpación de la malformación. Las causas farmacológicas incluyen minoxidilo, ciclosporina, difenilhidantoinato, esteroides anabólicos, interferón, cetuximab, diazóxido y algunos progestágenos.

A. Síntomas y signos

El exceso leve de andrógenos por cualquier causa aumenta el vello sexual (mentón, labio superior, abdomen y tórax) e incrementa la actividad de las glándulas sebáceas, lo cual genera acné. Son frecuentes las irregularidades menstruales, anovulación y amenorrea. Si el exceso de andrógenos es considerable, se observa pérdida de la feminización (disminución del tamaño mamario, pérdida de tejido adiposo femenino) con virilización (calvicie frontal, musculatura, crecimiento del clítoris [clitoromegalia] y voz de tono grave). La virilización implica la presencia de una neoplasia productora de andrógenos.

El hirsutismo se cuantifica con la escala de Ferriman-Gallwey; este signo se clasifica desde 0 (ausencia) hasta 4 (grave) en nueve áreas del cuerpo con un valor máximo posible de 36; valores de 8 a 15 indican hirsutismo moderado, mientras que valores >15 indican hirsutismo grave. La puntuación normal es menor en las mujeres asiáticas y mayor en las mujeres mediterráneas. Se recomienda el sistema de puntuación de hirsutismo del Endocrine Society’s Ferriman-Gallwey hirsutism scoring (https://education.endocrine.org/ferriman-gallwey-hirsutism-system).

La exploración pélvica posibilita descubrir clitoromegalia o crecimiento ovárico, el cual quizá sea quístico o neoplásico. La hipertensión puede estar presente y sugiere la posibilidad diagnóstica de síndrome de Cushing, deficiencia de 11-hidroxilasa suprarrenal o síndrome de resistencia al cortisol.

B. Datos de laboratorio y estudios de imagen

La prueba de andrógenos séricos es útil sobre todo para detectar neoplasias suprarrenales u ováricas ocultas, poco comunes. Las pruebas están justificadas para mujeres con hirsutismo moderado a grave, hirsutismo leve con trastornos menstruales y mujeres con hirsutismo que empeora a pesar del tratamiento. A continuación, se presentan algunos lineamientos generales, aunque son frecuentes las excepciones.

Se realiza una prueba sérica para cuantificar testosterona total y libre. Las concentraciones séricas de testosterona >200 ng/100 mL (6.9 nmol/L) o de testosterona libre >40 ng/100 mL (140 pmol/L) indican la necesidad de exploración y ecografía pélvica. Si la exploración es negativa, se obtiene una CT de las suprarrenales. Una concentración sérica de androstenediona > 1 000 ng/100 mL (34.9 nmol/L) también sugiere una neoplasia ovárica o suprarrenal.

Las concentraciones séricas de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) > 700 mcg/100 mL (35 nmol/L) tienen origen suprarrenal de andrógenos. Por lo general, se trata de hiperplasia suprarrenal y raras veces de carcinoma suprarrenal. Las pacientes con signos clínicos de síndrome de Cushing deben someterse a prueba de detección (véase Síndrome de Cushing).

La detección de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, congenital adrenal hyperplasia) no clásica de “inicio tardío” por deficiencia de 21-hidroxilasa está justificada para mujeres con 1) altas concentraciones séricas de testosterona o de testosterona libre y 2) hirsutismo con concentraciones normales de testosterona sérica que están en alto riesgo de CAH por la presencia de antecedentes familiares de hirsutismo o por ser miembro de un grupo étnico de alto riesgo (p. ej., judíos ashkenazi, croatas, iraníes, Yupik Inuit). La valoración requiere una muestra de sangre temprano por la mañana para medición en suero de 17-hidroxiprogesterona, de forma ideal durante la fase folicular (temprana) del ciclo menstrual o en un día al azar para las mujeres con menstruación irregular o amenorrea. Las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita casi siempre manifiestan concentraciones basales de 17-hidroxiprogesterona > 300 ng/100 mL (9.1 nmol/L). Si la amenorrea resulta de insuficiencia ovárica, se incrementan las concentraciones séricas de FSH y LH. En personas con síndrome de ovarios poliquísticos, es frecuente encontrar un índice LH:FSH > 2.0. En cerca de 25% a 30% de las mujeres jóvenes sanas, se observan ovarios poliquísticos en la ecografía abdominal, de modo que la presencia de quistes ováricos con esta técnica no es significativa. Los tumores virilizantes del ovario casi siempre pueden identificarse con ecografía pélvica o MRI. Sin embargo, es posible que los de tamaño pequeño no se encuentren en los estudios de imágenes; en estas pacientes puede recurrirse a la obtención de muestra sanguínea venosa selectiva para testosterona a fin de establecer el diagnóstico.

Debe suspenderse cualquier fármaco que induzca hirsutismo (véase antes) y tratar cualquier condición médica subyacente que lo condicione (p.ej., síndrome de Cushing, acromegalia).

A. Cirugía

Los tumores de las suprarrenales o del ovario que causan androgenización son resecados mediante laparoscopia. Las mujeres posmenopáusicas con hiperandrogenismo grave deben ser objeto de ooforectomía bilateral laparoscópica (si la CT de suprarrenales y ovarios es normal), ya que los pequeños tumores ováricos de células hiliares podrían no ser visibles en las imágenes. Las mujeres con hiperandrogenismo consecutivo a hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida de sal e infertilidad, o con hiperandrogenismo resistente al tratamiento, pueden tratarse con suprarrenalectomía bilateral laparoscópica.

B. Tratamientos tópicos y con láser

El tratamiento con láser (fotodepilación) es un tratamiento muy eficaz para el hirsutismo facial, en particular para mujeres con piel clara y vello oscuro. Para las mujeres de piel oscura, se utiliza un láser de longitud de onda más larga, como Nd:YAG o láser de diodo, aplicado con enfriamiento de la piel. En tales mujeres, la eliminación del vello con láser mejora significativamente el aspecto y la calidad de vida. Sin embargo, el láser no elimina los vellos no pigmentados. Efectos secundarios potenciales incluyen dolor local, eritema e hiperpigmentación (20%) que por lo general desaparecen; la hipopigmentación cutánea ocurre rara vez. Se han reportado lesiones oculares accidentales; se deben usar protectores oculares durante los tratamientos. No se recomienda el tratamiento con láser para las mujeres del Medio Oriente y del Mediterráneo con hirsutismo facial, ya que tienen un riesgo particularmente elevado de hipertricosis paradójica con el tratamiento con láser.

Es importante animar a la mujer a usar tratamientos locales como afeitar o depilar, cera, electrólisis o blanqueado para el hirsutismo facial. Las cremas tópicas con eflornitina al 13.9% retardan el crecimiento capilar si se aplican dos veces al día al vello facial indeseable y la mejoría se percibe en cuatro a ocho semanas. Puede usarse eflornitina durante el tratamiento con láser para lograr una respuesta más espectacular. Sin embargo, puede irritar la piel. Una vez que se interrumpe la aplicación de tal fármaco, reaparece el hirsutismo a menos que se utilice en combinación con tratamiento con láser.

Puede utilizarse minoxidilo tópico para el tratamiento de la alopecia andrógena, el cual es moderadamente eficaz cuando se aplica a la piel cabelluda dos veces al día. Para mujeres, la FDA ha aprobado solo las preparaciones al 2%.

C. Fármacos

Los anticonceptivos orales se justifican como tratamiento inicial para las mujeres con hirsutismo que no buscan activamente el embarazo. Para reducir el riesgo de trombosis venosa profunda, se recomienda un anticonceptivo oral con dosis bajas de estradiol (20 mcg) y un progestágeno con un riesgo relativamente bajo de trombosis venosa (noretindrona, norgestimato, levonorgestrel). Una preparación favorecida para uso diario contiene noretindrona 1 mg con 20 mcg de etinil estradiol. Sin embargo, estos anticonceptivos orales duplican el riesgo de trombosis venosa profunda. Además, el levonorgestrel causa resistencia a la insulina, por lo que su uso es problemático en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Los anticonceptivos orales que contienen progestágenos antiandrógenos como desogestrel, drospirenona, norgestimato o acetato de ciproterona (no disponible en Estados Unidos) reducen eficazmente el hirsutismo y el acné; sin embargo, tales anticonceptivos orales antiandrógenos cuadruplican el riesgo de trombosis venosa profunda y no se recomienda su uso en pacientes con alto riesgo.

El acetato de ciproterona es un progestágeno singular utilizado para tratar a las mujeres con hirsutismo en todo el mundo, excepto en Estados Unidos, donde no ha recibido aprobación por la FDA. El acetato de ciproterona antagoniza los receptores de andrógenos, así como la actividad de 5α-reductasa, mientras que también suprime las concentraciones séricas de testosterona. Se prescribe típicamente como anticonceptivo oral en dosis de 2 mg con 35 mcg de etinil estradiol.

Los anticonceptivos orales combinados están relativamente contraindicados en mujeres con predisposición a tromboembolia, como fumadoras o que sufren migrañas, mujeres > 39 años u obesas, las que tienen hipertensión o antecedentes personales de tromboembolia. Se han observado casos de síndrome metabólico e hipertrigliceridemia, en particular con los progestágenos antiandrógenos.

La espironolactona es eficaz para reducir el hirsutismo, acné y alopecia andrógena en mujeres y es el tratamiento farmacológico de primera línea para estas mujeres. Puede tomarse en dosis de 100 a 200 mg por VO por día (en dosis única o en dos dosis divididas) en los días cinco a 25 del ciclo menstrual o en forma diaria si se usa de forma simultánea con anticonceptivos orales. La espironolactona está contraindicada en el embarazo, de forma que las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante este tratamiento. La hiperpotasemia es un efecto secundario poco común, pero deben verificarse las concentraciones séricas de potasio una vez al mes después del inicio del tratamiento o después del incremento de la dosis. Debe evitarse el uso de espironolactona o bien, debe utilizarse con precaución, en mujeres que están propensas a hiperpotasemia, lo que incluye mujeres con nefropatía o que reciben inhibidores de la ACE o ARB para la hipertensión. La espironolactona no debe administrarse con un anticonceptivo oral que contenga drospirenona, porque los progestágenos tienen un efecto antimineralocorticoide que predispone a la hiperpotasemia. No debe tomarse el trimetoprim con sulfametoxazol junto con espironolactona en dosis altas. El trimetoprim tiene efectos diuréticos que preservan el potasio y combinarla con espironolactona aumenta el riesgo de hiperpotasemia grave y muerte súbita. Los efectos secundarios de la espironolactona incluyen dolor mamario, irregularidades menstruales, cefalea, náusea y fatiga, los cuales pueden mejorar con el tratamiento continuo o con la reducción de la dosis; se ha reportado pérdida paradójica en la pérdida de pelo de la piel cabelluda con dosis más elevadas.

La flutamida y la bicalutamida inhiben la unión de la testosterona a los receptores de andrógeno y también suprimen la testosterona sérica. Se ha notificado toxicidad hepática, pero es poco común. La exposición durante el embarazo causa malformaciones fetales y trastornos del desarrollo sexual en los bebés varones. Por lo tanto, se desalienta el uso de estos medicamentos para el hirsutismo. Solo deben usarse como último recurso para mujeres con hirsutismo/virilización grave y solo con estrictas precauciones anticonceptivas y monitorización muy estrecha de la toxicidad hepática. La flutamida se administra por VO en dosis de 250 mg cada 12 h durante el primer año y luego 125–250 mg diarios como dosis de sostén. La flutamida disminuye la eliminación renal del cortisol y las dosis de sustitución de corticoesteroides (p. ej., en hiperplasia suprarrenal congénita) deben disminuirse cuando se agrega flutamida. La bicalutamida se administra en dosis de 50 mg una vez al día.

La finasterida inhibe la 5α-reductasa, la enzima que biotransforma la testosterona en dihidrotestosterona activa en la piel. Proporciona una reducción inconsistente del hirsutismo y la alopecia androgénica durante seis meses. Este fármaco causa pseudohermafroditismo en bebés varones si se toma por error durante el embarazo. Por lo tanto, se desalienta fuertemente el uso de finasterida para el hirsutismo.

La metformina por sí sola no es eficaz para mejorar el hirsutismo, pero puede potenciar el efecto antihirsutismo de la espironolactona. Se inicia en dosis de 500 mg al día con el desayuno durante una semana, luego 500 mg con el desayuno y la cena. Si esta dosis es clínicamente insuficiente pero tolerada, se puede incrementar a 850 a 1 000 mg dos veces al día. Los efectos secundarios más frecuentes son molestias gastrointestinales relacionadas con la dosis y diarrea o estreñimiento. Parece que la metformina no es teratógena. Aunque disminuye la resistencia a la insulina, no causa hipoglucemia en mujeres no diabéticas; está contraindicada en casos de nefropatía o hepatopatía. En un estudio a corto plazo el tratamiento con agonistas de GLP-1 redujo el peso y las concentraciones séricas de testosterona en mujeres con PCOS. Sin embargo, no se ha demostrado clínicamente un efecto en el hirsutismo.

La simvastatina disminuye el hirsutismo en mujeres con PCOS. En una investigación clínica se administraron 20 mg al día de simvastatina VO a mujeres que recibían anticonceptivos orales para dicho síndrome. Además de mejorar sus perfiles de lípidos, las mujeres que recibieron simvastatina tuvieron mayor disminución del hirsutismo y de las concentraciones de testosterona libre comparadas con aquellas que solo recibieron anticonceptivos orales. La atorvastatina también reduce las concentraciones séricas de testosterona en un promedio de 25% en mujeres con PCOS.

Las mujeres con la hiperplasia suprarrenal congénita clásica (deficiencia de 21-hidroxilasa) tienen hirsutismo e insuficiencia suprarrenal que obliga a la reposición con glucocorticoides y mineralocorticoides. Sin embargo, las que tienen deficiencia parcial de 21-hidroxilasa de “inicio tardío” no tienen deficiencia de cortisol ni necesitan reposición con glucocorticoides. Además, los glucocorticoides son ineficaces para reducir el hirsutismo en estas mujeres. Sin embargo, estas mujeres pueden requerir dosis de reemplazo de glucocorticoides (prednisona, metilprednisolona) para normalizar la menstruación y para inducir la ovulación. La dexametasona no se recomienda a causa de su potencia y riesgo de causar el síndrome de Cushing yatrógeno.

El tratamiento con un agonista de GnRH ha sido exitoso en mujeres posmenopáusicas con hiperandrogenismo ovárico grave, cuando la ooferectomía laparoscópica está contraindicada o la rechaza la paciente.