En casos de infecciones cutáneas aisladas, se inicia con trimetoprim-sulfametoxazol IV administrado en dosis de 5 a 10 mg/kg/día (el trimetoprim como base) como una formulación VO o IV. En ocasiones son necesarios procedimientos quirúrgicos como el drenaje y la resección como tratamiento adjunto para la enfermedad cutánea aislada. Debe administrarse una dosis más alta de 15 mg/kg/día (el trimetoprim como base) para infecciones pulmonares o diseminadas. La resistencia al trimetoprim-sulfametoxazol está aumentando y se debe considerar el inicio del tratamiento con dos fármacos, mientras se esperan los resultados de la susceptibilidad a los antibióticos, en casos de enfermedad diseminada o localizada grave. Productos o fármacos alternativos que pueden administrarse en combinación con trimetoprim-sulfametoxazol incluyen imipenem, a razón de 500 mg por vía IV cada 6 h; amikacina, 7.5 mg/kg por vía IV cada 12 h, o minociclina, en dosis de 100 a 200 mg por VO o IV cada 12 h. Hay que analizar la posibilidad de consulta con un infectólogo experto.
La respuesta puede ser lenta y deben continuarse las medidas terapéuticas durante al menos seis meses. El pronóstico de la nocardiosis general es malo cuando se retrasan el diagnóstico y el tratamiento.