31-06: Infección por VIH y sida: tratamiento

Por primera vez, hay un régimen de dos fármacos incluido en los tratamientos antirretrovirales más recomendados para VIH: dolutegravir más lamivudina, que está disponible en una sola píldora para el tratamiento una vez al día.

El tratamiento de la infección por VIH se divide en: 1) profilaxis de las infecciones oportunistas, cáncer y otras complicaciones de la infección por VIH, 2) tratamiento de las infecciones oportunistas, cáncer y otras complicaciones de la infección por VIH y 3) tratamiento de la infección misma con una combinación de ART.

A. Tratamiento profiláctico de las complicaciones de la infección por VIH

En general, las decisiones sobre la profilaxis de las infecciones oportunistas dependen del recuento de CD4, carga viral reciente de VIH, y el antecedente de haber padecido la infección. En la época anterior al ART, los pacientes que iniciaban esquemas profilácticos se mantenían con ellos de manera indefinida. Sin embargo, los estudios han demostrado que, en individuos con mejoría notoria de la función inmunitaria, con base en el incremento de las concentraciones de células CD4 por arriba de las empleadas para iniciar el tratamiento, los esquemas profilácticos se pueden suspender con seguridad.

Las personas con infección grave por el VIH son susceptibles a sufrir infecciones por diversos microorganismos patógenos oportunistas, por lo que se prefiere utilizar algún fármaco con actividad contra varios microorganismos. Se ha demostrado, por ejemplo, que el trimetoprim-sulfametoxazol confiere cierta protección contra la toxoplasmosis en individuos que reciben este medicamento como profilaxis contra Pneumocystis.

1. Profilaxis contra neumonía por Pneumocystis

Los pacientes con concentraciones de CD4 <200 células/µL, un porcentaje de linfocitos CD4 menor de 14%, pérdida de peso o candidosis oral, deben recibir profilaxis primaria contra neumonía por Pneumocystis. Los pacientes con antecedente de neumonía por Pneumocystis deben recibir profilaxis secundaria hasta que su carga viral sea indetectable y mantengan recuentos de células CD4 de 200 células/µL o más mientras reciben tratamiento antirretroviral por más de tres meses. En el cuadro 31–6 se enumeran los esquemas de la profilaxis contra Pneumocystis.

2. Profilaxis contra la infección por el complejo de M. avium

Los pacientes cuyo recuento de CD4 < 75 a 100 células/µL deben recibir profilaxis contra la infección por M. avium. Se ha demostrado que tanto la claritromicina (500 mg VO cada 12 h) como la azitromicina (1 200 mg VO cada semana) reducen la incidencia de la infección diseminada por dicho patógeno en casi 75%, con un índice muy bajo de recaídas en casos resistentes. Por lo general, se prefiere utilizar azitromicina por su alto cumplimiento terapéutico y bajo costo. La profilaxis para la infección por M. avium puede suspenderse en pacientes cuyo recuento de CD4 se encuentre por arriba de 100 células/µL en respuesta al ART por más de tres meses.

3. Profilaxis contra toxoplasmosis

Debe realizarse en pacientes con estudio serológico positivo de IgG para toxoplasmosis y recuento de CD4 < 100 células/µL. El trimetoprim-sulfametoxazol (una tableta de doble acción al día) ofrece buena protección contra la toxoplasmosis, al igual que una combinación de pirimetamina, 25 mg por VO una vez a la semana, más dapsona, 50 mg por VO al día, más ácido folínico, 25 mg por VO, una vez a la semana. Antes de empezar el tratamiento con dapsona es importante cuantificar la concentración de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD), y al mes se cuantifica la concentración de methemoglobina. La profilaxis puede interrumpirse cuando se ha incrementado el recuento de células CD4 a más de 200 células/µL por más de tres meses.

B. Tratamiento de las complicaciones de la infección por VIH

En el cuadro 31–3 se muestra el tratamiento de las complicaciones más frecuentes del sida. Antes del uso del ART, los enfermos requerían tratamiento de por vida de muchas infecciones, como la retinitis por CMV, la toxoplasmosis y la meningitis criptocócica. Sin embargo, en los individuos con una buena respuesta al ART se puede dar por terminado el tratamiento de sostén de algunas infecciones oportunistas. Por ejemplo, en consulta con un oftalmólogo puede interrumpirse el tratamiento de mantenimiento para la infección por CMV cuando las personas que reciben ART han tenido un incremento sostenido en el recuento de células CD4 >100 células/µL por al menos tres a seis meses. Se han observado resultados similares en pacientes con bacteriemia por complejo de M. avium que han completado un año o más de tratamiento para M. avium y tienen incremento en la frecuencia de células CD4 a 100 células/µL por más de seis meses mientras reciben ART. La interrupción de la profilaxis secundaria para neumonía por Pneumocystis se describe antes.

El tratamiento de pacientes con episodios repetidos de la misma infección oportunista puede plantear problemas terapéuticos difíciles. Por ejemplo, los sujetos con un segundo o tercer episodio de neumonía por Pneumocystis quizá han experimentado reacciones alérgicas a los tratamientos estándar en un episodio previo. Por fortuna, se dispone de varias alternativas para el tratamiento de esa infección. El trimetoprim con dapsona y la primaquina con clindamicina son dos combinaciones que a menudo toleran los individuos con reacción alérgica anterior al trimetoprim-sulfametoxazol y la pentamidina vía IV. Los pacientes en quienes surgen segundas crisis de neumonía por Pneumocystis mientras reciben profilaxis por lo común presentan una evolución más benigna.

Los tratamientos complementarios, como la epoetina alfa (eritropoyetina) está aprobada para administrarla en pacientes con VIH y anemia, incluidos aquellos con anemia secundaria a zidovudina. Como hoy en día se utiliza rara vez la zidovudina, en especial en dosis altas, también ha disminuido el uso de epoetina alfa. Antes de iniciarse el tratamiento, debe confirmarse una concentración de eritropoyetina de más de 500 mUI/mL. La dosis de inicio de epoetina alfa es de 8 000 U por vía subcutánea tres veces por semana. La hipertensión es el efecto secundario más común.

El G-CSF humano (filgrastim) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF [sargramostim]) incrementan la concentración de neutrófilos en los pacientes con VIH. Debido al costo tan alto de este tratamiento, la dosis se debe vigilar y reducir al mínimo, a fin de lograr un recuento de neutrófilos de 1 000/µL. Cuando este fármaco se utiliza para otras indicaciones fuera de la quimioterapia citotóxica, casi siempre basta una o dos dosis subcutáneas semanales de 5 mcg/kg.

C. Tratamiento antirretroviral

La disponibilidad de fármacos que combinados suprimen la replicación del VIH (cuadro 31–7) ha tenido un impacto profundo en la historia natural de la infección por este virus. Hoy en día, con el advenimiento del tratamiento antirretroviral eficaz, la esperanza de vida de las personas infectadas con VIH se aproxima a la de sujetos no infectados cuando el tratamiento se inicia en forma temprana durante el avance de la enfermedad.

El reconocimiento de que la infección por VIH daña el sistema inmunitario desde su inicio, incluso cuando el daño no puede medirse con facilidad con pruebas convencionales, combinado con la mayor potencia y el mejor perfil de efectos secundarios y la disminución en el número de píldoras que acompañan a los regímenes modernos contra el VIH, ha llevado a la recomendación de iniciar el tratamiento para toda persona infectada con VIH sin importar su recuento de células CD4. En el estudio clínico START se demostró que el tratamiento inmediato se relaciona con reducción de > 50% en el riesgo para enfermedades graves o muerte en comparación con el tratamiento tardío, hasta que el recuento de células CD4 disminuya por debajo de 350 células/µL.

Se han creado programas de inicio rápido, en los que el tratamiento se puede iniciar el mismo día en que los pacientes dan positivo para VIH, de modo que los puedan comenzar a recibir el tratamiento rápidamente y evitar que se pierda el seguimiento. Para ello, la clínica debe contar con recursos suficientes, médicos y no médicos, para ayudar a los pacientes a hacer frente a estos eventos importantes en un corto periodo. Además, entre 5% y 20% de los pacientes de países desarrollados, sin tratamiento previo tienen un virus resistente a algunos fármacos; por lo tanto, si el tratamiento se inicia antes de que estén disponibles los resultados de las pruebas de resistencia, no se debe utilizar un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI, non nucleoside reverse transcriptase inhibitor). Los regímenes recomendados para iniciar el tratamiento antes de que estén disponibles los resultados de las pruebas de resistencia incluyen 1) dolutegravir/TAF o TDF/emtricitabina (o lamivudina), 2) bictegravir/TAF/emtricitabina, o 3) darunavir/TAF o TDF/emtricitabina (o lamivudina). Los pacientes que requieran abacavir como parte de su régimen terapéutico no deben iniciar el tratamiento antes de contar con los resultados de las pruebas de alelos HLA-B*5701.

Cuando se decide iniciar el tratamiento, debe guiarse con varios principios importantes. Primero, como las personas con VIH desarrollan resistencia farmacológica a los antirretrovirales, un objetivo primario debe ser suprimir por completo la replicación del virus, lo cual se valora con la cuantificación de la carga viral sérica. Ya se demostró que el tratamiento que logra una carga viral indetectable produce una respuesta terapéutica duradera. Se ha demostrado que el tratamiento que logra una carga viral indetectable proporciona una respuesta terapéutica duradera. Se deben evitar combinaciones parcialmente supresoras. Del mismo modo, si se producen efectos tóxicos, es preferible cambiar el medicamento causante en lugar de reducir las dosis individuales.

Aunque el protocolo de tratamiento de la infección por VIH ha sido con tres fármacos de al menos dos clases diferentes, han surgido excepciones a la regla de tres fármacos. Se ha demostrado que una combinación de dolutegravir más lamivudina (cuadro 31–8) no es inferior a dolutegravir más TDF y emtricitabina como tratamiento inicial en pacientes con una carga viral de VIH <500 000 copias/mL. Una segunda excepción es la coformulación de dolutegravir y rilpivirina (cuadro 31–8); la FDA aprobó esta combinación como alternativa terapéutica para pacientes con supresión virológica exitosa por al menos seis meses, sin antecedentes de falla al tratamiento y sin resistencia a alguno de los dos fármacos.

La presencia de una infección oportunista aguda en la mayoría de los casos no impide el inicio del tratamiento ART. Estudios con asignación al azar compararon el inicio temprano de ART (en las dos semanas siguientes al inicio del tratamiento de una infección oportunista o tuberculosis) con el ART pospuesto hasta después de completar el tratamiento para la infección oportunista (seis semanas después del principio); los resultados demostraron que el inicio temprano redujo la muerte o la progresión del sida en 50%. Las tasas de progresión reducida se acompañaron de mejorías más rápidas en los recuentos de CD4 en pacientes con inmunodeficiencia avanzada. Además, IRIS y otros efectos secundarios no fueron más frecuentes en el grupo con ART.

Varios estudios con asignación al azar demostraron mejoría clínica en pacientes coinfectados con VIH/tuberculosis que iniciaron el tratamiento con ART temprano en el contexto de tratamiento contra tuberculosis y en presencia de recuentos de CD4 < 50 células/µL. La excepción para el tratamiento temprano con ART es cuando existe infección activa en pacientes con infección del SNC asociada, tales como la meningitis criptocócica o tuberculosa. Varios estudios en países de bajos ingresos han mostrado tasas de mortalidad altas con tratamientos tempranos con ART.

Para pacientes hospitalizados, iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones oportunistas requiere coordinación estrecha entre los médicos de la consulta externa y del área de hospitalización para asegurar que el tratamiento se continuará una vez que el paciente sea dado de alta.

D. Elección del régimen ART

Aunque no se ha definido aún la combinación ideal de fármacos para todas las situaciones clínicas posibles, se pueden comprender mejor las opciones permitidas luego de una revisión de los fármacos disponibles, los cuales pueden agruparse en cinco categorías principales: nucleósidos y nucleótidos antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI, nucleotide reverse transcriptase inhibitors), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI, non nucleoside reverse transcriptase inhibitors), inhibidores de la proteasa (PI, protease inhibitors), inhibidores de entrada (incluidos inhibidores de fusión y antagonistas de CCR5) e inhibidores de la integrasa.

1. Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa

Hoy en día existen ocho fármacos nucleósidos o nucleótidos aprobados para su empleo (TDF y TAF se consideran por separado). La elección del medicamento depende sobre todo de la experiencia terapéutica del paciente, los resultados de las pruebas de resistencia, efectos secundarios de los fármacos, enfermedades concomitantes y conveniencia de la formulación. Sin embargo, la mayoría de los médicos utiliza combinaciones con dosis fijas (cuadro 31–8) de emtricitabina/TDF, emtricitabina/TAF o abacavir/lamivudina (ABC/3TC), todas las cuales pueden administrarse una vez al día. El abacavir debe administrarse solo a personas negativas para HLA-B*5701. En pacientes con cargas virales > 100 000 copias/mL, el tratamiento con ABC/3TC fue menos eficaz que emtricitabina/TDF cuando se combinó con efavirenz o atazanavir reforzado con ritonavir. Sin embargo, ABC/3TC parece tener la misma eficacia que el tenofovir/emtricitabina en pacientes con carga viral superior a 100 000 copias/mL cuando se combina con dolutegravir o raltegravir. En algunos estudios, el abacavir incrementó los riesgos de infarto miocárdico y por tanto debe evitarse en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. La combinación de zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) suele reservarse para regímenes terapéuticos de segunda o tercera línea por sus efectos tóxicos y esquemas de dosificación. De los fármacos disponibles, zidovudina es el que causa anemia con más frecuencia. La neutropenia es más probable con zidovudina y didanosina. La estavudina tiene la mayor probabilidad de causar lipoatrofia (pérdida de grasa en la cara, extremidades y nalgas) y no debe utilizarse; la zidovudina es el siguiente fármaco que con mayor probabilidad ocasionará lipoatrofia. La didanosina es el que más a menudo causa neuropatía periférica. La emtricitabina, TDF, TAF y lamivudina tienen actividad contra el virus de la hepatitis B. La didanosina, emtricitabina, TDF, TAF y lamivudina pueden administrarse a diario. Más adelante se presenta la información específica sobre cada fármaco, en el cuadro 31–7.

A. ZIDOVUDINA

La zidovudina fue el primer antiviral aprobado para tratar la infección por VIH. Se administra en dosis de 300 mg por VO cada 12 h. Una combinación de zidovudina, 300 mg, y lamivudina, 150 mg está disponible. Cerca del 40% de los pacientes experimenta efectos secundarios subjetivos, que suelen remitir en seis semanas. Los efectos secundarios que con mayor frecuencia restringen la dosis son la anemia y la neutropenia, que se deben vigilar en forma constante por medio de estudios de laboratorio. Su uso prolongado se ha asociado a lipoatrofia.

B. LAMIVUDINA

La lamivudina es un fármaco seguro y bien tolerado, cuya dosis es de 150 mg por VO cada 12 h o 300 mg por VO una vez al día. La dosis se debe reducir en caso de nefropatía crónica. No hay efectos adversos significativos con lamivudina y es activa también contra la hepatitis B, aunque la resistencia al VHB es un problema creciente.

C. EMTRICITABINA

La emtricitabina se administra en dosis de 200 mg por VO cada 24 h. La emtricitabina también tiene actividad contra el virus de la hepatitis B. Su dosis debe reducirse en pacientes con nefropatía crónica.

D. ABACAVIR

Su dosis diaria es de 300 mg por VO dos veces al día. Antes de iniciar el abacavir, debe practicarse una prueba para tipificación de HLA. Los que tienen el alelo B*5701 no deben tratarse con abacavir porque la probabilidad de desarrollar una reacción de hipersensibilidad es alta; la reacción se caracteriza por un síndrome gripal con exantema y fiebre que se agrava con las dosis sucesivas. Por desgracia, la ausencia de este alelo no garantiza la ausencia de la reacción de hipersensibilidad. Las personas que presentan esta reacción no deben exponerse de nuevo al fármaco, ya que las reacciones de hipersensibilidad subsiguientes pueden ser letales. Asimismo, se ha demostrado que el abacavir se asocia con un mayor riesgo de infarto miocárdico en algunos estudios de cohorte. Por lo general, este aumento en el riesgo se observa en pacientes con riesgos subyacentes de enfermedad cardiovascular. Por consiguiente, el abacavir debe evitarse en tales pacientes, si existen fármacos alternativos análogos de nucleósido o de nucleótido. El abacavir también está disponible en una formulación en dosis combinada fija con lamivudina para tomar una tableta una vez al día (cuadro 31–8).

El abacavir también está formulado con zidovudina y lamivudina en una sola píldora (una tableta VO cada 12 h; cuadro 31–8). Esta formulación no se recomienda como tratamiento único para VIH porque no es tan eficaz como la combinación de dos análogos de nucleósido/nucleótido con un inhibidor de la proteasa reforzado con ritonavir, un NNRTI, o un inhibidor de la integrasa.

E. TENOFOVIR

Es el único análogo nucleotídico autorizado. Tiene dos presentaciones: fumarato de tenofovir disoproxilo (TDF, tenofovir disoproxil fumarate) y tenofovir alafenamida (TAF, tenofovir alafenamide). TDF se encuentra disponible como fármaco único con dosis VO de 300 mg/día y en combinaciones de dosis fijas en píldoras con emtricitabina 200 mg (cuadro 31–8) para su dosificación diaria. Se encuentran disponibles varios regímenes completos de administración una vez al día que incluyen TDF (cuadro 31–8). El tenofovir tiene actividad contra el virus de la hepatitis B, lo que incluye cepas con resistencia a lamivudina. El TDF se asocia con afectación leve de la función renal, pequeño incremento en el riesgo de lesión renal aguda e incremento en la tasa de reabsorción ósea. No debe administrarse a pacientes con riesgo de nefropatía o sin ajuste de dosis en aquellos con depuración de creatinina <60 mL/min o en aquellos con osteopenia/osteoporosis o en riesgo de presentarla. Para estos pacientes, TAF es la mejor opción.

TAF alcanza altas concentraciones en las células con concentraciones plasmáticas mucho más bajas. Por esta razón, parece causar menos daño renal y menos reabsorción ósea. TAF no debe usarse con rifamicinas. El TDF parece estar asociada con bajas concentraciones de lípidos, y TAF parece estar asociada con mayor aumento de peso cuando se combina con inhibidores de la integrasa.

Por la preocupación con respecto a la nefrotoxicidad tanto para TDF como para TAF, se recomienda revisar la creatinina sérica al inicio del estudio, a las dos a ocho semanas, y luego cada tres a seis meses, y análisis de orina y medición de glucosa y proteínas en orina al inicio del estudio, con vigilancia periódica según esté indicado.

F. DIDANOSINA

La fórmula más conveniente de la didanosina es la cápsula con cubierta entérica. Para adultos de 60 kg de peso, la dosis es 400 mg en cápsula con cubierta entérica por VO cada 24 h; para aquellos de 30 a 59 kg, 250 mg de la misma presentación. La didanosina debe tomarse con el estómago vacío.

La didanosina se ha asociado con pancreatitis, cuya incidencia es de 5% a 10% y la de su forma letal < 0.4%. Los pacientes con antecedente de pancreatitis, así como aquéllos que toman otros medicamentos asociados con la enfermedad (como trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina IV), tienen mayor riesgo de esa complicación. Otros efectos adversos frecuentes del uso de la didanosina son la neuropatía periférica dolorosa y reversible, relacionada con la dosis, que se presenta en cerca del 15% de los pacientes, así como boca seca. En personas que toman didanosina se han comunicado insuficiencia hepática fulminante y anomalías de electrólitos, como hipopotasemia, hipocalcemia e hipomagnesemia. Debido a su perfil de efectos adversos, la didanosina es muy poco utilizada en la actualidad.

G. ESTAVUDINA

A causa de sus efectos secundarios, como lipoatrofia, lipodistrofia, neuropatía periférica y rara vez acidosis láctica y hepatitis, no debe utilizarse la estavudina con excepción de aquellos casos en los que no exista alternativa.

2. Inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa

Los fármacos de este tipo (NNRTI, non nucleoside reverse transcriptase inhibitors) inhiben la transcriptasa inversa en un sitio distinto del punto en que actúan todos los otros nucleósidos y nucleótidos descritos. La ventaja principal de los NNRTI es que cuatro de ellos (efavirenz, rilpivirina, doravirina y nevirapina) tienen potencias similares a las de los inhibidores de proteasa (siguiente sección), cuando menos en el caso de pacientes que tienen < 100 000 copias de virus/mL, y toman menos comprimidos por y muestran menos efectos secundarios. A diferencia de los inhibidores de la proteasa, al parecer no causan lipodistrofia; se ha observado mejoría en la concentración de lípidos en individuos con incrementos de colesterol y triglicéridos, que cambiaron de inhibidores de proteasa a un NNRTI. Los perfiles de resistencia de los NNRTI son diferentes de los de los inhibidores de proteasa; como estos fármacos pueden causar alteraciones en la depuración de los inhibidores de la proteasa, puede ser necesario modificar la dosis cuando estas dos clases de fármacos se administran de forma simultánea. Existe un alto grado de resistencia cruzada entre los NNRTI de “primera generación”, de tal manera que la resistencia a un fármaco de esta clase predice de forma uniforme la resistencia a otros fármacos. Sin embargo, la etravirina, un NNRTI de “segunda generación”, parece tener una actividad antiviral consistente en pacientes con exposición previa y resistencia a nevirapina, efavirenz o delavirdina. En particular, la mutación K103N no parece tener un impacto en la etravirina (o rilpivirina). No hay ninguna razón terapéutica para usar más de un NNRTI al mismo tiempo.

A. EFAVIRENZ

Las principales ventajas del efavirenz es que se administra una vez al día y en una sola dosis (600 mg VO) y se cuenta en combinación diaria en dosis fijas con TDF y emtricitabina en un solo comprimido (cuadro 31–8). Las reacciones adversas principales consisten en exantemas y alteraciones psiquiátricas y en el sistema nervioso; los pacientes señalan manifestaciones que van desde la falta de concentración y sueños extraños, a delirios organizados y manías. Los efectos adversos del efavirenz ceden con el tiempo, por lo común en 30 días; pero hay algunos enfermos que no los toleran, sobre todo si persisten por más de un mes. Los datos de participantes de cuatro estudios clínicos con asignación al azar con efavirenz en comparación con regímenes que no contenían este fármaco encontraron incremento de la ideación suicida (razón de riesgo de 2.6) entre aquellos que recibían efavirenz. La administración de efavirenz con alimentos, en especial con alimentos grasos, puede incrementar las concentraciones séricas y, en consecuencia, la neurotoxicidad. Por tanto, debe tomarse con el estómago vacío; tomar el fármaco antes de ir a la cama por la noche puede reducir los síntomas neuropsiquiátricos que experimentan algunos pacientes.

B. DORAVIRINA

Dosis de 100 mg por VO cada 24 h; puede tomarse con o sin alimentos. Dos estudios de fase III de 48 semanas mostraron que, en pacientes no tratados previamente, la doravirina, cuando se usa con dos NRTI, resultó en niveles similares de supresión viral como efavirenz más dos NRTI o darunavir/ritonavir más dos NRTI. También está disponible como combinación de una sola píldora con TDF y lamivudina (cuadro 31–8). Es bien tolerado. En los casos de falla virológica, se puede desarrollar resistencia cruzada con otros NNRTI.

C. RILPIVIRINA

Se administran 25 mg cada 24 h y su eficacia es similar al efavirenz en pacientes con cargas virales de VIH < 100 000 copias/mL. No debe utilizarse rilpivirina en pacientes con cargas virales ≥ 100 000 copias/mL o con recuentos de células CD4 < 200 células/µL, por el incremento en el riesgo de falla virológica. Como ocurre con el efavirenz, la rilpivirina se encuentra disponible en combinaciones de dosis fijas de administración una vez al día con TDF y emtricitabina (cuadro 31–8) y con TAF y emtricitabina (cuadro 31–8) que se toma con los alimentos. También está disponible en un régimen con dos fármacos con dolutegravir (cuadro 31–8). Los inhibidores de la bomba de protones no deben administrarse con rilpivirina. La rilpivirina tiene menos efectos secundarios neurológicos que efavirenz.

D. NEVIRAPINA

La dosis de nevirapina es de 400 mg por VO por día (preparación de liberación extendida), pero en el comienzo se utilizan 200 mg una vez al día para disminuir la incidencia de exantemas, que puede llegar a 40% si se comienzan a usar inmediatamente dosis completas. En caso de surgir exantema cuando la persona recibe 200 mg al día habrá que cuantificar las enzimas del hígado y no aumentar la dosis hasta que muestre resolución el exantema. Hay que persistir en la administración de nevirapina en personas con erupción poco intensa y sin manifestaciones de hepatotoxicidad. La nevirapina no debe utilizarse en mujeres sin tratamiento previo, con recuento de células CD4 > 250 células/µL o en varones con recuentos de CD4 > 400 células/µL, porque se acompañan de mayor riesgo de hepatotoxicidad. En general, por el riesgo de hepatotoxicidad letal, la nevirapina debe utilizarse solo cuando no existe una mejor alternativa.

E. DELAVIRDINA

De los NNRTI disponibles, se usa poco la delavirdina, en gran medida por su posología un poco difícil y el número grande de comprimidos, en comparación con otros fármacos de la misma categoría. A diferencia de la nevirapina y el efavirenz, la delavirdina inhibe los componentes del citocromo P450, en vez de inducir la presencia de tales enzimas; ello se traduce en el hecho de que la delavirdina actúa en forma semejante a como lo hace el ritonavir y refuerza la acción de otros antirretrovirales, aunque en este sentido su potencia es menor que la de él. La dosis de la delavirdina es de 400 mg VO cada 8 h, y su efecto secundario principal es un exantema.

F. ETRAVIRINA

La etravirina es un NNRTI aprobado para tratamiento de pacientes con intolerancia o resistencia previa a un NNRTI; es eficaz incluso cuando hay cierto grado de resistencia a un NNRTI, lo que lo convierte un verdadero fármaco de “segunda generación” de esta clase. La dosis de etravirina son 200 mg bcada 12 h. Debe usarse con un PI y un NRTI y no solo con dos NRTI. Los efectos secundarios más frecuentes son náusea y exantema; pocas veces este último puede ser grave (necrólisis tóxica epidérmica). Los pacientes con signos de exantema grave o reacciones de hipersensibilidad deben suspender el fármaco de inmediato. El antecedente de exantema por tratamiento con otro NNRTI no implica que el exantema sea más probable con etravirina. Las personas con hepatopatía grave no deben usar etravirina; tampoco debe tomarse junto con tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, ritonavir en dosis completa o PI sin dosis baja de ritonavir.

3. Inhibidores de la proteasa

Hoy en día se encuentran disponibles 10 de ellos: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir (en combinación con ritonavir), atazanavir, darunavir y tipranavir. Los inhibidores de la proteasa (PI, protease inhibitors) suprimen con potencia la replicación del VIH y se administran como parte de un esquema combinado.

Todos los PI, en grados diversos, se metabolizan por acción del sistema del citocromo P450 y cada uno puede inhibir e inducir diversas isoenzimas P450. Por lo tanto, la interacción farmacológica es frecuente y difícil de predecir. Los médicos deben consultar el folleto informativo del producto antes de prescribir PI con otros medicamentos. Se sabe que los fármacos como la rifampicina inducen P450 y deben evitarse.

Como los PI dependen del metabolismo a través del sistema del citocromo P450, se ha utilizado ritonavir para reforzar la concentración de saquinavir, lopinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir y amprenavir, lo que permite utilizar dosis menores y regímenes más simples de estos PI. Un segundo fármaco para refuerzo farmacológico, el cobicistat, se combina con el inhibidor de la proteasa atazanavir y con darunavir. Similar al ritonavir, el cobicistat también inhibe las enzimas hepáticas que metabolizan otros fármacos contra VIH.

Las guías actuales recomiendan el refuerzo de ritonavir en todos los regímenes que contengan PI.

Cuando se elige el PI, los factores importantes que deben considerarse son la experiencia del paciente, los patrones de resistencia, los efectos secundarios y la facilidad de administración. Los primeros tres PI en desarrollarse (indinavir, saquinavir y ritonavir, como fármacos únicos) ahora se utilizan rara vez por la superioridad de la segunda generación de esta clase de fármacos. El amprenavir se ha sustituido casi por completo por su profármaco, fosamprenavir. Por desgracia, todos los PI, excepto el atazanavir sin refuerzo, se han relacionado con diversas alteraciones metabólicas, incluidas concentraciones altas de colesterol y triglicéridos, resistencia a la insulina, diabetes mellitus y cambios en la composición de la grasa corporal (p. ej., giba de búfalo, obesidad abdominal). Las alteraciones en los lípidos y los cambios en la constitución corporal se refieren como lipodistrofia. Aunque la lipodistrofia se relaciona a menudo con los PI, también se encuentra en personas infectadas con VIH que nunca han tomado estos fármacos. De manera específica, la lipoatrofia que se observa en pacientes que reciben ART al parecer es secundaria a los efectos adversos de los análogos nucleosídicos y sobre todo de los análogos de la timidina (estavudina y zidovudina).

De las diferentes manifestaciones de la lipodistrofia, las dislipidemias suscitan particular preocupación por la probabilidad de aumentar las concentraciones de colesterol y triglicéridos y con ello inducir una mayor prevalencia de cardiopatías. En los individuos que reciben PI o NRTI, se debe cuantificar el colesterol sérico en ayunas, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos cada 12 meses. El médico debe calcular el riesgo de cardiopatía coronaria (cap. 28) y considerar la posibilidad de iniciar algún tratamiento alimenticio o farmacológico (o ambos). Los inhibidores de la proteasa inhiben el metabolismo de las estatinas. Debe evitarse el uso de lovastatina y simvastatina. En general, la menor interacción es con pravastatina (20 mg por VO por día). También pueden utilizarse con precaución la atorvastatina (10 mg por día por VO) o rosuvastatina (5 mg/día por VO al inicio; dosis máxima de 10 mg por día). El aceite de pescado (3 000 mg al día) combinado con ejercicio y asesoría nutrimental, disminuyen las concentraciones de triglicéridos en 25%. Los pacientes con concentraciones altas persistentes de triglicéridos séricos en ayunas de 500 mg/100 mL o más y que no responden a la modificación de la dieta deben tratarse con gemfibrozilo (600 mg cada 12 h antes de las comidas matutina y vespertina). Los inhibidores de la proteasa se asocian con anomalías en la conducción cardiaca, en especial con prolongación del intervalo PR.

A. INDINAVIR

Por lo general, se administran 800 mg cada 12 h con 100 mg de ritonavir cada 12 h. La náusea y cefalea son manifestaciones frecuentes con la administración de este fármaco. En casi 40% de los pacientes se observan cristales de indinavir en la orina, lo que da lugar a una nefrolitiasis clínicamente manifiesta en casi 15% de quienes reciben el medicamento. También se han publicado algunos casos de síntomas de vías urinarias inferiores y nefropatía aguda. Es necesario indicar a los pacientes que deben tomar al menos 1.5 L de líquidos al día para asegurar una hidratación adecuada en un intento por limitar dichas complicaciones. La hiperbilirrubinemia indirecta leve también se observa a menudo en individuos que toman indinavir, pero no es indicación para suspenderlo.

B. SAQUINAVIR

El saquinavir se formula solo como cápsula dura de gel. Solo debe usarse con ritonavir (1 000 mg de saquinavir en gel duro con 100 mg de ritonavir VO dos veces al día). Los efectos secundarios más frecuentes del saquinavir son diarrea, náusea, dispepsia y dolor abdominal.

C. RITONAVIR

El uso de este potente PI en dosis completas (600 mg cada 12 h VO) está limitado por la inhibición que ejerce en la vía del citocromo P450, lo que produce numerosas interacciones farmacológicas, así como por los efectos secundarios frecuentes: fatiga, náusea y parestesias. Sin embargo, se utiliza de modo extenso en dosis bajas (p. ej., 100 mg cada 24 h hasta 100 mg cada 12 h) como refuerzo de otros inhibidores de la proteasa.

D. NELFINAVIR

Este fármaco es el único PI para el que no se recomienda el refuerzo con ritonavir. Por lo general, el nelfinavir sin refuerzo no es tan potente como un régimen reforzado con PI (p. ej., lopinavir más ritonavir). La dosis de nelfinavir es de 1 250 mg por VO cada 12 h. La diarrea es un efecto secundario en 25% de los pacientes que toman este medicamento, pero en la mayoría de los casos este síntoma puede controlarse con antidiarreicos disponibles sin prescripción.

E. AMPRENAVIR

El amprenavir tiene eficacia y efectos adversos similares a los de otros PI. Los efectos secundarios frecuentes son náusea, vómito, diarrea, exantema y parestesia peribucal. La dosis es de 1 200 mg por VO cada 12 h. La concentración de amprenavir disminuye cuando se administra en forma simultánea con etinilestradiol; por lo tanto, el amprenavir se debe utilizar con precaución en el tratamiento de pacientes transexuales que necesitan dosis altas de estrógenos.

F. FOSAMPRENAVIR

Es un profármaco del amprenavir cuya principal ventaja sobre éste es la necesidad de un número mucho menor de tabletas. Para pacientes que no han recibido un PI, puede administrarse en dosis de 1 400 mg por VO dos veces al día (cuatro cápsulas al día) o de 1 400 mg al día (dos cápsulas) con 200 mg de ritonavir por VO (dos cápsulas), o 700 mg con 100 mg de ritonavir por VO dos veces al día. Los sujetos tratados antes con PI deben recibir 700 mg con 100 mg de ritonavir, ambos por VO, dos veces al día. Los efectos secundarios son similares a los del amprenavir, más a menudo síntomas gastrointestinales e hiperlipidemia. Al igual que con el amprenavir, la concentración de fosamprenavir disminuye cuando se administra con etinilestradiol; por lo tanto, el fosamprenavir se debe utilizar con cautela en el tratamiento de individuos transexuales que necesitan dosis altas de estrógenos.

G. LOPINAVIR/R

Lopinavir/R contiene lopinavir (200 mg) formulado junto con una dosis baja de ritonavir (50 mg) para maximizar la biodisponibilidad de lopinavir. Está demostrado que es más eficaz que nelfinavir cuando se usa combinado con estavudina y lamivudina. La dosis usual es de 400 mg de lopinavir con 100 mg de ritonavir por VO cada 12 h, con los alimentos. Cuando se administra junto con efavirenz o nevirapina, casi siempre se prescribe una dosis más alta (600 mg/150 mg, tres tabletas). El efecto secundario más frecuente es diarrea, las anomalías en los lípidos también son frecuentes. A causa de estos efectos secundarios, lopinavir/r ha salido de la lista de fármacos de primera línea.

H. ATAZANAVIR

El atazanavir está encuentra disponible solo o en combinación con cobicistat; puede administrarse en dosis de 400 mg (dos cápsulas de 200 mg) cada 24 h con los alimentos o en la presentación de 300 mg en combinación con 100 mg de ritonavir cada 24 h con los alimentos. Cuando se combina con cobicistat, se administra en dosis de 300 mg de atazanavir y 150 mg de cobicistat. El efecto secundario más frecuente es hiperbilirrubinemia leve que se resuelve al suspender el fármaco. También ha habido informes de nefrolitiasis y colelitiasis con este PI. Tanto tenofovir como efavirenz disminuyen la concentración sérica de atazanavir. Por lo tanto, cuando alguno de estos dos fármacos se usa con atazanavir, debe reforzarse con ritonavir o se administra en combinación con cobicistat. Los inhibidores de la bomba de protones están contraindicados en pacientes que toman atazanavir porque éste requiere el pH ácido para mantenerse en solución.

I. TIPRANAVIR

Es el único PI no peptídico aprobado por ahora por la US Food and Drug Administration (FDA). Por su estructura única, tiene actividad contra algunas cepas de VIH que son resistentes a otros PI. Se administra con ritonavir (dos cápsulas de 250 mg de tipranavir con dos cápsulas de 100 mg de ritonavir por VO dos veces al día con los alimentos). Los efectos secundarios más frecuentes son náusea, vómito, diarrea, fatiga y cefalea. La combinación de tipranavir/ritonavir también se ha asociado con daño hepático y debe utilizarse con mucho cuidado en pacientes con hepatopatía subyacente. Los informes de hemorragia intracraneal en pacientes que toman regímenes con tipranavir han generado preocupaciones de seguridad adicionales sobre este potente PI. Como es un fármaco que contiene sulfa, debe administrarse bajo vigilancia estrecha en pacientes alérgicos a ésta.

J. DARUNAVIR

El darunavir tiene actividad antiviral impresionante en presencia de resistencia significativa a PI y en el tratamiento de pacientes que no han recibido tratamiento antes. Está disponible en combinación con cobicistat. Los preparados sin cobicistat suelen requerir la combinación con ritonavir. Para el tratamiento inicial de la infección por VIH o para pacientes que habían recibido tratamiento previamente sin mutaciones relacionadas con resistencia a darunavir, la dosis diaria es de 800 mg de darunavir con 100 mg de ritonavir o con 150 mg de cobicistat. Darunavir 800 mg también está disponible en tabletas coformuladas con emtricitabina, TAF y cobicistat (cuadro 31–8). Fua aprobado por la FDA y la European Commission En pacientes con experiencia terapéutica previa o resistencia a PI (con mutaciones conocidas que impactan al darunavir), éste debe administrarse en dosis de 600 mg por VO cada 12 h con 100 mg de ritonavir por VO dos veces al día. El darunavir tiene un perfil de seguridad similar a otros inhibidores de proteasa como lopinavir reforzado con ritonavir pero, en general, es mejor tolerado. El darunavir, a semejanza del tipranavir, es un producto que contiene sulfas y su uso debe ser vigilado con gran detenimiento en personas con alergia a ellas.

4. Inhibidores de entrada

A. ENFUVIRTIDA

Éste se conoce como un inhibidor de la fusión; impide la entrada de VIH a las células porque bloquea la fusión de la envoltura de VIH con la membrana celular. La adición de enfurvitida a un régimen antirretroviral optimizado mejoró los recuentos de CD4 y redujo las cargas virales en pacientes con tratamiento previo intenso y VIH resistente a múltiples fármacos. Por desgracia, los pacientes que reciben tratamiento no supresor desarrollan resistencia en poco tiempo. La dosis es 90 mg por inyección subcutánea dos veces al día; por desgracia, la mayoría de las personas desarrolla reacciones dolorosas en el sitio de inyección, lo que hace que su uso prolongado sea problemático.

B. MARAVIROC

Éste es un antagonista del correceptor CCR5. Los fármacos de esta clase impiden la entrada del virus a las células no infectadas al bloquear el correceptor CCR5. Después de iniciar el tratamiento, debe realizarse un análisis de tropismo viral porque esta clase de inhibidores de la entrada solo tiene actividad contra “virus con tropismo CCR5”. Esta forma de VIH-1 tiende a predominar en etapas tempranas de la infección, mientras que el llamado “virus con tropismo doble/mixto” (que usa correceptores R5 o CXCR4) emerge más tarde, conforme progresa la infección. Cerca de 50% a 60% de los pacientes con VIH que ya han recibido tratamiento tienen VIH con tropismo para CCR5. El fármaco es eficaz en personas infectadas con VIH con replicación viral activa, a pesar de haber recibido tratamiento intenso, y que tienen virus con tropismo para CCR5. La dosis de maraviroc es 150 a 300 mg por VO dos veces al día, según los demás fármacos que tome el paciente (en combinación con un PI reforzado con ritonavir, 150 mg de maraviroc al día han sido utilizados con éxito). Los efectos secundarios frecuentes son tos, fiebre, exantema, problemas musculoesqueléticos, dolor abdominal y mareo. Sin embargo, generalmente el maraviroc se tolera bien, con poco impacto en los lípidos séricos.

5. Inhibidores de la integrasa

Éstos disminuyen la velocidad de replicación de VIH al bloquear de la enzima integrasa de VIH necesaria para que el virus se multiplique. Ahora son el tratamiento preferido para iniciar el tratamiento, por la combinación de eficacia, facilidad de administración y baja incidencia de efectos secundarios. Ho en día, hay cuatro inhibidores de la integrasa disponibles: raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y bictegravir. Un quinto fármaco, cabotegravir, actualmente en estudios clínicos de fase III, puede ser combinado con rilpivirina en una forma inyectable de acción prolongada; puede demostrar ser un tratamiento antirretroviral eficaz con dos fármacos para los pacientes con supresión de la carga viral con un régimen de tres fármacos. Los estudios clínicos con inhibidores de la proteasa revelan un patrón consistente de disminución más rápida en la carga viral en comparación con los regímenes estándar con PI/r o NNRTI. Los inhibidores de la integrasa son eficaces (cuando se combinan con otros fármacos activos) para el tratamiento de pacientes infectados con VIH con resistencia documentada a cada una de las tres principales clases de fármacos antirretrovirales (análogos nucleósidos, inhibidores de la proteasa, NNRTI). Debe evitarse la administración con antiácidos o con otros fármacos con cationes divalentes (Ca²⁺, Mg²⁺, Al²⁺, Fe²⁺) porque la quelación de los inhibidores de la integrasa por los cationes reduce su absorción. Cuando estos fármacos deben tomarse con inhibidores de la integrasa, debe consultarse con el farmacéutico para determinar los mejores horarios de administración.

A. RALTEGRAVIR

La dosis de raltegravir es de 400 mg por VO cada 12 h; se ha encontrado que es mejor que el efavirenz y el darunavir reforzado con ritonavir y el atazanavir reforzado con ritonavir. Es el inhibidor de integrasa recomendado para mujeres embarazadas. Entre sus efectos adversos frecuentes están diarrea, náusea y cefalea, pero después de todo es bien tolerado y muestra una ventaja adicional sobre los regímenes que se basan en PI y en efavirenz, ya que parece tener muy poco efecto sobre el perfil de lípidos o el metabolismo de la glucosa.

B. ELVITEGRAVIR

Elvitegravir no se comercializa como fármaco único. Se puede prescribir en forma de una píldora de administración una vez al día que contiene 125 mg de elvitegravir y 150 mg de cobicistat (un fármaco de refuerzo) junto con dosis estándar de TDF y emtricitabina (cuadro 31–8). Se ha informado que este fármaco no es inferior a los dos tratamientos de primera línea preferidos: atripla y atazanavir potenciado con TDF/emtricitabina. Los efectos secundarios principales comprenden incrementos en las concentraciones en suero de creatinina que se relaciona con la inhibición por cobicistat de la secreción tubular de creatinina por el riñón que se considera no patológica y reversible. Sin embargo, debido a este efecto se recomienda Stribild para pacientes sin tratamiento previo con depuración de creatinina > 70 mL/min. Se deben realizar análisis de orina al inicio y en el seguimiento inicial en búsqueda de proteinuria y glicosuria, que son signos de tubulopatía. También pueden presentarse diarrea y exantema, aunque en general el fármaco se tolera bien. El elvitegravir también está disponible en combinación con emtricitabina y TAF y, reforzado con cobicistat en una píldora de administración una vez al día (cuadro 31–8). Como TAF parece tener mayor actividad y menos efectos secundarios que TDF, es probable que se vuelva el régimen preferido con elvitegravir.

C. DOLUTEGRAVIR

Dolutegravir muestra una potencia excelente y tolerabilidad y se administra una vez al día en la mayoría de los casos. Ha mostrado ser superior a efavirenz y darunavir. A diferencia del elvitegravir, dolutegravir no requiere fármaco potenciador y tiene menos interacciones farmacológicas. Al igual que cobicistat, inhibe la secreción tubular de creatinina en el riñón, lo que resulta en un incremento leve de la creatinina sérica. La dosis estándar que se utiliza en pacientes que no han recibido tratamiento previo es 50 mg al día. Se encuentra disponible en combinación con abacavir y lamivudina en una tableta de administración cada 24 h (cuadro 31–8). En pacientes que reciben efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, tripanavir/ritonavir o rifampina, la dosis debe incrementar a 50 mg cada 12 h. También se debe aplicar una dosis de 50 mg dos veces al día cuando se sospecha resistencia de la integrasa. Sin duda, cuando se combina con otros fármacos activos, se ha mostrado que proporciona alguna actividad en pacientes con resistencia de integrasa y que no respondieron a regímenes de tratamiento previo con raltegravir o elvitegravir. El dolutegravir ha mostrado resultados notables en ensayos clínicos con pacientes que no han recibido tratamiento previo cuando se compara con los inhibidores más tradicionales como los NNRTI, PI potenciados y esquemas que contienen raltegravir. Dolutegravir se combina con rilpivirina (cuadro 31–8) para su uso como tratamiento de una vez al día (para tomar con los alimentos) para pacientes con supresión virológica (carga viral < 50 copias/mL) en un régimen estable durante al menos seis meses, sin antecedentes de fracaso terapéutico o resistencia a cualquiera de los dos fármacos.

D. BICTEGRAVIR

Bictegravir, 50 mg, se administra una vez al día, no requiere refuerzo, y tiene una alta barrera a la resistencia. Se ha demostrado que no es inferior a dolutegravir. No está disponible como fármaco solo, pero se comercializa como una combinación de dosis fija de bictegravir con emtricitabina y TAF (cuadro 31–8).

6. Ibalizumab

Ibalizumab, un tratamiento novedoso para el VIH, es un anticuerpo monoclonal; bloquea la entrada del virus en las células CD4 bloqueando el receptor CD4. Se administra por venoclisis, en combinación con otros fármacos orales contra el VIH y se utiliza como tratamiento de rescate para pacientes con VIH multirresistente que no se controla con otros tratamientos.

7. Elaboración de un régimen terapéutico inicial

Las guías para iniciar el tratamiento antirretroviral se muestran en el cuadro 31–9. Todos los regímenes con la evidencia más fuerte contienen inhibidores de la integrasa. Esto refleja su alta eficacia, alta barrera a la resistencia, tolerabilidad, bajo número de píldoras y su perfil de seguridad.

Por primera vez se dispone de un régimen de dos fármacos entre los tratamientos recomendados: la combinación de dolutegravir más lamivudina, que está disponible en una píldora para el tratamiento una vez al día (cuadro 31–8). (Todos los demás regímenes recomendados contienen tres fármacos, a veces con un cuarto fármaco como refuerzo). Este régimen de dos fármacos no se recomienda para pacientes con una carga viral alta de VIH (> 500 000 copias/mL), o para pacientes con coinfección por HBV (por el desarrollo de resistencia del virus de la hepatitis B a lamivudina cuando se utiliza como monoterapia con posibilidad de reactivación grave de hepatitis), o para pacientes en los cuales aún no se cuenta con los resultados de las pruebas de resistencia de VIH o de HBV.

Los estudios han demostrado que dolutegravir/abacavir/lamivudina es superior a efavirenz/TDF/emtricitabina y que dolutegravir es superior a darunavir reforzado con ritonavir (ambos combinados con abacavir/lamivudina o TDF/emtricitabina). Un metaanálisis que ajustó los esquemas de NRTI encontró que dolutegravir tenía una eficacia superior para suprimir la carga viral en comparación con regímenes que contenían atazanavir reforzado con ritonavir, darunavir reforzado con ritonavir, efavirenz o lopinavir reforzado con ritonavir. La interrupción del tratamiento farmacológico a causa de efectos secundarios también fue estadísticamente menor en los regímenes con dolutegravir.

En estudios comparativos han tenido un buen comportamiento las combinaciones farmacológicas que incorporan el inhibidor de la integrasa raltegravir. Entre los pacientes sin tratamiento previo, raltegravir en combinación con TDF/emtricitabina es tan eficaz como efavirenz/TDF/emtricitabina para el tratamiento diario y tiene menos efectos secundarios. En un seguimiento de cinco años en un estudio clínico doble ciego, el grupo que recibió raltegravir tuvo mejores resultados que el régimen combinado con efavirenz, en gran medida por mejor tolerabilidad a largo plazo. Además, la respuesta CD4 pareció mejor en los pacientes tratados con la combinación con raltegravir.

Los defectos del tubo neural se incrementan en la descendencia de mujeres que toman dolutegravir durante la concepción, por lo que su uso en mujeres en edad fértil requiere consentimiento informado. El inhibidor de la integrasa raltegravir se recomienda para las mujeres que ya están embarazadas. La combinación elvitegravir/cobicistat y otros fármacos con cobicistat no deben usarse durante el embarazo ni tampoco el bictegravir (se carece de datos sobre efectos secundarios). Los medicamentos recomendados durante el embarazo incluyen atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, efavirenz y rilpivirina.

El desarrollo de antirretrovirales genéricos también puede afectar las opciones de prescripción cuando se dispone de regímenes igualmente eficaces con diferentes costos. Hay versiones genéricas disponibles de abacavir, atazanavir, efavirenz, lamivudina y TDF. Pero puede ser muy difícil determinar la forma en que esto afectará los costos para los pacientes, a causa de las complicadas reglas de copago.

Para los pacientes que no pueden tomar un inhibidor de la integrasa, se recomiendan regímenes alternativos (cuadro 31–9).

Deben realizarse pruebas de resistencia antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. De las personas recién infectadas en algunas zonas urbanas de Estados Unidos, entre 8% y 10% tienen resistencia a los NNRTI (principalmente K103N). No se espera que los pacientes con resistencia a los NNRTI respondan completamente a un régimen basado en efavirenz. El determinante más importante de la eficacia del tratamiento es el apego terapéutico. Por lo tanto, es de vital importancia que el paciente tenga apego terapéutico al tratamiento elegido (fig. 31–7). En general, los pacientes tienen más apego terapéutico con regímenes farmacológicos que ofrecen el tratamiento completo en una píldora, que deben tomarse una o dos veces al día, que no requieren horarios especiales en relación con los alimentos, que pueden tomarse en forma simultánea con otros fármacos, que no requieren refrigeración o preparación especial y que no tengan efectos secundarios molestos. Dado el alto nivel de eficacia de los regímenes recomendados, es probable que los pacientes que no presentan supresión viral plena probablemente no tengan buen apego terapéutico. Los farmacéuticos y otros médicos con capacitación especial pueden ser muy eficaces para ayudar a los pacientes a mejorar su apego terapéutico al tomar el tiempo para entender por qué los pacientes no toman sus medicamentos y resolver problemas (p. ej., tomar los medicamentos a la misma hora todos los días, mantener un suministro en el automóvil o en el trabajo en caso de que se olviden). Para ciertas poblaciones (p. ej., individuos con alojamiento inestable), se necesitan programas adaptados que incluyan la dotación de medicamentos.

E. Vigilancia del tratamiento antirretroviral

1. Objetivos de la vigilancia del ART

La vigilancia del ART (fig. 31–7) tiene dos objetivos: valorar la eficacia y la toxicidad utilizando marcadores objetivos para determinar si se debe mantener o cambiar el tratamiento. La valoración por laboratorio de los efectos tóxicos depende del fármaco específico en la combinación, pero en general debe realizarse cada tres a cuatro meses una vez que el paciente se encuentra en un régimen estable. Los pacientes que no toleran el régimen inicial deben ser cambiados a un fármaco o régimen terapéutico alternativo (cuadro 31–9). El segundo aspecto de vigilancia es medir con regularidad los marcadores objetivos de eficacia. Deben realizarse mediciones cada uno o dos meses del recuento de células CD4 y de la carga viral de VIH después de iniciar o cambiar el tratamiento antirretroviral y cada tres a seis meses en lo sucesivo, en pacientes clínicamente estables. Con los regímenes terapéuticos con inhibidores de la integrasa, casi 80% de los pacientes tendrá una carga viral indetectable de VIH un mes más tarde. Todos los pacientes deben tener cargas virales indetectables a los tres meses; de lo contrario, el problema suele ser la falta de apego terapéutico (ver más adelante). (Los pacientes que reciben ART con carga viral indetectable por dos años y recuentos CD4 de 300 células/µL o más pueden realizarse pruebas de recuento de células CD4 cada 12 meses).

2. Dificultad en el apego terapéutico

En pacientes con apego a un régimen eficaz, la carga viral debe encontrarse indetectable en cuatro a 12 semanas. Para pacientes en quienes no ocurre supresión de la carga viral o que han presentado rebote después de la supresión, la principal duda que enfrentan los médicos es si el paciente no tiene apego terapéutico, si ha surgido resistencia al régimen terapéutico o ambos. El problema se complica porque muchos pacientes reportan mayor apego terapéutico del que en realidad tienen. Los pacientes con problemas de apego terapéutico deben recibir asesoría sobre la mejor forma para apegarse al tratamiento. En pacientes con apego terapéutico que han omitido dosis suficientes podría surgir resistencia y, por tanto, en tales casos deben realizarse pruebas de resistencia. Con base en estos resultados y en la valoración de la capacidad del paciente para el apego terapéutico a regímenes complicados o para tolerar efectos secundarios esperados, el médico debe prescribir una combinación de tres fármacos a la cual haya poca o ninguna resistencia.

Una vez que se inicia un ART, no es recomendable interrumpirlo a menos que exista una razón que obligue a ello (p. ej., efectos tóxicos, mal apego terapéutico, etc.). Los métodos denominados “descanso del tratamiento farmacológico” o “interrupciones estructuradas del tratamiento” han demostrado incrementar el riesgo de complicaciones relacionadas con el sida, mayor reducción en el recuento de células CD4 y mayor morbilidad por complicaciones no relacionadas con sida (p. ej., infarto miocárdico e insuficiencia hepática) y, por tanto, no se recomiendan.

3. El gran problema de la resistencia a fármacos

La resistencia del VIH-1 a fármacos limita la posibilidad de controlar plenamente la replicación de dicho virus. Se ha corroborado la aparición de tal fenómeno en el caso de todos los antirretrovirales disponibles en la actualidad, incluidas las clases nuevas de inhibidores de la fusión, de CCR5 y de la integrasa. Aunque históricamente la resistencia a los medicamentos contra el VIH ha sido común, señalamientos recientes sugieren que en los últimos años ha disminuido el grado de resistencia “de alto nivel”, lo que posiblemente depende de fármacos antirretrovirales, mejor tolerados, de uso más fácil y más eficaces. La resistencia también ocurre en pacientes que no han recibido ART, pero que se infectaron con una cepa resistente a los fármacos (resistencia primaria o resistencia transmitida por los fármacos). Los estudios de cohortes de enfermos que nunca recibieron ART e inician su régimen terapéutico en Estados Unidos y Europa occidental muestran que casi 10% a 12% (e incluso 25%) de los individuos infectados en fecha reciente contrajeron la infección con una cepa de VIH-1 resistente a los fármacos.

Además de realizarse como parte de una medición estándar, también se recomienda realizar pruebas de resistencia para pacientes que reciben tratamiento antirretroviral y que tienen supresión viral subóptima (p. ej., cargas virales > 200 copias/mL). Se dispone en el comercio de pruebas para establecer el genotipo y fenotipo, y hay estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo que informan que su empleo permite lograr mejores resultados en el control virológico a corto plazo, en comparación con las decisiones terapéuticas tomadas sin realizar pruebas de resistencia. Aún más, múltiples estudios retrospectivos demostraron de manera concluyente que las pruebas de resistencia ofrecen información del pronóstico acerca de la respuesta virológica al tratamiento de reciente inicio, que no puede obtenerse a partir de la información clínica estándar (p. ej., antecedentes terapéuticos, exploración, recuento de CD4 y pruebas de carga viral).

Por la complejidad de las pruebas de resistencia, muchos médicos requieren la interpretación de los resultados por parte de expertos. En el caso de análisis de genotipo, los resultados pueden mostrar que las mutaciones seleccionadas durante el tratamiento antirretroviral son específicas del fármaco o contribuyen a una resistencia cruzada a múltiples fármacos dentro de una clase terapéutica. Un ejemplo de una mutación específica de fármaco para los inhibidores de la transcriptasa inversa es la mutación M184V, seleccionada para lamivudina o emtricitabina, que causa resistencia solo a esos dos fármacos. En cambio, las mutaciones de análogos de timidina (“TAM”) de M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y T219Q/K/E se seleccionan para el tratamiento con zidovudina o estavudina, pero pueden generar resistencia a todos los fármacos de primera clase y a menudo se extienden al inhibidor de nucleótido, tenofovir, cuando hay tres o más de tales TAM. Para complicar más la interpretación de las pruebas genotípicas, algunas mutaciones que inducen resistencia a un fármaco pueden en realidad hacer al virus que la contiene más sensible a otro. La mutación M184V, por ejemplo, se relaciona con una mayor sensibilidad a zidovudina, estavudina y tenofovir. Las mutaciones más comunes asociadas con resistencia farmacológica y patrones de resistencia cruzada para NRTI, NNRTI, PI e inhibidores de la integrasa pueden encontrarse en http://hivdb.stanford.edu (véase las referencias específicas adelante). Las pruebas fenotípicas también requieren interpretación, ya que la diferenciación entre virus resistentes y sensibles no está por completo definida para todos los fármacos disponibles.

Ambos métodos de pruebas de resistencia son limitados porque pueden medir la resistencia solo en algunas de las cepas virales presentes en un individuo. Los resultados de resistencia pueden ser confusos si el paciente no está recibiendo tratamiento antirretroviral al momento de realizar la prueba porque el virus dominante probablemente sea de tipo silvestre, incluso si hay virus resistentes en el cuerpo que podrían volverse dominantes con la presión selectiva de los antivirales. Así, los resultados de la resistencia no sustituyen una anamnesis cuidadosa de los fármacos que ha recibido el paciente en el pasado y por cuánto tiempo. Los resultados de los exámenes de resistencia deben analizarse de manera acumulada; p. ej., si se reporta resistencia a un fármaco estudiado, debe presumirse que en las pruebas subsecuentes dicha resistencia estará presente incluso sin en dichas pruebas no se obtiene el mismo resultado.

F. Elaboración de regímenes de tratamiento antirretroviral para pacientes con resistencia

En el desarrollo regímenes de segunda línea para pacientes con resistencia al tratamiento, el objetivo es identificar tres medicamentos de al menos dos clases diferentes a las que el virus no es resistente. Incluso sin pruebas de resistencia, se pueden asumir ciertas formas de resistencia cruzada entre fármacos de una clase. Por ejemplo, los patrones de resistencia de lopinavir/ritonavir e indinavir se superponen, y es poco probable que los pacientes con virus resistentes a estos fármacos respondan a nelfinavir o saquinavir, aunque nunca hayan recibido tratamiento con estos fármacos. De la misma forma, los patrones de resistencia de nevirapina y efavirenz se superponen, al igual que los patrones de resistencia entre raltegravir y elvitegravir.

En el desarrollo de tratamientos debe evitarse la superposición de los efectos tóxicos y debe evitarse el antagonismo o incompatibilidad farmacológicas. Por ejemplo, debe evitarse la combinación de estavudina y didanosina, ya que existe un mayor riesgo de efectos tóxicos, en particular en embarazadas, por el mayor riesgo de acidosis láctica, que puede ser letal. Debe evitarse la combinación de los nucleósidos de zidovudina y estavudina por el aumento de los efectos tóxicos y el posible antagonismo por la competencia intracelular por la fosforilación. La combinación de didanosina con tenofovir debe evitarse por la disminución observada en los recuentos de células CD4. La etravirina no debe usarse con tipranavir con ritonavir a causa de las interacciones medicamentosas. La lamivudina y emtricitabina son esencialmente el mismo fármaco y por lo tanto no se usan juntos.

Dada la disponibilidad de nuevas clases de fármacos de nueva generación, el tratamiento antirretroviral combinado puede tratar con éxito prácticamente a todos los pacientes, independientemente de la resistencia que exista.