En la mayoría de los individuos, la afectación es de corta duración y solo se requiere tratamiento sintomático con loperamida, siempre que el paciente no tenga enfermedad sistémica (fiebre ≥ 39°C) o disentería (heces sanguinolentas), en cuyo caso deben evitarse los fármacos contra la motilidad intestinal. Para tratar la deshidratación se dispone de sales en paquete para rehidratación oral que se adquieren sin prescripción en Estados Unidos y en muchos otros países.
En áreas en las que las bacterias productoras de toxina son la principal causa de diarrea (Latinoamérica y África), la loperamida (4 mg como dosis de impregnación VO, luego 2 mg después de cada evacuación hasta un máximo de 16 mg al día) con una sola dosis VO de ciprofloxacina (750 mg), levofloxacina (500 mg) u ofloxacina (200 mg) cura la mayor parte de los casos de diarrea del viajero. Si las heces diarreicas son sanguinolentas o persisten a pesar de la dosis única de fluoroquinolona, deben suministrarse 1 000 mg de azitromicina. En embarazadas y en regiones en que las bacterias invasoras son la causa más frecuente de diarrea (India, Asia, en particular Tailandia donde es habitual Campylobacter resistente a fluoroquinolonas), la azitromicina es el fármaco de elección. La rifaximina, un fármaco no absorbible, también tiene aprobación para el tratamiento de la diarrea del viajero en dosis de 200 mg por VO cada 8 h o 400 mg cada 12 h durante tres días. Puesto que la concentración luminal es elevada, pero la concentración hística es insuficiente, no debe utilizarse en las situaciones en las que la probabilidad de una infección extendida es elevada (p. ej., fiebre, efectos tóxicos generalizados o evacuaciones hemáticas).