36-06: Criptococosis

• Factores predisponentes: quimioterapia para neoplasias hematológicas, linfoma de Hodgkin, tratamiento con corticosteroides, enfermedades pulmonares estructurales, receptores de trasplantes, terapia con inhibidores de TNF-α y sida.

• Es la causa más frecuente de meningitis micótica.

• Síntomas de cefalea y estado mental alterado; en ocasiones, se observa meningismo, si bien rara vez en pacientes con sida.

• Demostración del antígeno polisacárido capsular para el diagnóstico en el líquido cefalorraquídeo.

La criptococosis se debe sobre todo a Cryptococcus neoformans, una levadura encapsulada encontrada en todo el mundo en el suelo y en los excrementos secos de palomas. Cryptococcus gattii es una especie muy similar que también produce enfermedad en humanos, aunque puede afectar con mayor frecuencia a personas con buena función inmunitaria. En fechas recientes se ha identificado como una de las principales causas de criptococosis en la región noroeste del Pacífico en Estados Unidos y puede causar una modalidad más grave de la enfermedad en comparación con C. neoformans.

Las infecciones se adquieren por inhalación. En el pulmón, la infección puede permanecer localizada, remitir o diseminarse. La neumonía por criptococos clínicamente evidente rara vez aparece en personas inmunocompetentes. La enfermedad pulmonar progresiva y la diseminación suceden por lo regular cuando existe una inmunodeficiencia celular, incluidos el cáncer hematológico bajo tratamiento, el linfoma de Hodgkin, el tratamiento por tiempo prolongado con corticoesteroides, los trasplantes de órgano sólido, el tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral y la infección por VIH.

A. Signos y síntomas

La enfermedad pulmonar es variable, desde la presencia de simples nódulos hasta una infiltración masiva que produce insuficiencia respiratoria. La modalidad diseminada puede afectar a cualquier órgano; sin embargo, predomina la invasión del sistema nervioso central. La cefalea casi siempre es el primer síntoma de la meningitis. La confusión y otros cambios del estado mental, así como alteración de los pares craneales, náusea y vómito quizás aparezcan conforme avanza el padecimiento. La rigidez de nuca y los signos meníngeos se manifiestan alrededor del 50% de las ocasiones, pero son inusuales en sujetos con sida. La hidrocefalia comunicante puede complicar el curso del padecimiento. La infección por C. gattii se manifiesta a menudo por síntomas respiratorios, junto con signos neurológicos causados por lesiones expansivas en el sistema nervioso central. La infección cutánea primaria por C. neoformans puede simular una celulitis bacteriana, en especial en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor como los corticosteroides. Se ha informado empeoramiento clínico asociado con mejoría en el estado inmunitario en individuos con criptococosis y con infección subyacente por VIH o con un trasplante reciente, así como pacientes no infectados con sida que reciben tratamiento para la infección por C gattii; a esta entidad patológica se le conoce como síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS, immune reconstitution inflammatory síndrome).

B. Datos de laboratorio

La enfermedad del aparato respiratorio se diagnostica por medio de cultivos de secreciones pulmonares o líquido pleural. En caso de sospechar una enfermedad meníngea, se opta por la punción lumbar como procedimiento diagnóstico. Los datos observados en el líquido cefalorraquídeo incluyen elevación de la presión de entrada, pleocitosis variable, aumento de las proteínas y disminución de la glucosa, si bien hasta el 50% de los pacientes con sida no presenta pleocitosis. La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo revela por lo regular brotes de células micóticas encapsuladas. El antígeno capsular para criptococo en el líquido cefalorraquídeo junto con un cultivo positivo establece el diagnóstico hasta en el 90% de las ocasiones. Los pacientes con sida presentan el antígeno tanto en el líquido cefalorraquídeo como en suero, además de que es frecuente una afección extrameníngea (pulmones, sangre o aparato urinario). En sujetos con sida, el antígeno sérico para criptococo también es una prueba sensible para la meningitis, que es positiva en cerca del 95% de los casos. La imagen por resonancia magnética es más sensible que la tomografía computarizada para identificar anomalías en el sistema nervioso central, como los criptococomas. La identificación de antígenos por medio de una nueva técnica de flujo lateral muestra al parecer mayor sensibilidad y especificidad en comparación con el estudio común de aglutinación de látex y puede proporcionar más resultados diagnósticos rápidos.

Ante el problema de la disminución de su eficacia no se recomienda iniciar el tratamiento con un solo azólico, en el caso de meningitis aguda por criptococos. La anfotericina B liposómica, 3 a 4 mg/kg por día por vía IV por 14 días es el fármaco preferido como tratamiento de inducción, seguido de ocho semanas adicionales de fluconazol, 400 mg por día por VO, para su consolidación (cuadro 36–1). Este régimen ha sido bastante eficaz para lograr respuestas clínicas y esterilización del líquido cefalorraquídeo en casi el 70% de los pacientes. El añadir flucitosina se ha asociado con mejoría de la supervivencia, pero es común la toxicidad. La flucitosina se administra por VO en dosis de 100 mg/kg por día dividida en cuatro dosis iguales administradas cada 6 h. Durante la administración de flucitosina es importante vigilar con detenimiento y en forma seriada los parámetros hematológicos y también ajustar la dosis ante cualquier decremento de la función renal. El costo de la flucitosina la ha hecho prohibitivamente cara en áreas con recursos limitados. Puede utilizarse fluconazol (800 a 1 200 mg diarios por VO) con anfotericina B cuando no se cuente con flucitosina o los pacientes no la toleren. Hay que realizar punciones lumbares frecuentes y repetidas o derivaciones ventriculares para controlar la elevada presión del líquido cefalorraquídeo o la aparición de la hidrocefalia como complicación. Los corticosteroides no deben ser usados. La imposibilidad de resolver la elevación de la presión intracraneal es causa importante de morbilidad y mortalidad. Los indicadores para suspender el tratamiento con anfotericina B e iniciar la sustitución con fluconazol oral son una respuesta clínica favorable (disminución de la temperatura; mejoría de la cefalea, náusea, vómito y valoraciones del estado mental); mejoría de los parámetros bioquímicos en el líquido cefalorraquídeo; y, más importante aún, cultivo del líquido cefalorraquídeo negativo. Se ha demostrado que las determinaciones seriadas de los títulos de antígenos criptocócicos tienen un valor limitado en el seguimiento de la respuesta al tratamiento.

Es razonable una conducta similar para pacientes con meningitis criptocócica en ausencia de sida, aunque la tasa de mortalidad es mucho mayor. El tratamiento se continúa casi siempre hasta que los cultivos de líquido cefalorraquídeo se tornan negativos. Es importante el tratamiento antimicótico de mantenimiento después de la crisis aguda en personas con sida, ya que de otra manera la tasa de recurrencias es > 50%. El fluconazol, 200 mg / día por VO, constituye el régimen de mantenimiento ideal, con disminución de la tasa de recurrencias casi diez veces en comparación con el placebo y tres respecto de la anfotericina B semanal en individuos cuyo líquido cefalorraquídeo se ha esterilizado por el tratamiento de inducción. Después del régimen terapéutico exitoso de la meningitis criptocócica es posible interrumpir la profilaxis secundaria con fluconazol en enfermos con sida que muestran una respuesta satisfactoria al tratamiento antirretroviral (p. ej., recuento > 100 a 200 células CD4/µL por al menos seis meses). Las guías clínicas publicadas sugieren que se pueden usar de seis a 12 meses de fluconazol como tratamiento de mantenimiento en pacientes sin sida, después de un tratamiento exitoso de la enfermedad aguda.

Los factores que indican mal pronóstico incluyen actividad de trastornos predisponentes, edad avanzada, insuficiencia orgánica, ausencia de pleocitosis del líquido cefalorraquídeo, título inicial elevado de antígenos en suero o líquido cefalorraquídeo, deterioro del estado mental, elevación de la presión intracraneal y presencia de enfermedad fuera del sistema nervioso.