39-14: Neoplasias del intestino delgado

En el caso de los carcinoides del intestino delgado los pacientes con enfermedad de grado 1 podrían no requerir tratamiento durante muchos años, incluso con enfermedad metastásica. Sin embargo, los pacientes con tumor neuroendocrino de grado 3 pueden tener una evolución clínica similar a la de un carcinoma neuroendocrino de alta malignidad.

Estos tumores muestran casi siempre síntomas inespecíficos, como dolor abdominal y náusea y por tanto se diagnostican con mayor frecuencia en los estadios III o IV. La incidencia es baja, con 10 590 diagnósticos nuevos en 2019 en Estados Unidos. En general, el pronóstico es ligeramente peor que el de un adenocarcinoma de colon en estadio similar. El duodeno es el sitio más frecuente del adenocarcinoma de intestino delgado, en particular la región periampollar. La incidencia de carcinoma ampollar aumenta más de 200 veces en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. Por lo tanto, se recomienda la vigilancia endoscópica periódica para identificar las neoplasias ampollares tempranas. El carcinoma ampollar puede presentarse con ictericia debida a obstrucción del colédoco o con hemorragia. La resección quirúrgica de las lesiones tempranas es curativa hasta en 40% de los casos. Aunque los adenocarcinomas ampollares pueden ser de origen ductal intestinal o pancreático, por lo regular se recomienda la quimioterapia adyuvante con un régimen pancreático y se acompaña de una mejor supervivencia general en comparación con la simple observación.

El tratamiento del adenocarcinoma de intestino delgado no ampollar se extrapola a partir de los datos disponibles para el tratamiento del adenocarcinoma de colon. La mayor parte de los casos de adenocarcinomas no ampollosos manifiesta síntomas de obstrucción, hemorragia aguda o crónica o pérdida de peso. Se recomienda la resección para controlar los síntomas. Los beneficios del tratamiento complementario después de la resección de los tumores en estadios II o III se desconocen, pero casi siempre se utiliza quimioterapia activa en el cáncer colorrectal. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen mayor riesgo de desarrollar adenocarcinoma de intestino delgado, casi siempre en el íleon. Algunas veces es difícil distinguirlo de una estenosis fibrosa por otra enfermedad. El adenocarcinoma de intestino delgado en pacientes jóvenes o en aquéllos con antecedentes heredofamiliares de adenocarcinoma extracolónico o del aparato digestivo se debe someter de inmediato a estudios para confirmar síndrome de Lynch. En esta anomalía se incrementa el riesgo de adenocarcinoma de intestino delgado, que se observa en 4% a 8% de estos pacientes. Según las guías de NCCN, los pacientes con síndrome de Lynch se deben vigilar periódicamente por medio de esofagogastroduodenoscopia (EGD) y duodenoscopia extendida o endoscopia capsular, pero no existen estudios clínicos aleatorizados que apoyen estos estudios de intestino delgado.

Los linfomas pueden originarse en forma primaria en el tubo digestivo o afectarlo de manera secundaria en pacientes con enfermedad diseminada. En países occidentales, los linfomas gastrointestinales primarios constituyen 5% de los linfomas y 20% de las afecciones malignas del intestino delgado. Existe una mayor incidencia de linfomas de intestino delgado en individuos con sida, tratamiento inmunodepresor y enfermedad de Crohn. El subtipo histológico más común es el linfoma no Hodgkin extraganglionar de células B de la zona marginal (MALT). Los linfomas de linfocitos T relacionados con enteropatías parecen ir en aumento en Estados Unidos y se relacionan con el diagnóstico de enfermedad celiaca. En el Medio Oriente, los linfomas pueden surgir en casos de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. En este trastorno hay infiltración linfoplasmocítica difusa con linfocitos B secretores de IgA de la mucosa y la submucosa que produce pérdida de peso, diarrea y mala absorción, lo que puede llevar a una transformación linfomatosa. Un rasgo característico de la enfermedad es la presencia de cadenas α pesadas en el suero en 70% de los casos, producidas por clonas de células plasmáticas productoras de IgA. Otros tipos de linfomas intestinales incluyen al linfoma primario de células foliculares, linfoma de células del manto y el linfoma de Burkitt (véanse en el cap. 13-30: Leucemia linfocítica crónica; 13-32: Linfomas no Hodgkin).

Los signos o síntomas de presentación del linfoma primario de intestino delgado incluyen dolor abdominal, pérdida de peso, náusea y vómito, distensión, anemia y sangre oculta en heces. Rara vez hay fiebre. La enteropatía con pérdida de proteínas puede causar hipoalbuminemia, pero son infrecuentes otros signos de mala absorción. La radiografía con bario o la enterografía con CT ayudan a localizar el sitio de la lesión. Para el diagnóstico es necesaria la biopsia endoscópica, percutánea o laparoscópica. Se requieren los estudios de imágenes y la biopsia de médula ósea para determinar la etapa.

El tratamiento depende del subtipo histológico del tumor y el estadio de la enfermedad (véase cap. 13). La resección quirúrgica del linfoma intestinal primario, si es factible, puede ser apropiada para los tumores circunscritos. Aún no son claros los beneficios de la quimioterapia adyuvante en pacientes con enfermedad limitada (etapa IE) en quienes se practicó una resección con márgenes negativos. Se debe considerar la aplicación de radiación locorregional si los márgenes quirúrgicos son positivos. Los pacientes con enfermedad más extensa se tratan de acuerdo con la histología del tumor.

Generalidades

Los tumores neuroendocrinos son el tipo de tumor más frecuente en el intestino delgado. Los NET gastrointestinales (también denominados carcinoides) se desarrollan con mayor frecuencia en el intestino delgado (45%), pero también en el recto (20%), apéndice cecal (17%) y colon (11%), y el resto se produce en el estómago (menos de 10%; véase antes Tumores neuroendocrinos gástricos). Los tumores carcinoides son tumores neuroendocrinos bien diferenciados que pueden secretar diversas hormonas, entre ellas serotonina, somatostatina, gastrina y sustancia P. Los tumores carcinoides exhiben casi siempre inmunorreactividad a cromogranina A.

Los carcinoides de intestino delgado surgen con mayor frecuencia en el íleon distal, a menos de 60 cm de la válvula ileocecal. Hasta un 30% es multicéntrico. El riesgo de diseminación metastásica aumenta cuando el tumor mide ≥ 1 cm o > 2 cm con invasión más allá de la muscular propia. Muchos carcinoides pequeños se detectan de forma incidental en la endoscopia o la necropsia. No siempre es posible distinguir la enfermedad benigna de la maligna mediante estudio histopatológico. En 0.3% de las apendicectomías se identifican carcinoides del apéndice, casi siempre de manera accidental. Cerca de 80% de estos tumores mide < 1 cm y 90% < 2 cm. Sin embargo, en pacientes con tumores carcinoides de apéndice > 2 cm, cerca del 90% desarrolla metástasis nodales y distantes; en estos casos se recomienda la hemicolectomía derecha. La invasión linfática, las lesiones de los ganglios linfáticos o el mesoapéndice, los bordes positivos y un tumor de alta malignidad también constituyen indicaciones para una hemicolectomía en lugar o además de una apendicectomía.

Por lo regular, los carcinoides rectales se identifican de manera incidental como nódulos submucosos durante una proctoscopia y a menudo se extirpan en forma local mediante biopsia o polipectomía de asa antes de conocer el diagnóstico histológico. Por lo regular se recomienda la ecografía endorrectal para establecer el tamaño, presencia y profundidad de la invasión, y la metástasis de ganglios linfáticos. Los carcinoides rectales < 1 cm casi nunca producen metástasis y es eficaz la excisión endoscópica local o transanal. Los tumores más grandes se relacionan con desarrollo de metástasis en 10% de los casos. En consecuencia, en pacientes en buen estado y con tumores carcinoides rectales > 1–2 cm o con características de alto riesgo (como invasión de la muscular propia o evidencia de afectación de ganglios) o ambas, está indicada una operación más amplia para la resección del cáncer.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La mayor parte de las lesiones < 1–2 cm es asintomática y difícil de reconocer por endoscopia o estudios de imagen. Los carcinoides generan, por extensión local o metástasis a los ganglios linfáticos mesentéricos, una reacción fibroblástica con contracción y curvatura del intestino o confinamiento de los vasos mesentéricos. Los carcinoides de intestino delgado se acompañan algunas veces de dolor abdominal, hemorragia, obstrucción o infarto intestinal. Los carcinoides de apéndice y recto casi siempre son pequeños y asintomáticos, pero las lesiones grandes pueden causar hemorragia, obstrucción o alteración de los hábitos intestinales. Menos de 10% de los pacientes padece síndrome carcinoide. Más de 90% de los sujetos con síndrome carcinoide sufren metástasis hepática, casi siempre por carcinoides originados en el intestino delgado. Cerca de 10% de los individuos con síndrome carcinoide tiene tumores bronquiales u ováricos primarios sin metástasis hepáticas. El síndrome carcinoide es secundario a la secreción de mediadores hormonales en el tumor; sus manifestaciones comprenden rubor facial, edema de cabeza y cuello (sobre todo en el carcinoide bronquial), cólicos abdominales y diarrea, broncoespasmo, lesiones cardiacas (estenosis o insuficiencia pulmonar o tricuspídea en 10%–30%) y telangiectasias.

B. Datos de laboratorio

La cromogranina A (CgA) sérica se eleva en la mayor parte de los tumores neuroendocrinos, aunque se desconoce su sensibilidad para pequeños tumores carcinoides localizados. Casi 90% de los pacientes con carcinoide de intestino delgado avanzado tiene CgA elevada. En enfermos con carcinoide metastásico se incrementan las concentraciones urinarias de ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) y serotonina plaquetaria; sin embargo, estas pruebas son menos sensibles que la CgA. En el síndrome carcinoide aumenta la 5-HIAA urinaria. Los pacientes con síntomas excretan por lo general más de 25 mg de 5-HIAA por día en la orina. Como ciertos alimentos y fármacos pueden interferir con las concentraciones de 5-HIAA, éstos deben interrumpirse 48 h antes de la recolección de orina de 24 h. Estos pacientes no deben consumir aguacate, plátano, melón, berenjena, piña, ciruela, jitomate, plátano macho, kiwi, dátil, toronja, melón chino, nuez de Castilla y pecana, ni beber alcohol o café o fumar. Los medicamentos que interfieren con la concentración de 5-HIAA comprenden paracetamol, efedrina, diacepam, nicotina, glicerilguayacolato y fenobarbital.

C. Estudios de imagen

La CT de abdomen puede mostrar una tumoración mesentérica con fijación del intestino, linfadenopatía y metástasis hepáticas. La CT abdominal o enterografía pueden revelar torceduras en el intestino, pero como la lesión es extraluminal es posible que el diagnóstico pase inadvertido durante varios años. La gammagrafía de receptores de somatostatina (OctreoScan) y la PET DOTATATE con galio-68 se utilizan de forma sistemática en la estadificación y pueden ayudar a identificar enfermedades que pueden beneficiarse del tratamiento con análogos de la somatostatina. La mayoría de los pacientes con síndrome carcinoide tiene metástasis hepáticas en las imágenes abdominales.

Tratamiento y resultados

Los carcinoides del intestino delgado son tumores de crecimiento lento con muy poca actividad de diseminación. En individuos con afectación limitada al intestino delgado debe realizarse una extirpación local. No se ha demostrado la participación del tratamiento adyuvante tras la resección completa. La tasa de supervivencia a cinco años para pacientes en etapas I y II son 96% y 87%, respectivamente. En pacientes con enfermedad susceptible de resección y afectación de ganglios linfáticos (etapa III), la supervivencia a cinco años es de 74%; sin embargo, casi 25 años después, menos de 25% permanece sin enfermedad. En todos los estadios, el pronóstico se relaciona de modo estrecho con la diferenciación histológica y el grado de malignidad. Es posible que los pacientes con enfermedad de grado 1 no requieran tratamiento durante muchos años, incluso con enfermedad metastásica. Sin embargo, los individuos con un tumor neuroendocrino de grado 3 pueden tener una evolución clínica más similar a la de un carcinoma neuroendocrino de alta malignidad.

En personas con enfermedad avanzada, el tratamiento siempre se difería hasta observar síntomas. Los fármacos convencionales de quimioterapia citotóxica no logran respuestas significativas en tumores carcinoides y no se han acompañado de mejores resultados. En los pacientes sintomáticos, ya sea por tumor voluminoso o por síndrome carcinoide, el tratamiento incluye un análogo de la somatostatina de acción prolongada, que inhibe la secreción hormonal del tumor carcinoide. Esto produce un gran alivio sintomático del síndrome carcinoide, incluidos la diarrea o el rubor, en 90% de los pacientes por una mediana de un año. Muchos pacientes ya no responden después al octreótido. Las opciones para el avance de la enfermedad incluyen dosis mayores de octreótido o la adición de everolimo, el objetivo en mamíferos del inhibidor de la rapamicina (mTOR, mammalian target of rapamycin). Para los pacientes con enfermedad positiva para receptores de somatostatina, según estudios de imagen, otra opción después de la progresión del tratamiento con análogos es la administración de radionúclidos contra receptores de péptidos. El tratamiento con éstos incluye un análogo de somatostatina conjugado con un isótopo radiactivo como el itrio 90 o el lutecio-177. En Estados Unidos, el tratamiento con radionúclidos con receptores de péptidos tiene aprobación específica para los NET gastroenteropancreáticos. Además, en pacientes seleccionados con predominio de enfermedad hepática, la resección de metástasis hepáticas puede proporcionar una mejoría notable de los síntomas de síndrome carcinoide. La citorreducción tumoral con tratamiento dirigido al hígado (quimioembolización o radioembolización) también puede proporcionar una mejoría sintomática en algunos de estos pacientes.

El tratamiento médico de los enfermos con síndrome carcinoide debe incluir vigilancia ecocardiográfica y valoración cardiológica, en especial antes de la operación mayor programada por el riesgo de cardiopatía carcinoide. La cardiopatía carcinoide se caracteriza por fibrosis endocárdica de las cavidades derechas del corazón, que puede provocar la fijación de las valvas de las válvulas tricúspide y pulmonar. Además, en virtud del aumento del metabolismo del triptófano con la serotonina, los pacientes con síndrome carcinoide poseen mayor riesgo de padecer pelagra y deben recibir complementos de niacina.

Los pacientes con NET intestinales avanzados y poco diferenciados deben recibir tratamiento similar al de los que tienen cánceres microcíticos. El pronóstico es malo.

Los sarcomas constituyen casi 10% de las neoplasias del intestino delgado y se encuentran a menudo en el yeyuno e íleon (y en un divertículo de Meckel, si está presente). La mayor parte de los sarcomas de intestino delgado se origina de tumores del estroma (GIST) con tinción positiva para CD117; una pequeña proporción surge de tumores del músculo liso (leiomiosarcoma) (véase antes Tumores mesenquimatosos gastrointestinales). Los síntomas comunes del sarcoma de intestino delgado incluyen dolor, pérdida de peso, sangrado y perforación. Dado que las lesiones tienden a extenderse en forma extraluminal, la obstrucción es poco frecuente.

Con anterioridad, el sarcoma de Kaposi era una complicación frecuente del sida, pero su frecuencia disminuyó gracias al tratamiento antirretroviral. También puede aparecer cuando se establece la inmunodepresión después de un trasplante de órgano. Es efecto de la infección por el virus del herpes humano 8 (HVV8, human herpesvirus 8). Las lesiones surgen en cualquier sitio del intestino. Las anomalías viscerales casi siempre se acompañan de cáncer cutáneo. La mayor parte de las lesiones es silenciosa desde el punto de vista clínico, pero las tumoraciones grandes pueden ser sintomáticas. El mejor tratamiento de las lesiones extensas es la quimioterapia sistémica mediante tratamiento con un solo fármaco o combinaciones de doxorrubicina pegilada, placlitaxel, vincristina, bleomicina o etopósido. La cirugía o la radiación pueden estar indicadas para lesiones aisladas de alto riesgo.