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Los estudios de cromosomas y ácidos nucleicos respaldan la hipótesis de Boveri de 1914 de que el cáncer es causado por un cambio en el material genético al nivel celular. Tres clases de genes pueden participar en la transformación neoplásica.
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Los oncogenes surgen de genes normales preexistentes (protooncogenes) que han sido alterados por factores virales y no virales. Como resultado, las células sintetizan proteínas normales en cantidades inapropiadas o proteínas que son aberrantes en estructura y función. Muchas de estas proteínas son factores de crecimiento celular o receptores de factores de crecimiento. El resultado neto de la activación del oncogén es la división celular no regulada. Las mutaciones que activan los oncogenes casi siempre surgen en las células somáticas y no suelen heredarse. Aunque algunos oncogenes tienen más probabilidades de activarse en ciertos tumores, en general, las mismas mutaciones pueden encontrarse en neoplasia que se originan de diferentes células y tejidos.
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Los genes supresores de tumores se pueden considerar como la antítesis de los oncogenes. Su función normal es suprimir la transformación; la mutación en ambos alelos es necesaria para eliminar esta importante función. El primer alelo mutante de cualquier gen supresor de tumores puede surgir espontáneamente o puede heredarse; la mutación en el otro alelo (el “segundo golpe”) casi siempre surge espontáneamente, pero por cualquiera de varios mecanismos moleculares. Estos genes muestran una especificidad tumoral considerablemente mayor que los oncogenes; sin embargo, aunque se necesitan algunas mutaciones específicas para que surjan ciertos tumores, no basta con perder la función supresora tumoral única. Es evidente que una persona que hereda una copia de un gen supresor de tumores mutantes corre un mayor riesgo de que en alguna célula susceptible, en algún momento de la vida, se pierda la función de ese gen. Esta susceptibilidad se hereda como rasgo autosómico dominante. Por ejemplo, la mutación en un alelo del locus p53 da lugar al síndrome de Li-Fraumeni, en el que ocurre la susceptibilidad antes de los 45 años a los sarcomas y a otros tumores en varones y mujeres en generaciones sucesivas. Las mutaciones heredadas en este locus también aumentan el riesgo de que se desarrolle un segundo tumor tras la radiación o la quimioterapia para el primer tumor, lo que sugiere que el tratamiento inicial puede inducir un “segundo golpe” en un locus p53 en otro tejido. Sin embargo, heredar una mutación p53 no garantiza que el cáncer se desarrolle a una edad temprana. Es necesario aprender mucho más sobre la patogenia de la neoplasia antes de aclarar el asesoramiento genético de las familias con predisposición molecular al cáncer. El BRCA1, un gen que predispone a las mujeres al cáncer de mama y ovario es otro ejemplo de gen supresor de tumores. Las mujeres que heredan un alelo mutante del BRCA1 tienen, en promedio, un riesgo de 60% a 80% de por vida de desarrollar cáncer de mama, y la edad media de detección del ...