40-22: Síndrome de Marfan

El tratamiento profiláctico de la CVD puede llevar a una esperanza de vida casi normal. Sin embargo, con la mayor esperanza de vida, las enfermedades asociadas graves, que antes eran poco frecuentes se han visto incrementadas, por ejemplo, apnea obstructiva del sueño, miocardiopatía, aneurismas y disecciones de la aorta abdominal y de arterias periféricas, problemas neurológicos relacionados con la ectasia dural y artritis degenerativa.

• Talla alta de manera desproporcionada, deformidad torácica y laxitud de articulaciones o presencia de contracturas.

• Luxación del cristalino y miopía.

• Dilatación y disección aórticas; prolapso de la válvula mitral.

• Mutación en el gen FBN1, el gen que codifica a la fibrilina 1.

El síndrome de Marfan, una enfermedad sistémica del tejido conjuntivo, tiene un patrón de herencia autosómico dominante. Se caracteriza por anomalías esqueléticas, oculares y del aparato cardiovascular. Pueden ocurrir también neumotórax espontáneo, ectasia dural y estrías atróficas. Es de preocupación máxima la afectación de la aorta ascendente, que inicia con una dilatación de su raíz. El estudio histológico de la aorta muestra degeneración difusa de la media. Las valvas de la mitral también son anormales, puede haber prolapso e insuficiencia de la válvula mitral, a menudo con elongación de las cuerdas tendinosas, que algunas veces se rompen.

A. Signos y síntomas

Los individuos afectados son casi siempre altos, con extremidades superiores e inferiores y dedos en particular largos (aracnodactilia). Sin embargo, puede haber una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas. A menudo se observa escoliosis y deformidad torácica anterior, como tórax en embudo (pectus excavatum). La ectopia lentis está presente en casi la mitad de los pacientes; la miopía grave es habitual y se puede presentar desprendimiento de retina. Se observa prolapso de la válvula mitral aproximadamente en 85% de los enfermos. Asimismo, la dilatación de la raíz aórtica es común, lo cual favorece insuficiencia o disección aórtica con rotura. Para diagnosticar el síndrome de Marfan, las personas con algún familiar afectado necesitan presentar alteraciones en al menos dos sistemas. Individuos sin antecedentes familiares necesitan presentar alteraciones en el sistema esquelético, otros dos sistemas y un criterio principal de ectopia lentis, dilatación de la raíz aórtica o disección aórtica. Los pacientes con homocistinuria por una deficiencia en la β-cistationina sintasa también presentan dislocación del cristalino, son altos, de talla desproporcionada y con deformidad torácica. Tienden a presentar inteligencia por debajo de lo normal, rigidez articular y predisposición a la oclusión arterial o venosa. Los varones con síndrome de Klinefelter no muestran las características típicas oculares o cardiovasculares del síndrome de Marfan y casi siempre se presentan casos esporádicos en la familia.

B. Estudios de laboratorio

Las mutaciones en el gen de la fibrilina (FBN1, fibrillin gene) localizado en el cromosoma 15 causan el síndrome de Marfan. Sin embargo, no se dispone de estudios simples de laboratorio para respaldar el diagnóstico en casos dudosos debido a que puede haber otros padecimientos relacionados con la anomalía en este mismo gen. La naturaleza de las mutaciones del FBN1 tiene poco valor predictivo desde el punto de vista del pronóstico. La patogenia del síndrome de Marfan involucra una aberración de la regulación de la actividad del factor transformador del crecimiento (TGF, transforming growth factor) β. Mutaciones en cualquiera de los dos receptores para dicho factor (TGFBR1 y TGFBR2) pueden causar condiciones que simulen el síndrome de Marfan en cuanto a aneurisma y disección aórtica, así como un patrón hereditario autosómico dominante. Las mutaciones en más de una docena de los genes pueden predisponer a los adultos a aneurismas y disección de la aorta torácica.

En pacientes en quienes se ha detectado una anomalía molecular en FBN1, está disponible el diagnóstico prenatal y presintomático.

Los niños con síndrome de Marfan necesitan vigilancia oftalmológica regular para corregir la agudeza visual y evitar la ambliopía, además de interconsulta ortopédica anual para detectar escoliosis en una etapa suficientemente temprana, de modo que pueda retrasarse su avance con abrazaderas. En individuos de todas las edades es necesaria la ecocardiografía al menos cada año para vigilar el diámetro de la aorta y la función de la válvula mitral. El bloqueo β-adrenérgico crónico, ajustado a la tolerancia individual pero suficiente para producir un efecto inotrópico negativo (atenolol, 1 a 2 mg/kg por VO diarios), retrasa la tasa de dilatación aórtica. Si bien la inhibición de la vía de señalización TGF-β mediante antagonistas de receptores de angiotensina (ARB, angiotensin receptor blockade) en ratones con síndrome de Marfan es muy eficaz, el tratamiento con ARB en seres humanos no es más eficaz que el uso de β-bloqueadores adrenérgicos. Los antagonistas de los conductos de calcio, una vez utilizados como sustituto del β-bloqueador, son perjudiciales para la aorta. La restricción del ejercicio físico vigoroso protege de la disección aórtica. La sustitución profiláctica de la raíz aórtica con un injerto compuesto cuando el diámetro alcanza 45 a 50 mm en el adulto (normal: < 40 mm) prolonga la vida. Debe considerarse la cirugía profiláctica temprana cuando hay antecedentes familiares fuertes de disección aórtica o cuando el diámetro de la raíz aórtica aumenta más de 3 a 4 mm por año. Un procedimiento con conservación valvular vuelve a suspender la válvula aórtica del paciente dentro de un injerto que reemplaza los senos de Valsalva y la aorta ascendente, evitando así la necesidad de anticoagulación de por vida. Las mujeres con síndrome de Marfan se encuentran en alto riesgo para disección aórtica en el periodo cercano al parto y en el puerperio. Aquellas con dimensiones de la raíz aórtica superiores a 40 mm deben ser valoradas para reparación aórtica con conservación valvular profiláctica, antes de embarazarse.

Las personas con síndrome de Marfan que no reciben tratamiento mueren casi siempre en la cuarta o quinta décadas de la vida por disección aórtica o insuficiencia cardiaca congestiva secundaria a insuficiencia aórtica o mitral. Sin embargo, a causa del diagnóstico más temprano, las modificaciones del estilo de vida, el uso de β-bloqueadores adrenérgicos y la cirugía profiláctica de las válvulas aórtica y mitral, la esperanza de vida se ha incrementado en varios decenios.

El tratamiento profiláctico de las enfermedades cardiovasculares puede llevar a una esperanza de vida casi normal. Sin embargo, con la mayor esperanza de vida, las enfermedades asociadas graves que antes eran poco frecuentes son ahora más comunes. Estas enfermedades asociadas incluyen apnea obstructiva del sueño, miocardiopatía, aneurismas y disecciones de la aorta abdominal y de arterias periféricas, problemas neurológicos relacionados con la ectasia dural y artritis degenerativa.

• Para estudio oftalmológico detallado.

• Para valoración cardiológica al menos cada año.

• Por escoliosis moderada.

• Por embarazo en una paciente con síndrome de Marfan.

• Para asesoramiento genético.

Cualquier paciente con síndrome de Marfan que presente dolor torácico intenso o inusual debe hospitalizarse para descartar neumotórax y disección aórtica.