Los individuos afectados son casi siempre altos, con extremidades superiores e inferiores y dedos en particular largos (aracnodactilia). Sin embargo, puede haber una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas. A menudo se observa escoliosis y deformidad torácica anterior, como tórax en embudo (pectus excavatum). La ectopia lentis está presente en casi la mitad de los pacientes; la miopía grave es habitual y se puede presentar desprendimiento de retina. Se observa prolapso de la válvula mitral aproximadamente en 85% de los enfermos. Asimismo, la dilatación de la raíz aórtica es común, lo cual favorece insuficiencia o disección aórtica con rotura. Para diagnosticar el síndrome de Marfan, las personas con algún familiar afectado necesitan presentar alteraciones en al menos dos sistemas. Individuos sin antecedentes familiares necesitan presentar alteraciones en el sistema esquelético, otros dos sistemas y un criterio principal de ectopia lentis, dilatación de la raíz aórtica o disección aórtica. Los pacientes con homocistinuria por una deficiencia en la β-cistationina sintasa también presentan dislocación del cristalino, son altos, de talla desproporcionada y con deformidad torácica. Tienden a presentar inteligencia por debajo de lo normal, rigidez articular y predisposición a la oclusión arterial o venosa. Los varones con síndrome de Klinefelter no muestran las características típicas oculares o cardiovasculares del síndrome de Marfan y casi siempre se presentan casos esporádicos en la familia.
Las mutaciones en el gen de la fibrilina (FBN1, fibrillin gene) localizado en el cromosoma 15 causan el síndrome de Marfan. Sin embargo, no se dispone de estudios simples de laboratorio para respaldar el diagnóstico en casos dudosos debido a que puede haber otros padecimientos relacionados con la anomalía en este mismo gen. La naturaleza de las mutaciones del FBN1 tiene poco valor predictivo desde el punto de vista del pronóstico. La patogenia del síndrome de Marfan involucra una aberración de la regulación de la actividad del factor transformador del crecimiento (TGF, transforming growth factor) β. Mutaciones en cualquiera de los dos receptores para dicho factor (TGFBR1 y TGFBR2) pueden causar condiciones que simulen el síndrome de Marfan en cuanto a aneurisma y disección aórtica, así como un patrón hereditario autosómico dominante. Las mutaciones en más de una docena de los genes pueden predisponer a los adultos a aneurismas y disección de la aorta torácica.