35-03: Leishmaniosis

• Picadura por insectos flebotomos (Phlebotominae) en un área endémica.

• Leishmaniosis visceral: fiebre irregular, hepatoesplenomegalia progresiva, pancitopenia, emaciación.

• Leishmaniosis cutánea: úlceras crónicas, indoloras, húmedas o nódulos secos.

• Leishmaniosis mucocutánea: lesiones rinofaríngeas destructivas.

• Amastigotos en los macrófagos de aspirados, preparaciones por contacto o biopsias.

• Resultado positivo en cultivo, pruebas serológicas, reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polimerase chain reaction) o prueba cutánea.

La leishmaniosis es una zoonosis transmitida por la picadura de mosquitos del género Lutzomyia en América y Phlebotomus en otras partes del mundo. Cuando estos mosquitos se alimentan de un hospedador infectado, las células infectadas se ingieren con la sangre (eFig. 35–7). Unas 20 especies de Leishmania producen la leishmaniosis y su taxonomía es compleja. En general, los síndromes clínicos dependen de la especie infecciosa, pero algunas especies causan más de un síndrome.

Se considera que la incidencia anual estimada de la enfermedad se ha ido reduciendo; las estimaciones actuales son de 700 000 a 1 millón de casos anuales de enfermedad cutánea y de 50 000 a 90 000 casos de enfermedad visceral. Los principales avances contra la enfermedad visceral han ocurrido en el subcontinente indio.

La leishmaniosis visceral (kala azar) se origina sobre todo por Leishmania donovani en el subcontinente indio y el este de África; Leishmania infantum en el Mediterráneo, Medio Oriente, China, partes de Asia y el Cuerno de África; y Leishmania chagasi en Sudamérica y Centroamérica. Algunas veces, otras especies provocan enfermedad visceral. Más de 90% de los casos ocurre en seis países: India, Bangladesh, Nepal, Sudán, Sudán del Sur y Brasil. En cada sitio, la enfermedad tiene características clínicas y epidemiológicas particulares. El periodo habitual de incubación es de cuatro a seis meses (intervalo: 10 días a 24 meses). Sin tratamiento, la tasa de mortalidad llega a 90%. El diagnóstico y el tratamiento inmediatos disminuyen la mortalidad a 2% a 5%.

Casi el 90% de los casos de la leishmaniosis cutánea se presentan en Afganistán, Pakistán, Siria, Arabia Saudita, Argelia, Irán, Brasil y Perú. La leishmaniosis cutánea del Viejo Mundo se debe en especial a Leishmania tropica, Leishmania major y Leishmania aethiopica en el Mediterráneo, Medio Oriente, África, Asia Central y subcontinente indio. La leishmaniosis cutánea del Nuevo Mundo se origina de Leishmania mexicana y Leishmania amazonensis, y las especies enlistadas abajo para la leishmaniosis mucocutánea en Centroamérica y Sudamérica. La leishmaniosis mucocutánea (espundia) aparece en las áreas boscosas bajas de América y se debe a Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis y Leishmania peruviana.

A. Síntomas y signos

1. Leishmaniosis visceral (kala azar)

Casi todas las infecciones son subclínicas, pero un pequeño número progresa hasta la enfermedad evidente. Es posible que un nódulo no ulcerativo en el sitio de la picadura del mosquito preceda a las manifestaciones sistémicas, pero casi nunca es aparente. El inicio de la anomalía puede ser agudo, en las dos semanas siguientes a la infección, o inconstante. Los signos y síntomas incluyen fiebre, escalofríos, debilidad, diaforesis, anorexia, pérdida de peso, tos y diarrea. El bazo crece de manera progresiva y se vuelve firme y no doloroso. El hígado crece un poco y quizás haya linfadenopatía generalizada. En ocasiones se identifica hiperpigmentación cutánea, lo que dio origen al nombre kala azar (“fiebre negra”). Otros signos son lesiones cutáneas, petequias, hemorragia gingival, ictericia, edema y ascitis. Conforme evoluciona la enfermedad, se observan emaciación y desnutrición graves; al final, la muerte sobreviene por infecciones secundarias después de meses a unos cuantos años. En India y Sudán, la leishmaniosis dérmica posterior al kala azar puede desarrollarse después de la curación aparente. Algunas veces simula lepra, con manchas hipopigmentadas o nódulos que surgen sobre las lesiones preexistentes. Hay informes de leishmaniosis viscerotrópica en algunos grupos del personal militar estadounidense en el Medio Oriente, con enfermedad febril leve después de parasitosis por L. tropica.

2. Leishmaniosis cutánea del Nuevo Mundo y el Viejo Mundo

La hinchazón cutánea ocurre entre una semana a varios meses después de la picadura de insectos flebotomos y pueden ser únicas o múltiples. Las características de las lesiones y la evolución de la enfermedad varían con la especie de leishmania y la respuesta inmunitaria del hospedador. Las lesiones comienzan como pequeñas pápulas y se transforman en placas secas no ulceradas o grandes úlceras con costras y bordes elevados, indurados y bien delimitados (fig. 35–1). Es factible que haya lesiones satélites. Las lesiones son indoloras, a menos que sean consecuencia de una infección secundaria. Algunas veces hay linfadenopatía local. Los síntomas sistémicos son raros, pero puede haber fiebre, síntomas constitucionales y linfadenopatía regional. Con la mayor parte de las especies, la cicatrización ocurre de forma espontánea meses a años después, pero a menudo quedan cicatrices.

La leishmaniosis recidivante es una forma recurrente de infección por L. tropica asociada con hipersensibilidad, en la cual la parte central de la lesión cicatriza, pero hay diseminación lateral, con cicatrices extensa. En la leishmaniosis cutánea difusa se observa diseminación a partir de una lesión central hacia los ganglios locales; la evolución es prolongada. En la leishmaniosis cutánea diseminada hay múltiples lesiones nodulares o ulceradas, muchas veces con afectación de las mucosas.

3. Leishmaniosis mucocutánea (espundia)

En Latinoamérica, un pequeño porcentaje de personas infectadas con L. braziliensis y otras especies presenta lesiones mucosas, casi siempre meses a años después de la desaparición de una lesión cutánea. La congestión nasal va seguida de ulceración de la mucosa y los tabiques nasales, con progresión a la afectación de boca, labios, paladar, faringe y laringe. Puede haber destrucción extensa y es frecuente la infección bacteriana secundaria.

4. Infecciones en pacientes con sida

La leishmaniosis es una infección oportunista en las personas con sida. La variante visceral puede presentarse en etapas tardías de la infección por VIH, con fiebre, hepatoesplenomegalia y pancitopenia. También puede afectar el tubo digestivo, las vías respiratorias y la piel.

B. Datos de laboratorio

La identificación de amastigotes dentro de los macrófagos en las muestras de tejido establece el diagnóstico definitivo. En la leishmaniosis visceral casi siempre es segura la aspiración con aguja fina del bazo para cultivo y estudio histopatológico que permite establecer el diagnóstico en más de 95% de los casos. La aspiración de médula ósea es menos sensible, pero más segura y es diagnóstica en la mayoría de los pacientes. La tinción de Giemsa de la capa leucocítica de sangre periférica en ocasiones muestra microorganismos. Los cultivos en medios disponibles en los CDC permiten el crecimiento de promastigotos en unos cuantos días a semanas. La PCR también permite identificar la infección. Las pruebas serológicas pueden facilitar el diagnóstico, pero ninguna es lo bastante sensible o específica para utilizarse sola. Se cuenta con innumerables métodos diagnósticos rápidos que utilizan anticuerpos y han tenido especificidad satisfactoria, pero es limitada su sensibilidad fuera de India. Las pruebas diagnósticas rápidas basadas en antígeno pueden ofrecer una mejora en la sensibilidad. En casos de lesiones cutáneas, la biopsia se obtiene del borde elevado de la lesión, con muestras para estudio histopatológico, preparación por contacto y cultivo. El análisis histopatológico muestra inflamación con células mononucleares. Es probable que haya macrófagos llenos con amastigotos, sobre todo en etapas iniciales de la infección. La prueba intradérmica de leishmanina (de Montenegro) es positiva en la mayoría de los sujetos con enfermedad cutánea, pero negativa en aquellos con enfermedad visceral progresiva o cutánea difusa; esta prueba no se ha aprobado en Estados Unidos. En la leishmaniosis mucocutánea, el diagnóstico se establece mediante la detección de amastigotos en muestras obtenidas por raspado, preparaciones de biopsia o líquido hístico aspirado, pero es raro encontrar microorganismos. Los cultivos de estas muestras producen algunas veces microorganismos. Las pruebas serológicas suelen ser negativas, pero la prueba cutánea con leishmanina casi siempre es positiva.

A. Leishmaniosis visceral

El tratamiento de elección en India es la anfotericina B liposómica (aprobada por la FDA); por lo general, es eficaz y bien tolerada, pero muy costosa. La dosis estándar es de 3 mg/kg/día por vía IV los días uno a cinco, el 14 y el 21. Los regímenes más simples que han mostrado buena eficacia en India incluyen cuatro dosis de 5 mg/kg por cuatro a 10 días y una sola dosis de 15 mg/kg, pero la eficacia parece ser menor fuera de India. Una sola administración IV de emulsión lipídica de anfotericina B, que es mucho más asequible que las preparaciones liposómicas, mostró excelente eficacia, aunque menor en comparación con las formulaciones liposómicas. El desoxicolato de anfotericina B convencional, que es mucho menos costoso, también es eficaz, pero tiene mayor toxicidad. Se administra en goteo lento a razón de 1 mg/kg/día por 15 a 20 días, o 0.5 a 1 mg/kg cada segundo día hasta por ocho semanas. Los efectos secundarios relacionados con la infusión de anfotericina B convencional o liposómica incluyen síntomas gastrointestinales, fiebre, escalofríos, disnea, hipotensión, además de toxicidad renal y hepática.

Los compuestos antimoniales pentavalentes continúan siendo los fármacos más comunes en el tratamiento de la leishmaniosis en casi todas partes. Los índices de respuesta son buenos fuera de la India, donde la resistencia es un problema de consideración. Se dispone de dos preparaciones, estibogluconato de sodio en Estados Unidos y muchas otras áreas, así como antimonato de meglumina en Latinoamérica y países francófonos; en apariencia, estos compuestos tienen actividad comparable. En Estados Unidos, el estibogluconato de sodio puede obtenerse a través del CDC Drug Service (www.cdc.gov/laboratory/drugservice). El tratamiento con cualquiera de los compuestos antimoniales debe administrarse una vez al día a una dosis de 20 mg/kg/día IV (de preferencia) o intramuscular durante 20 días para la leishmaniosis cutánea y por 28 días para la modalidad visceral o mucocutánea. La toxicidad aumenta con el tiempo, con el desarrollo de síntomas gastrointestinales, fiebre, cefalea, mialgias, artralgias, pancreatitis y exantema cutáneo. Las inyecciones intramusculares pueden causar abscesos estériles. La monitorización debe incluir series de electrocardiogramas, en las cuales, si se presentan cambios, significa interrupción del tratamiento; estos estudios tienen la finalidad de evitar la progresión hacia arritmias graves.

La eficacia de la anfotericina B es menor en África oriental que en Asia, y el tratamiento estándar consiste en una combinación de estibogluconato sódico (20 mg/kg/día por vía IV) más paromomicina (15 mg/kg/día por vía IM) durante 17 días, demostrando una eficacia excelente; el uso de anfotericina B liposomal debe considerarse en pacientes ancianos o en mujeres embarazadas debido a la preocupación por su toxicidad.

La miltefosina es el primer fármaco administrado por VO para tratar la leishmaniosis y está registrado en India para esta indicación. Al inicio demostró resultados excelentes, pero la eficacia ha disminuido debido a la resistencia a los medicamentos. Se puede administrar en una dosis diaria por VO de 2.5 mg/kg en dos fracciones, durante 28 días. También es eficaz un ciclo de 28 días con dicho fármaco (2.5 mg/kg/día) para tratar la leishmaniosis cutánea del Nuevo Mundo. Son frecuentes las manifestaciones como vómito, diarrea e incremento del nivel de transaminasas, y alteración en los estudios de la función renal, pero son efectos adversos por lo común de corta duración.

Una alternativa de tratamiento para la leishmaniosis visceral es el isetionato de pentamidina, que se administra todos los días o en días alternos en dosis de 2 a 4 mg/kg por vía IM o IV, hasta alcanzar 15 dosis, pro ya no se utiliza con tanta frecuencia. Los efectos secundarios son los mismos que se describen para el tratamiento de la tripanosomiosis africana.

Se ha demostrado que el aminoglucósido paromomicina (11 mg/kg/día por vía IM durante 21 días), tiene eficacia similar a la de la anfotericina B para tratamiento de la enfermedad visceral en India, país en que se aprobó su uso para tal indicación. Es mucho más económica que la anfotericina B o la miltefosina en liposomas. Es tolerada satisfactoriamente; entre sus efectos secundarios están ototoxicidad e incremento reversible del nivel de enzimas hepáticas.

Se han estudiado activamente combinaciones medicamentosas para mejorar la eficiencia del tratamiento, acortar los ciclos del tratamiento y reducir el desarrollo de resistencia en los parásitos. En India, en comparación con el ciclo de anfotericina corriente de 30 días (tratamiento en días alternos), se observaron eficacia similar y disminución de los efectos secundarios con una sola dosis de anfotericina en liposomas, a la que se agregó un ciclo de siete días de miltefosina, una sola dosis de anfotericina en liposomas, y además, un ciclo de 10 días de paromomicina o uno de 10 días de miltefosina junto con paromomicina. En África oriental, se obtuvo eficacia similar con la combinación de estibogluconato de sodio y paromomicina.

B. Leishmaniosis cutánea

En el Viejo Mundo, la leishmaniosis cutánea casi siempre se cura por sí sola después de algunos meses y no se disemina a las mucosas, por lo cual está justificado evitar el tratamiento en regiones sin enfermedad mucocutánea si las lesiones son pequeñas y no tienen importancia estética. Por lo general, se tratan las lesiones de la cara o las manos. La leishmaniosis del Nuevo Mundo tiene mayor riesgo de progresión a enfermedad mucocutánea, por lo cual a menudo hay indicación terapéutica. El tratamiento estándar incluye compuestos antimoniales pentavalentes durante 20 días, como se describió antes. Otras alternativas terapéuticas son las descritas previamente para la enfermedad visceral, antimicóticos azólicos y alopurinol. En estudios realizados en Sudamérica, un ciclo de 28 días con miltefosina tuvo mejores resultados que un ciclo de 20 días de antimoniato de meglumina; el fluconazol oral también mostró buena eficacia. En el tratamiento tópico se ha incluido antimonio intralesional, ungüento de paromomicina, crioterapia, calor local y extirpación quirúrgica. La leishmaniosis cutánea difusa y los procesos cutáneos crónicos relacionados casi siempre responden mal al tratamiento.

C. Leishmaniosis mucocutánea

Las parasitosis cutáneas en regiones donde los parásitos incluyen a los que causan afectaciones mucocutáneas (p. ej., L. braziliensis en partes de Latinoamérica) deben tratarse siempre para ayudar a evitar la progresión de la anomalía. El tratamiento de la enfermedad mucocutánea con antimoniales es decepcionante; sólo se obtiene respuesta en cerca de 60% de los casos en Brasil. También pueden usarse otros fármacos ya mencionados para la leishmaniosis visceral, aunque no se han estudiado para esta indicación.

Las medidas de protección personal para evitar las picaduras de los insectos flebotomos incluyen repelentes de insectos, redes de malla fina contra insectos, mangas y pantalones largos y evitar las áreas cálidas y umbrías que frecuentan los mosquitos. Las medidas de control de la enfermedad incluyen la destrucción de los reservorios animales; tratamiento masivo de personas en áreas con elevada prevalencia de la afección; rociado de insecticida residual en viviendas; limitación del contacto con perros y otros animales domésticos; así como uso de collares impregnados con permetrina para los perros.