35-04: Paludismo

• Exposición a mosquitos anofeles en un área endémica para paludismo.

• Episodios intermitentes de escalofrío, fiebre y diaforesis.

• Cefalea, mialgia, vómito, esplenomegalia; anemia, trombocitopenia.

• Parásitos intraeritrocíticos identificados en frotis hemáticos gruesos o delgados o pruebas de diagnóstico rápido positivas.

• Complicaciones de paludismo falciparum, incluidos paludismo cerebral, anemia grave, hipotensión, edema pulmonar no cardiógeno, lesión renal aguda, hipoglucemia, acidosis y hemólisis.

El paludismo es la enfermedad parasitaria más importante de los seres humanos; causa cientos de millones de casos y tal vez más de un millón de muertes cada año. La enfermedad es endémica en la mayor parte de las regiones tropicales, incluida gran parte de Sudamérica, Centroamérica, África, Medio Oriente, subcontinente indio, sureste de Asia y Oceanía. La transmisión, la morbilidad y la mortalidad son mayores en África, donde la mayor parte de las muertes por paludismo se producen en niños pequeños. El paludismo también es frecuente en viajeros que se desplazan de regiones no endémicas a los trópicos. Aunque la enfermedad sigue siendo un problema importante, se han logrado avances extraordinarios en muchas regiones. Un estudio de 2016 estimó un descenso del 57% en la tasa de mortalidad por malaria y del 37% en el número anual de muertes por malaria en los últimos 15 años. Sin embargo, después de los marcados avances, la morbilidad y la mortalidad parecen haberse nivelado, y las estimaciones de la OMS muestran modestos aumentos anuales en la incidencia, pero disminuyen las muertes (228 millones de casos y 405 000 muertes estimadas en 2018); otras estimaciones sugieren una mayor morbilidad y mortalidad.

Cuatro especies del género Plasmodium provocan el paludismo humano (eFig. 35–8). Plasmodium falciparum es el causante de la mayor parte de los casos graves de la enfermedad, ya que infecta de forma única a los eritrocitos de todas las edades y participa en el secuestro de los eritrocitos infectados en los pequeños vasos sanguíneos, evadiendo así su eliminación por el bazo. Es endémico en casi todas las regiones con paludismo y por mucho constituye la especie predominante en África. Plasmodium vivax es casi tan frecuente como P. falciparum, salvo en África. Plasmodium vivax rara vez genera una infección grave, pero quizás este resultado es más frecuente de lo previsto. Plasmodium ovale y Plasmodium malariae originan parasitosis con mucha menos frecuencia y éstas por lo general son leves. Plasmodium knowlesi, parásito de los monos macacos, afecta a seres humanos en el sureste de Asia y algunos casos son graves.

El paludismo se transmite por la picadura de la hembra infectada del mosquito Anopheles. Cuando se alimentan, los mosquitos inyectan esporozoítos (eFig. 35–9), que se trasladan hasta el hígado e infectan con rapidez a los hepatocitos, lo cual causa infección hepática asintomática. Luego se liberan los merozoítos del hígado y en poco tiempo infectan a los eritrocitos para iniciar la etapa eritrocítica asexual de la afección, generador de la enfermedad humana. Múltiples rondas de desarrollo de los eritrocitos, con producción de merozoítos que invaden a más eritrocitos, dan origen a grandes cantidades de parásitos circulantes y a la enfermedad clínica. Algunos parásitos eritrocíticos también se convierten en gametocitos sexuales, los cuales son infecciosos para los mosquitos y ello completa el ciclo vital y la infección de otras personas.

El paludismo rara vez se transmite de madre a hijo (paludismo congénito), por transfusión sanguínea; en regiones no endémicas, por mosquitos infectados que picaron a inmigrantes o viajeros infectados. En el caso de P. vivax y P. ovale, los parásitos también se transforman en hipnozoítos hepáticos latentes. Estas formas tienen importancia clínica, ya que no se destruyen con la mayor parte de los fármacos, lo cual propicia recurrencias ulteriores de la enfermedad luego de la eliminación inicial de las infecciones eritrocíticas. En todas las especies del plasmodio, la parasitosis puede recrudecerse después de una mejoría inicial con el tratamiento subóptimo.

En regiones muy endémicas, donde las personas se infectan de forma repetida, la inmunidad antipalúdica evita la enfermedad grave en la mayoría de los niños mayores y los adultos. Sin embargo, los niños pequeños, con una carencia relativa de inmunidad, tienen gran riesgo de sufrir enfermedad grave con la infección por P. falciparum y es en esta población en la cual ocurre la mayor parte de las muertes por paludismo. Las mujeres embarazadas constituyen otro grupo con riesgo alto de paludismo falciparum grave. En áreas de menor endemia, las personas de todas las edades se presentan a menudo con paludismo no complicado o grave. Los viajeros, que casi nunca son inmunes al paludismo, poseen un riesgo elevado de enfermedad grave por paludismo falciparum a cualquier edad.

A. Síntomas y signos

La crisis aguda del paludismo por lo general comienza con un pródromo de cefalea y fatiga, seguido por fiebre. El paroxismo palúdico clásico incluye escalofrío, fiebre elevada y luego diaforesis. Es probable que los pacientes se vean notablemente bien entre los episodios febriles. Estos últimos casi siempre son irregulares, sobre todo al inicio de la enfermedad, pero sin tratamiento se tornan regulares, con ciclos de 48 h (P. vivax y P. ovale) o 72 h (P. malariae), en particular en la enfermedad no causada por P. falciparum. La cefalea, malestar, mialgias, artralgias, tos, dolor torácico, dolor abdominal, anorexia, náusea, vómito y diarrea son comunes. Las convulsiones pueden representar simples convulsiones febriles o ser evidencia de afectación neurológica grave. Los datos físicos son inexistentes o incluyen signos de anemia, ictericia, esplenomegalia y hepatomegalia leve. El exantema y la linfadenopatía no son típicos del paludismo, por lo cual sugieren otra causa de la fiebre.

En los países desarrollados, es indispensable que todas las personas con síntomas sugestivos, en particular fiebre, que hayan viajado a un área endémica, se sometan a valoración para paludismo. El riesgo de paludismo falciparum es mayor en los dos meses siguientes al regreso del viaje; otras especies pueden ocasionar enfermedad muchos meses, en ocasiones más de un año, después del regreso de la región endémica.

El paludismo grave se debe principalmente a la infección por P. falciparum. Se define como la presencia de signos de enfermedad grave o disfunción orgánica o una alta carga de parásitos (parasitemia periférica > 5% o > 200 000 parásitos/µL). El paludismo grave por P. falciparum puede provocar disfunción de cualquier sistema orgánico, incluidas anomalías neurológicas que progresan a alteraciones del estado de conciencia, convulsiones repetidas y estado de coma (paludismo cerebral); anemia grave; hipotensión y choque; edema pulmonar no cardiógeno y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda; insuficiencia renal (por necrosis tubular renal aguda o, menos a menudo, por hemólisis grave); hipoglucemia; acidosis; hemólisis con ictericia; disfunción hepática; hemorragias retinianas y otras alteraciones en el fondo ocular; anomalías hemorrágicas, incluida la coagulación intravascular diseminada; así como infecciones bacterianas secundarias, entre ellas la neumonía y la bacteriemia por Salmonella. En el mundo, el paludismo grave y las muertes por esta enfermedad son más frecuentes en niños, en particular por paludismo cerebral y la anemia grave, el primero como consecuencia de una sola infección grave y la segunda casi siempre por infecciones palúdicas múltiples, helmintos intestinales y deficiencias nutricionales. En una investigación hecha en niños africanos, manifestaciones como acidosis, disminución de la conciencia, convulsiones, insuficiencia renal y enfermedades crónicas primarias, conllevaron un mal pronóstico.

Los trastornos poco frecuentes que resultan de respuestas inmunitarias a la infección crónica son esplenomegalia masiva y, en el caso de P. malariae, glomerulopatía por complejos inmunitarios con síndrome nefrótico. Los pacientes con infección por VIH tienen mayor riesgo de paludismo y enfermedad grave, en particular con inmunodeficiencia avanzada.

B. Datos de laboratorio

Los frotis hemáticos con tinción de Giemsa siguen siendo la base para el diagnóstico (fig, 35–2, 35–3, 35–4 y 35–5), aunque otras tinciones habituales (p. ej., tinción de Wright) también permiten demostrar los parásitos. Los frotis gruesos permiten el análisis eficiente de grandes cantidades de sangre, pero los delgados son más sencillos para personal sin experiencia y son mejores para discriminar la especie del parásito. Los frotis aislados suelen ser positivos en personas infectadas, aunque es probable que la parasitemia sea muy baja en pacientes no inmunes. Si se sospecha la enfermedad, es correcto repetir los frotis a intervalos de 8 a 24 h. La gravedad del paludismo sólo tiene una relación aproximada con la cantidad de parásitos infecciosos, pero las parasitemias elevadas (sobre todo > 10% a 20% de los eritrocitos infectados o > 200 000 a 500 000 parásitos/µL) o la presencia de pigmento palúdico (un producto de la degradación de la hemoglobina) en > 5% de los neutrófilos se relacionan con un pronóstico muy malo.

Las pruebas diagnósticas rápidas son otro método diagnóstico para identificar antígenos palúdicos con un formato sencillo de “tira reactiva”. Estas pruebas aún no están bien estandarizadas, pero tienen una disponibilidad muy amplia. En el mejor de los casos, ofrecen sensibilidad y especificidad cercanas al análisis de un frotis sanguíneo de alta calidad y son más simples de realizar. Sin embargo, en algunas zonas se ha identificado a P. falciparum que carece del antígeno más común de las pruebas de diagnóstico rápido, la proteína rica en histidina 2 (HRP2), lo que hace temer que las pruebas basadas en la HRP2 puedan pasar por alto algunos casos de paludismo falciparum.

Las pruebas serológicas indican antecedentes de enfermedad, pero no son útiles para el diagnóstico de infección aguda. La PCR y las pruebas moleculares relacionadas (p. ej., LAMP) son muy sensibles, pero no están disponibles para el diagnóstico habitual. En las poblaciones inmunes, las pruebas muy sensibles, como la PCR, tienen valor limitado porque son frecuentes las infecciones subclínicas, las cuales tienen importancia incierta y no suelen tratarse.

Otros datos diagnósticos del paludismo no complicado son trombocitopenia, anemia, leucocitosis o leucopenia, alteraciones de la función hepática y hepatoesplenomegalia. El paludismo grave se puede presentar con las anomalías en los datos de laboratorio esperadas para la disfunción avanzada de un órgano ya descritas.

El paludismo es la causa más frecuente de fiebre en gran parte de las regiones tropicales y en viajeros después del regreso de áreas endémicas. En las regiones endémicas, muchas veces las fiebres se tratan de manera presuntiva, pero lo ideal es que el tratamiento siga al diagnóstico definitivo, en particular en personas no inmunes.

El paludismo sintomático es causado solo por la etapa eritrocítica de la infección. Los fármacos antipalúdicos disponibles (cuadro 35–2) actúan en esta etapa, salvo la primaquina, que actúa sobre todo contra los parásitos hepáticos.

A. Paludismo no falciparum

El fármaco de primera línea contra el paludismo no falciparum sigue siendo la cloroquina. Debido a la creciente resistencia de P. vivax a la cloroquina, se recomiendan tratamientos alternativos cuando se sospecha resistencia, en particular para infecciones adquiridas en Indonesia, Oceanía y Sudamérica. Estas infecciones pueden tratarse con artemisinina, con tratamientos combinados (ACT, artemisinin-based combination therapies) o con fármacos de primera línea para infecciones por P. falciparum, como se revisó antes. Para P. vivax o P. ovale, la erradicación de los parásitos eritrocíticos con cloroquina debe de combinarse con primaquina o tafenoquina (después de estudiar una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD, glucose-6-phosphate deshydrogenase]; véase más adelante) con la finalidad de eliminar parásitos que se encuentran en fase hepática latente (hipnozoítos), los cuales pueden propiciar recurrencia con infección eritrocítica recurrente y síntomas de paludismo después de semanas a meses si no se dio tratamiento adecuado. Las infecciones por P. malariae sólo necesitan tratarse con cloroquina.

B. Paludismo falciparum no complicado

P. falciparum es resistente a la cloroquina y a la pirimetamina-sulfadoxina en la mayor parte de las regiones, con excepción de la región occidental del canal de Panamá y La Española en Centroamérica. El paludismo falciparum contraído en otras regiones no debe tratarse con estos fármacos antiguos, y las decisiones con respecto a la quimioprofilaxis adecuada deben seguir las consideraciones geográficas que correspondan.

Las ACT, que incluyen todas las artemisininas de acción corta y un fármaco similar de acción prolongada, constituyen el tratamiento de primera línea en casi todos los países endémicos. La OMS recomienda seis ACT como deseables para el paludismo falciparum en la mayor parte de las áreas (cuadro 35–3), pero la mayoría de estos regímenes varía. Por lo general, la quinina sigue siendo eficaz para el paludismo falciparum, pero ésta debe tomarse por siete días y se tolera y por lo general sólo se utiliza en el tratamiento como medida terapéutica después de la falla de otros regímenes (cuadro 35–4).

En los países desarrollados, el paludismo es una infección poco común, pero que puede poner en peligro la vida de viajeros e inmigrantes, muchos de los cuales no son inmunes, por lo que tienen riesgo de progresión rápida a enfermedad grave. Por lo regular, las personas no inmunes con paludismo falciparum deben hospitalizarse por los riesgos de avance rápido de la infección. Existen varias opciones de tratamiento disponibles en Estados Unidos (cuadro 35–4) tratar el paludismo falciparum no complicado.

C. Paludismo grave

Se trata como urgencia médica. El tratamiento parenteral está indicado, como se definió antes, en caso de paludismo grave e incapacidad para tomar fármacos orales. Con el tratamiento oportuno y la atención de apoyo inicial, se pueden observar recuperaciones rápidas, incluso en pacientes muy graves.

El tratamiento estándar para casos de paludismo grave es la administración IV de artesunato, que ha demostrado eficacia superior y mejor tolerabilidad de la quinina. En Estados Unidos, el artesunato IV está disponible con fines de investigación a través de los CDC (para inclusión en estudios clínicos, llamar al número telefónico 770-488-7788); si se aprueba, el fármaco se suministra con urgencia a través de las CDC Quarantine Stations. El fármaco se administra en cuatro dosis de 2.4 mg/kg en tres días, cada 12 h en el día primer día y después, cada 24 h. Si no se puede obtener el artesunato con rapidez, los casos graves de paludismo deben tratarse con quinina IV (disponible en la mayor parte de los países, pero no en Estados Unidos) o con quinidina IV (no disponible en Estados Unidos) o un fármaco oral hasta que esté disponible el artesunato intravenoso. En las regiones endémicas, si no se cuenta con tratamiento parenteral, también es eficaz la administración intrarrectal de artemeter o artesunato. Los pacientes que reciben quinina o quinidina IV deben tener monitorización cardiaca seriada; si el QT prolongado supera el 25% de la cifra basal, se debe reducir la velocidad de goteo. La glucemia debe medirse de forma seriada cada 4 a 6 h y también se puede administrar conjuntamente solución glucosada del 5% a 10% para disminuir la posibilidad de hipoglucemia.

Las atención adecuada contra el paludismo grave incluye mantener los niveles de líquidos y electrólitos; medidas de sostén, respiratorias y hemodinámicas, y considerar transfusiones de sangre, uso de anticonvulsivos, antibióticos contra infecciones bacterianas y hemofiltración o hemodiálisis. En el caso de una gran parasitemia (> 5% a 10%) se ha recurrido a la exanguinotransfusión, pero no se han demostrado netamente sus efectos beneficiosos.

D. Antipalúdicos

1. Cloroquina

La cloroquina se mantiene como fármaco de elección para el tratamiento de P. falciparum sensible y otras especies de parásitos palúdicos (cuadro 35–4). La cloroquina es una 4-aminoquinolina sintética con una semivida de eliminación terminal muy larga (uno a dos meses). Lo más probable es que la cloroquina ejerza su actividad antipalúdica al concentrarse en los fagosomas de los parásitos, previniendo la biomineralización del producto de la degradación de la hemoglobina hem en hemozoina y desencadenando de esta manera sus efectos nocivos en el parásito por la acumulación de hem libre. La cloroquina tiene actividad contra parásitos eritrocíticos de todas las especies de paludismo humano. No erradica las etapas hepáticas, por lo cual debe usarse con primaquina para erradicar parasitosis por P. vivax y P. ovale. Plasmodium falciparum resistente a cloroquina está muy extendido en casi todas las áreas del mundo con paludismo falciparum, excepto en Centroamérica al oeste del canal de Panamá, México y La Española. Se ha informado de la resistencia de P. vivax a cloroquina en varias regiones, en especial el sureste de Asia y Oceanía. La resistencia de P. falciparum está mediada principalmente por mutaciones en un supuesto transportador de fármacos, PfCRT.

La cloroquina es el medicamento de elección para el tratamiento del paludismo no falciparum y falciparum sensible. Elimina la fiebre en poco tiempo (24 a 48 h) y la parasitemia (en 48 a 72 h) causada por parásitos sensibles. La cloroquina es también el fármaco quimioprofiláctico preferido en regiones con paludismo sin P. falciparum resistente.

La cloroquina suele tolerarse bien, incluso con el uso prolongado. El prurito es frecuente, sobre todo en pacientes africanos. La náusea, vómito, dolor abdominal, cefalea, anorexia, malestar, visión borrosa y urticaria son poco frecuentes. La administración después de las comidas atenúa algunos efectos secundarios. La administración prolongada de cloroquina por alguna enfermedad reumatológica tiene efectos ototóxicos irreversibles, retinopatía, miopatía y neuropatía periférica, pero estas anomalías se observan rara vez con el tratamiento tradicional del paludismo o la quimioprofilaxis, incluso cuando se administran durante un periodo prolongado. La administración parenteral provoca algunas veces hipotensión pronunciada, paro respiratorio o cardiaco, por lo que se debe evitar.

2. Amodiaquina, piperaquina y pironaridina

La amodiaquina es una 4-aminoquinolina muy relacionada con la cloroquina y probablemente comparte los mismos mecanismos de acción y resistencia con este fármaco. La amodiaquina se ha usado mucho en el tratamiento del paludismo por su bajo costo, toxicidad limitada y, en algunas áreas, eficacia contra cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. El uso de la amodiaquina disminuyó después de la identificación de efectos secundarios raros, pero graves, en particular agranulocitosis, anemia aplásica y hepatotoxicidad. Sin embargo, los efectos secundarios graves son poco frecuentes con el uso a corto plazo, y el artesunato de amodiaquina es uno de los ACT estándar recomendados para tratar el paludismo falciparum (cuadro 35–3). Es mejor evitar la quimioprofilaxis con amodiaquina debido al aumento de la toxicidad con el uso a largo plazo.

La piperaquina es otra 4-aminoquinolina que se ha combinado con dihidroartemisinina en un ACT. La piperaquina parece ser bien tolerada y en combinación con dihidroartemisinina ofrece mayor eficacia terapéutica contra P. falciparum y P. vivax. Debido a la prolongada semivida de la piperaquina (alrededor de tres semanas), la combinación de dihidroartemisinina y piperaquina ofrece un periodo de profilaxis más prolongado después del tratamiento disponible con un ACT. Sin embargo, ha surgido resistencia a la piperaquina en el sudeste asiático, lo que amenaza la eficacia de la combinación de dihidroartemisinina-piperaquina en la región.

La pironaridina es otra benzonaptiridina que también se utilizó previamente en China para el tratamiento del paludismo. El fármaco actúa contra muchas cepas fármacorresistentes de P. falciparum, aunque se ha reportado resistencia. La combinación de artesunato más pironaridina ha sido bien tolerada y ha mostrado excelente eficacia contra Plasmodium de las especies falciparum y vivax aunque pueden observarse transaminasas elevadas.

3. Mefloquina

Es eficaz para muchas cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina y contra otras especies palúdicas. Aunque la toxicidad es causa de preocupación, la mefloquina es también un quimioprofiláctico recomendado. La mefloquina es una 4-quinolina metanol que, al igual que la cloroquina, tiene una semivida larga, esto permite administrarla a intervalos semanales como quimioprofilaxis. Existen informes de resistencia esporádica a mefloquina en muchas áreas, pero parece poco común, excepto en regiones del sureste de Asia con índices elevados de resistencia a múltiples fármacos (sobre todo áreas fronterizas de Tailandia). Al parecer la resistencia a la mefloquina tiene relación con la resistencia a la quinina y halofantrina, pero no con la resistencia a la cloroquina.

Para el tratamiento del paludismo no complicado, la mefloquina tiene actividad rápida y se puede administrar como dosis única o en dos dosis un solo día. Se usa en combinación con artesunato para paludismo falciparum en el sureste de Asia y se ha reconocido resistencia a la mefloquina. Debe administrarse con las comidas y deglutirse con una cantidad grande de agua. Los CDC recomiendan la mefloquina para la quimioprofilaxis en todas las áreas con paludismo, excepto en aquéllas sin resistencia a la cloroquina (donde se prefiere la cloroquina) y algunas áreas rurales del sureste de Asia con alta prevalencia de resistencia a la mefloquina.

Los efectos secundarios relacionados con la administración quimioprofiláctica semanal de mefloquina incluyen náusea, vómito, mareo, trastornos del sueño y del comportamiento, dolor epigástrico, diarrea, dolor abdominal, cefalea, exantema y, rara vez, convulsiones y psicosis. Existe una alerta publicada por la FDA sobre la toxicidad neuropsiquiátrica, lo que incluye la posibilidad de efectos secundarios irreversibles poco comunes. La mefloquina no se debe utilizar en personas con antecedentes de trastornos psiquiátricos o convulsiones.

Los efectos secundarios son mucho más comunes (hasta en el 50% de los tratamientos) con las dosis más altas de mefloquina necesarias para el tratamiento. Estos efectos pueden reducirse al dividir la administración en dos dosis separadas por 6 a 8 h. Se han reportado efectos tóxicos neuropsiquiátricos graves (depresión, confusión, psicosis aguda o convulsiones) se notifican en < 1 por cada 1 000 tratamientos, pero algunos especialistas creen que esta toxicidad en realidad puede ser más frecuente. La mefloquina también puede alterar la conducción cardiaca, por lo que no debe administrarse junto con quinina, quinidina o halofantrina y es preciso tener cuidado si se emplea en el tratamiento del paludismo después de la profilaxia con mefloquina. En general, la mefloquina se considera segura en niños pequeños y en mujeres embarazadas.

4. Quinina y quinidina

El dihidrocloruro de quinina y el gluconato de quinidina son aún fármacos de primera línea para el paludismo falciparum, sobre todo en la enfermedad grave, aunque la preocupación por la toxicidad complica el tratamiento (cuadro 35–4). La quinina se obtiene a partir de la corteza del árbol cinchona, un remedio tradicional para las fiebres intermitentes en Sudamérica. El alcaloide quinina fue purificado a partir de la corteza en 1820 y se ha utilizado para el tratamiento y prevención del paludismo desde entonces. La quinina actúa pronto contra las cuatro especies de parásitos humanos del paludismo. La quinidina, el estereoisómero dextrógiro de la quinina, es al menos tan eficaz como ésta en el tratamiento del paludismo falciparum grave. Después de su administración por VO, la quinina se absorbe rápidamente y alcanza su concentración plasmática máxima en 1 a 3 h, con una semivida de unas 12 h. La semivida de la quinidina es más corta. No es activa contra los parásitos en fase hepática. El mecanismo de acción de la quinina se desconoce.

La resistencia de P. falciparum a la quinina es frecuente en algunas áreas del sureste asiático, donde el fármaco falla si se usa solo en el tratamiento del paludismo falciparum. Sin embargo, la quinina aún tiene al menos un efecto terapéutico parcial en la mayoría de los pacientes.

La quinina y la quinidina son tratamientos eficaces para el paludismo falciparum grave, aunque el artesunato por vía IV se ha convertido en el estándar de atención. Los fármacos pueden administrarse en dosis divididas o mediante administración IV continua; el tratamiento debe iniciar con una dosis de impregnación para conseguir concentraciones plasmáticas efectivas en poco tiempo. La quinina y la quinidina por vía IV deben suministrarse con vigilancia cardiaca por su cardiotoxicidad y el carácter impredecible relativo de su farmacocinética. El tratamiento debe de cambiarse a un fármaco por VO tan pronto como el paciente mejore y tolere los fármacos orales.

En áreas donde se carece de los regímenes combinados más recientes, el sulfato de quinina por VO es una alternativa de primera línea para el paludismo falciparum no complicado, aunque la mala tolerancia de este fármaco puede limitar su cumplimiento. La quinina suele utilizarse como segundo fármaco (casi siempre doxiciclina) para acortar la duración del esquema (por lo general, a tres días) y limitar la toxicidad. Las dosis terapéuticas de quinina y quinidina causan con frecuencia acúfenos, cefalea, náusea, mareo, rubor y trastornos visuales. Las reacciones de hipersensibilidad comprenden eritema, urticaria, angioedema y broncoespasmo. Las anomalías hematológicas, incluyen la hemólisis (en especial con deficiencia de G6PD), leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Las dosis terapéuticas pueden causar hipoglucemia a través de la estimulación de la liberación de insulina; este fue un problema particular en infecciones graves y en mujeres embarazadas, quienes tuvieron aumento de la sensibilidad a la insulina. La administración demasiado rápida en goteo por vía IV puede causar hipotensión grave. Son bastante comunes las anomalías electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT), pero son poco comunes las arritmias peligrosas, cuando los fármacos se administran de manera apropiada. La hemoglobinuria palúdica es una enfermedad grave y poco común que quizá es secundaria a hipersensibilidad y comprende hemólisis y hemoglobinuria pronunciadas cuando se administra quinina como tratamiento del paludismo. La quinina no debe proporcionarse al mismo tiempo que la mefloquina y ha de utilizarse con precaución en individuos con paludismo que recibieron antes mefloquina. La absorción puede bloquearse con antiácidos que contienen aluminio. La quinina puede elevar las concentraciones plasmáticas de warfarina y digoxina. La dosis se debe disminuir en caso de insuficiencia renal.

5. Primaquina y tafenoquina

El fosfato de primaquina, una 8-aminoquinolina sintética, es el fármaco de elección para la erradicación de las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale (cuadro 35–4). Se absorbe bien por VO y alcanza su concentración plasmática máxima en 1 a 2 h, con una semividad plasmática de 3 a 8 horas. La primaquina es activa contra las fases hepáticas de los parásitos del paludismo humano. Esta acción es pertinente inmediatamente después de haberse dado tratamiento con cloroquina o quinina. La primaquina también actúa contra los parásitos en fase eritrocítica, si bien esta actividad es muy baja para el tratamiento de la enfermedad activa y contra los gametocitos. Una dosis baja única de primaquina administrada en conjunto con un ACT en pacientes con G6PD normal con paludismo falciparum ayuda a disminuir la transmisión hacia los mosquitos.

En el caso de infecciones por P. vivax y P. ovale se utiliza la cloroquina u otros fármacos para erradicar las formas eritrocíticas, y si la concentración de G6PD es normal, se inicia un ciclo de 14 días a base de primaquina (52.6 mg de fosfato de primaquina [30 mg de base] al día) para erradicar los hipnozoitos hepáticos y prevenir una recidiva. Algunas cepas de P. vivax, particularmente en Nueva Guinea y el sudeste asiático, son relativamente resistentes a la primaquina y el fármaco puede no erradicar las formas hepáticas.

La quimioprofilaxis estándar no previene las recidivas de parasitosis por P. vivax o P. ovale, ya que los hipnozoítos hepáticos no se erradican por cloroquina u otros tratamientos estándar. Para disminuir la posibilidad de recurrencia, algunos expertos recomiendan el uso de un ciclo de tratamiento con primaquina posterior a concretar un viaje a áreas endémicas. La primaquina también puede usarse como quimioprofilaxis preventiva para P. falciparum y P. vivax en pacientes con concentraciones normales de G6PD.

La primaquina en dosis recomendadas, por lo general se tolera bien. Pocas veces causa náusea, dolor epigástrico, cólicos abdominales y cefalea, en particular cuando se administra con el estómago vacío. Los efectos secundarios inusuales incluyen leucopenia, agranulocitosis, leucocitosis y arritmias cardiacas. Sus dosis estándar pueden causar hemólisis o metahemoglobinemia (manifestada por cianosis), sobre todo en personas con deficiencia de G6PD u otras metabolopatías hereditarias. Los pacientes deben someterse a pruebas de deficiencia de G6PD antes de prescribir primaquina. Cuando un paciente tiene deficiencia de esta enzima, las medidas terapéuticas consisten en: 1) suspender los fármacos y si ocurren recidivas, tratar con cloroquina; 2) tratar a los pacientes con las dosis estándar, con mucha atención en el estado hematológico; o 3) tratamiento con primaquina semanal (base de 45 mg) durante ocho semanas. Los individuos con ascendencia mediterránea y asiática tienen mayores probabilidades de tener deficiencia grave de G6PD, mientras que los sujetos con ancestros africanos por lo general padecen una anomalía bioquímica más leve. Esta diferencia se debe tomar en consideración al elegir la medida terapéutica. La primaquina debe interrumpirse si hay indicios de hemólisis o anemia y ha de evitarse en el embarazo.

La tafenoquina, una 8-aminoquinolina, tiene una semivida más larga que la primaquina. Estos dos fármacos comparten el riesgo de provocar hemólisis cuando hay deficiencia de G6PD además de otras toxicidades; la tafenoquina no se debe administrar en el embarazo ni en sujetos con deficiencia de G6PD. La tafenoqina está aprobada por la FDA para administrarse en pacientes de 16 años de edad o mayores para dos condiciones, pero variando la formulación, de acuerdo a lo indicado por las compañías. Para eliminar la fase hepática de P. vivax, se administra una sola dosis junto con los alimentos (dos tabletas de 150 mg una vez al día) inmediatamente después de iniciar el tratamiento primario (con cloroquina u otros agentes). En el tratamiento de profilaxia contra el paludismo, el fármaco (dos tabletas de 100 mg) se debe administrar una vez al día por tres días y después cada semana mientras dure la exposición.

6. Inhibidores de la síntesis de folato.

Los inhibidores de dos enzimas parasitarias implicadas en el metabolismo del folato, la dihidrofolato reductasa (DHFR, dihydrofolate reductase) y la dihidropteroato sintasa (DHPS, dihydropteroate synthase), se utilizan casi siempre en regímenes combinados, para el tratamiento y la prevención del paludismo, aunque los medicamentos son más bien de acción lenta y están limitados por la resistencia. No son efectivos de manera fiable contra las fases hepáticas o gametocitos.

Se cuenta con una combinación fija de sulfadoxina (500 mg) y pirimetamina (25 mg). Sus componentes alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 8 h, con semividas promedio aproximada de 170 h para la sulfadoxina y 90 h para la pirimetamina. No se recomienda para la quimioprofilaxis debido a los raros efectos secundarios graves con la administración a largo plazo. Para el tratamiento, las ventajas de esta combinación incluyen facilidad de administración (una sola dosis diaria VO) y el bajo costo. Sin embargo, la resistencia, que es mediada por una serie de mutaciones puntuales en las enzimas destinatarias, es un problema importante. Además, no es eficaz de manera fiable contra las infecciones por P. vivax y su utilidad contra P. ovale y P. malarie aún no ha sido estudiada adecuadamente, lo que limita su utilidad fuera de África.

La combinación sulfadoxina-pirimetamina más artesunato ha demostrado ser eficaz para el tatamiento del paludismo en algunas áreas, pero es mejor sustituirla por regímenes combinados más efectivos. La sulfadoxina con pirimetamina es una combinación que recomienda la OMS como tratamiento mensual preventivo en mujeres embarazadas que viven en regiones con alta endemicidad, aunque su eficacia se ve limitada por la resistencia. La amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina se recomienda en forma mensual durante la estación de lluvia como quimioprofilaxis en muchas partes de África occidental con transmisión estacional del paludismo y farmacorresistencia limitada. Otra combinación de antifolatos, trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMZ), es ampliamente utilizada para evitar las infecciones concurrentes en pacientes con VIH, al ofrecer una protección parcial contra el paludismo.

7. Artemisininas.

La artemisinina (qinghaosu) es un endoperóxido de lactona sesquiterpénica, el componente activo de una planta medicinal que se ha utilizado como antipirético en China desde hace más de 2000 años. Se han sintetizado análogos para aumentar la solubilidad y mejorar la eficacia antipalúdica. Los más importantes de estos análogos son el artesunato, el artemeter y la dihidroartemisinina. La artemisinina y sus análogos se absorben con rapidez, alcanzando una concentración plasmática máxima en 1 a 2 h y su semivida después de su administración por VO es de 1 a 3 h. El artesunato y artemeter se metabolizan rápidamente hasta formar su metabolito activo, dihidroartemisinina. La OMS fomenta la disponibilidad de artemisininas VO sólo en regímenes con combinaciones fijas.

Las artemisininas actúan con gran rapidez contra todos los parásitos del paludismo humano en etapa eritrocítica. No tienen ningún efecto sobre las fases hepáticas. Resulta preocupante que se haya observado lentitud para la eliminación de parásitos y algunas fallas clínicas después del uso de artesunato, en algunas partes del sudeste asiático, lo cual anticipa el desarrollo de resistencia a la artemisinina en dicha región. La actividad antipalúdica de las artemisininas puede resultar de la producción de radicales libres después de la división catalizada por el hierro del puente de endoperóxido de la artemisinina en el fagosoma del parásito.

Las artemisininas tienen una función cada vez más importante en el tratamiento del paludismo, incluido el paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos. Debido a sus semividas plasmáticas cortas, los elevados índices de recrudecimiento después de un ciclo terapéutico corto son inaceptables, lo que condujo a su aprobación sólo como terapia inicial para el paludismo grave y en combinación con otros fármacos para el paludismo no complicado. Los ACT recomendados a la fecha en África incluyen el artesunato más amodiaquina (ASAQ), y artemeter más lumefantrina, cada uno de los cuales se encuentra disponible en productos combinados. Otro ACT, artesunato más mefloquina, se utiliza principalmente fuera de África; su eficacia puede estar disminuyendo en algunas regiones de Asia. Un nuevo ACT, la combinación de dihidroartemisinina-piperaquina ha mostrado excelente eficacia y es el régimen de primera línea en algunos países en el sudeste asiático, pero estudios recientes han demostrado disminución de la eficacia en Camboya debido a una disminución en la actividad de ambos componentes. El ACT más reciente, artesunato-pironaridina, ha recibido aprobación en algunos países. Otros ACT no recomendados por la OMS como arterolana-piperaquina, artemisina-piperquina y artemisina-naftoquina se encuentran disponibles en algunos países y han mostrado eficacia en estudios limitados.

En estudios de paludismo grave, el artemeter intramuscular fue al menos tan eficaz como la quinina intramuscular y el artesunato vía IV fue superior a la quinina IV desde los puntos de vista de la eficacia y la tolerabilidad. Por lo tanto, el estándar de atención para el paludismo grave es el artesunato IV, cuando está disponible, aunque la quinina parenteral es aún una alternativa aceptable. El artesunato y el artemeter han sido efectivos en el tratamiento del paludismo grave cuando se administran por vía rectal, lo cual ofrece una modalidad terapéutica útil cuando no se cuenta con tratamiento parenteral.

Las artemisininas se toleran muy bien. Los efectos secundarios informados con más frecuencia comprenden náusea, vómito, diarrea, mismos que en ocasiones pueden deberse al paludismo más que a la toxicidad del fármaco. Se han observado efectos neurotóxicos irreversibles en animales después de una dosis muy elevada, pero este problema no se ha identificado en seres humanos después de utilizarlas ampliamente. Rara vez se ha comunicado neutropenia, anemia, hemolisis y concentraciones elevadas de enzimas hepáticas. Semanas después del tratamiento con artesunato IV se puede presentar hemólisis. Las artemisininas son teratógenas en animales, pero dada la buena seguridad observada en humanos y la necesidad de tratar el paludismo durante el embarazo en forma eficaz, la OMS recomienda los ACT para tratar el paludismo no complicado y el artesunato IV para tratar el paludismo grave durante todos los trimestres del embarazo.

8. Atovacuona más proguanilo.

La atovacuona, una hidroxinaftoquinona, no es eficaz cuando se administra sola por el rápido desarrollo de resistencia farmacológica. No obstante, la combinación de dosis fijas de atovacuona (250 mg) con proguanilo de antifolato (100 mg) es muy efectiva en el tratamiento y la prevención del paludismo falciparum y ahora está aprobada para ambas indicaciones en Estados Unidos (cuadro 35–4). También parece tener actividad contra otras especies de parásitos palúdicos. La atovacuona se fija fuertemente a las proteínas y tiene una semivida de dos a tres días. Al parecer actúa alterando el transporte mitocondrial de electrones. El proguanil es un inhibidor de DHFR, como ya se describió. A diferencia de la mayor parte de los demás antipalúdicos, la combinación atovacuona-proguanilo tiene actividad contra los parásitos en las etapas eritrocítica y hepática.

Con fines terapéuticos, esta formulación se administra en dosis de adulto de cuatro tabletas por tres días (cuadro 35–5). Como quimioprofilaxis, debe tomarse todos los días. Su ventaja sobre la mefloquina y la doxiciclina radica en que requiere periodos terapéuticos más cortos antes y después del periodo con riesgo de transmisión del paludismo por la actividad contra los parásitos en etapa hepática. Debe administrarse con alimentos.

En general, la combinación atovacuona-proguanilo se tolera bien. Los efectos secundarios incluyen dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, cefalea y exantema, que son más frecuentes con la dosis máxima requerida para el tratamiento. Hay informes de aumentos reversibles de las enzimas hepáticas. Se desconoce la seguridad de la atovacuona en el embarazo. La concentración plasmática de atovacuona disminuye 50% si se administra en forma simultánea con tetraciclinas o rifampicina.

9. Antibióticos.

Varios antibacterianos, además de los antagonistas del folato y las sulfonamidas que poseen actividad antipalúdica leve. Pueden inhibir la síntesis de proteínas u otras funciones en dos organelos del plasmodio que son similares a los procariotes, las mitocondrias y el apicoplasto. Ninguno de los antibióticos debe usarse como fármaco único para el tratamiento del paludismo debido a su lenta velocidad de acción.

Las tetraciclinas y la doxiciclina son activas contra las formas eritrocíticas asexuadas de todos los parásitos que provocan paludismo en el ser humano. La doxiciclina se usa de manera frecuente en el tratamiento de paludismo falciparum junto con quinidina o quinina, lo que permite un ciclo más corto y mejor tolerado de estos medicamentos (cuadro 35–4). No son activos contra las fases hepáticas. La doxiciclina es también un profiláctico estándar, en especial para uso en áreas del sureste asiático con elevadas tasas de resistencia a otros antipalúdicos, incluida la mefloquina. Los efectos secundarios de la doxiciclina son síntomas digestivos, candidosis vaginal y fotosensibilidad. El fármaco debe tomarse en posición vertical con una cantidad considerable de agua para evitar la irritación esofágica. La clindamicina puede usarse con quinina o quinidina en quienes no se recomienda la doxiciclina, como niños y embarazadas (cuadro 35–4). Los efectos tóxicos más comunes de la clindamicina son gastrointestinales. La azitromicina también posee actividad antipalúdica y se está estudiando para el tratamiento y quimioprofilaxis.

10. Lumefantrina y halofantrina.

La lumefantrina, un aril alcohol relacionado con la halofantrina, está disponible solo en combinación de dosis fijas con el arteméter. Cuando la lumefantrina se utiliza combinada su semivida, es de tres a cuatro días. La absorción oral después de su administración es muy variable y mejora cuando el fármaco se ingiere con alimentos. Se recomienda la combinación lumefantrina-artemeter con una comida grasa; es muy eficaz en el tratamiento del paludismo falciparum, pero es costoso y requiere dos dosis al día. A pesar de estas limitaciones, y por su eficacia confiable en el paludismo falciparum, este fármaco hoy constituye la medida terapéutica de primera línea en muchos países con paludismo. El medicamento se tolera bien; los efectos tóxicos incluyen cefalea, mareo, pérdida del apetito, síntomas del tubo digestivo y palpitaciones. Un dato importante es que no ocasiona prolongación de los intervalos QT y no parece tener la toxicidad cardíaca grave que induce la halofantrina.

El clorhidrato de halofantrina, un metanol de fenantreno relacionado con la quinina, es eficaz contra las etapas eritrocíticas (pero no otras) de las cuatro especies que causan paludismo en los seres humanos, pero casi no se utiliza debido a la preocupación por los efectos tóxicos. Su absorción por VO es variable y mejora con los alimentos. Debido a los efectos secundarios no se debe ingerir con alimentos, puesto que éstos aumentan su absorción. La halofantrina es rápidamente eficaz contra la mayor parte de las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina, pero su aplicación en la actualidad es muy limitada por la posibilidad de efectos cardiotóxicos graves. Algunas veces tiene resistencia cruzada con la mefloquina. Como tratamiento del paludismo por P. falciparum, la halofantrina se administra por VO en tres dosis de 500 mg a intervalos de 6 h y este régimen se repite una semana después en los pacientes que no son inmunes. Por lo general la halofantrina es bien tolerada. Sus efectos secundarios más frecuentes son dolor abdominal, diarrea, vómito, tos, eritema, cefalea, prurito y aumento de las enzimas hepáticas. Su efecto más preocupante es que altera la conducción cardiaca y los intervalos QT y PR se prolongan en forma directamente proporcional a la dosis. Este efecto se acentúa con el tratamiento previo con mefloquina. Se han notificado algunos casos raros de arritmias peligrosas, incluso algunas muertes. Este fármaco está contraindicado en pacientes con defectos de la conducción cardíaca y no se deben utilizar en los que se ha utilizado recientemente mefloquina. También está contraindicado durante el embarazo.

El paludismo se transmite por la picadura nocturna del mosquito Anopheles. El uso de mosquiteros y redes para cama, en especial las tratadas con insecticidas de tipo permetrina se promueven en gran medida como un recurso económico de protección contra el paludismo, pero la eficacia varía en parte debido a la resistencia generalizada a los insecticidas. El rociado de insecticidas al interior ha resultado muy eficaz en África, pero esta acción se ve limitada por la escasez de recursos.

Se están realizando grandes esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el paludismo, aunque la oferta de una vacuna con alto nivel de protección no se prevé en el futuro cercano. La vacuna RTS,S, que se basa en un antígeno de la fase de esporozoíto es el candidato a vacuna más avanzado. Múltiples ensayos clínicos mostraron entre un 25% y un 50% de protección en niños en el año posterior a la inmunización, aunque con niveles más bajos de protección en el caso de niños muy pequeños, en zonas de la más alta exposición al paludismo y en periodos largos. Se encuentra en investigación la inmunización estacional contra el paludismo, utilizando vacunas de acción a corto plazo durante la temporada de más alta transmisión. En otros enfoques en estudio se incluye a vacunas que contienen antígenos de las fases eritrocítica, hepática y sexual del parásito, así como también el uso de esporozoítos molecularmente atenuados por medio de radiación. La disponibilidad de modalidades para mejorar el control de los mosquitos vectores, y tratar y evitar el paludismo ha intensificado el entusiasmo para la eliminación de dicho trastorno y se han obtenido beneficios importantes en algunas áreas; sin embargo, el control aún es desafiante en regiones muy endémicas y la eliminación en estas áreas no se puede anticipar para un futuro cercano.

Cuando se ofrece asesoría a viajeros de países no endémicos sobre la prevención del paludismo que viajan a países endémicos, se debe hacer énfasis en las medidas para evitar las picaduras de mosquito (repelentes de insectos, insecticidas y redes para cama), ya que los parásitos son cada vez más resistentes a múltiples fármacos y ningún esquema quimioprofiláctico protege de manera total. Se recomienda la quimioprofilaxis para todos los viajeros de regiones no endémicas a zonas endémicas, aunque los riesgos son muy variables respecto de las ubicaciones y algunas áreas tropicales no implican riesgo. Las recomendaciones específicas para viajar a diferentes sitios están disponibles en los CDC (www.cdc.gov; 877-FYI-TRIP) e incluyen el uso de la cloroquina para la quimioprofilaxis en unas cuantas áreas en las que sólo hay parásitos del paludismo sensibles a la cloroquina (sobre todo el Caribe y Centroamérica al oeste del canal de Panamá), mefloquina o atovacuona-proguanilo para la mayor parte de las otras regiones endémicas y doxiciclina para otras áreas (cuadro 35–5). También son eficaces la primaquina y la tafenoquina, pero no se utilizan con frecuencia. En algunas circunstancias es apropiado que los viajeros no reciban quimioprofilaxis, sino que lleven con ellos suministros de fármacos en caso de presentar enfermedad febril y en ausencia de atención médica. Los regímenes para autotratamiento casi siempre incluyen derivados de ACT, atovacuona-proguanilo y quinina. La mayoría de las autoridades no recomienda la quimioprofilaxis terminal regular con primaquina para erradicar las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale después del viaje, pero esto podría ser apropiado en ciertas circunstancias, sobre todo en viajeros con exposición notoria a estos parásitos.

La quimioprofilaxis habitual no es una práctica estándar en países en desarrollo debido tanto a los costos como a la toxicidad potencial por el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, en el tratamiento preventivo intermitente, dirigido sobre todo a las poblaciones de alto riego (en particular mujeres embarazadas y niños), quienes pueden recibir tratamiento contra el paludismo a intervalos establecidos, es de interés creciente. Esta estrategia puede reducir la incidencia de este padecimiento al dar tiempo al desarrollo de inmunidad contra esta enfermedad. Durante el embarazo, el tratamiento preventivo con sulfadoxina-pirimetamina intermitente administrados una vez en el segundo y el tercer trimestre, ha mejorado los resultados del embarazo. En los lactantes se han obtenido beneficios con la administración de sulfadoxina-pirimetamina después de los calendarios corrientes de vacunación. Con el aumento en la resistencia, es probable que disminuya la eficacia profiláctica de la combinación de sulfadoxina-pirimetamina y un sustitutivo promisorio es el ACT de acción prolongada, dihidroartemisinina-piperaquina. En las áreas con transmisión estacional del paludismo y resistencia limitada a fármacos, principalmente la región de Sahel de África occidental, la norma es administrar amodiaquina y sulfadoxina-pirimetamina a niños cada mes durante la estación de transmisión.

Cuando se trata de manera apropiada, el paludismo no complicado, por lo general responde bien, con resolución de la fiebre en uno a dos días y una tasa de mortalidad de alrededor de 0.1%. El paludismo grave por lo común progresa a la muerte, pero muchos niños responden bien al tratamiento. En los países desarrollados, la mortalidad por paludismo es generalmente en adultos y a menudo la enfermedad se continúa de complicaciones secundarias tiempo después de la infección. Las mujeres embarazadas tienen riesgo particular durante su primer embarazo, probablemente por la selección de cepas de P. falciparum que quedan secuestradas en forma preferencial en la placenta; las mujeres multíparas tienen más probabilidades de poseer anticuerpos contra estas cepas y por lo tanto esquivan la variedad más grave de la enfermedad. El paludismo en el embarazo también incrementa la posibilidad de malos resultados, con aumento de partos prematuros, bajo peso al nacer y de la mortalidad.

En Estados Unidos todos los casos se envían al infectólogo o al especialista en enfermedades del viajero, en especial si es paludismo falciparum, puesto que el tratamiento puede ser complejo. Sin embargo, esto no debe postergar el diagnóstico y el tratamiento iniciales, ya que los retrasos pueden provocar una enfermedad grave o la muerte.

• La hospitalización por paludismo no falciparum está justificada solo si desde el comienzo hay problemas específicos que obligan a esta.

• Por lo regular, los pacientes con paludismo falciparum se hospitalizan porque pueden agravarse con rapidez; algunas excepciones son los sujetos que provienen de regiones endémicas que con seguridad tienen algún grado de inmunidad, los que no muestran datos de gravedad y quienes pueden volver al médico de inmediato en caso de agravarse.