CAPÍTULO 55: Inmunofarmacología

Los agentes que suprimen el sistema inmune desempeñan una función importante para prevenir el rechazo de injertos de órganos o tejidos y en el tratamiento de ciertas enfermedades que surgen de la desregulación de la respuesta inmune. Si bien los detalles de los mecanismos de la acción de varios de estos agentes aún son desconocidos, el conocimiento de los elementos del sistema inmune es útil para comprender sus efectos. Los agentes que aumentan la respuesta inmune o alteran selectivamente el equilibrio de varios componentes del sistema inmune también resultan importantes en el manejo de ciertas enfermedades como el cáncer, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Un número creciente de otras afecciones (infecciones, enfermedades cardiovasculares, trasplante de órganos) también son áreas para la manipulación inmune.

RESPUESTAS INMUNES NORMALES

El sistema inmune ha evolucionado para proteger al huésped de la invasión de patógenos y eliminar la enfermedad. Cuando funciona en condiciones óptimas, responde de manera excelente a la invasión de patógenos, al tiempo que conserva la capacidad de reconocer los tejidos propios y los antígenos a los que es tolerante. La protección contra infecciones y enfermedades se provee por los esfuerzos conjuntos de los sistemas inmune adaptativo e innato.

Sistema inmune innato

El sistema inmune innato es la primera línea de defensa contra patógenos invasores (p. ej., bacterias, virus, hongos, parásitos), y consiste en componentes mecánicos, bioquímicos y celulares. Los componentes mecánicos incluyen piel/epidermis y moco; los componentes bioquímicos comprenden péptidos antimicrobianos y proteínas (p. ej., defensinas), complemento, enzimas (p. ej., lisozima, hidrolasas ácidas), interferones, pH ácido y radicales libres (p. ej., peróxido de hidrógeno, aniones superóxido); los componentes celulares incluyen neutrófilos, monocitos, macrófagos, células asesinas naturales (NK, natural killer) y células asesinas naturales T (NKT, natural killer T). A diferencia de la inmunidad adaptativa, la respuesta inmune innata existe antes de la infección, no se intensifica por infecciones repetidas, y por lo general no es antígeno-específico. Una piel o mucosa intacta es la primera barrera para la infección. Cuando se rompe esta barrera, se provoca una respuesta inmune innata inmediata, conocida como “inflamación”, y finalmente conduce a la destrucción del patógeno. El proceso de destrucción de patógenos se puede lograr, por ejemplo, mediante componentes bioquímicos como lisozima (que descompone el peptidoglucano, estructura básica de la pared celular de las bacterias) y la activación del complemento. Los componentes del complemento (figura 55–1) potencian la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos a través de la acción de las opsoninas (C3b) y los quimioatrayentes (C3a, C5a), que reclutan células inmunes del torrente sanguíneo al sitio de la infección. La activación del complemento conduce a la lisis de patógenos a través de la generación de un complejo de ataque de membrana que crea agujeros en la membrana del patógeno, eliminándolo. Aunque la cascada de complemento ayuda a eliminar los patógenos invasores del huésped, en algunos individuos con deficiencia de inhibidor del complemento, el complemento puede lisar los glóbulos rojos del huésped y causar una enfermedad llamada hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). Estos pacientes pueden tratarse con un anticuerpo monoclonal (Mab) que se une al componente C5 del complemento (véase la sección Mab, más adelante), interrumpiendo la cascada lítica. Los pacientes que toman un inhibidor de C5 corren el riesgo de contraer infecciones meningocócicas potencialmente mortales.

Durante la respuesta inflamatoria desencadenada por la infección, los neutrófilos y monocitos ingresan a los sitios tisulares de la circulación periférica; dicha afluencia celular está mediada por la acción de las citocinas quimioatrayentes (quimiocinas) (p. ej., interleucina-8 [IL-8; CXCL8], proteína quimiotáctica -1 [MCP-1; CCL2] y citocina proinflamatoria de macrófagos-1α [MIP- 1α; CCL3]) liberada a partir de células endoteliales activadas y células inmunes (principalmente macrófagos tisulares) en el sitio inflamatorio. La salida de las células inmunes de los vasos sanguíneos al sitio inflamatorio está mediada por interacciones adhesivas entre los receptores de la superficie celular (p. ej., L-selectina, integrinas) de las células inmunes y ligandos (p. ej., sialil-Lewis x, molécula de adhesión intercelular-1 [ICAM-1]) en la superficie de la célula endotelial activada. Los macrófagos tisulares, así como las células dendríticas, expresan receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors) que incluyen receptores tipo toll (TLR, toll-like receptors), receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR), receptores scavenger, receptores de manosa y proteína de unión a lipopolisacáridos (LPS), que reconoce los componentes clave del patógeno conservado evolutivamente denominado patrón molecular asociado a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns). Los ejemplos de PAMP incluyen DNA no metilado derivado de microbio CpG, flagelina, RNA bicatenario, peptidoglucano y LPS. Los PRR reconocen los PAMP en varios componentes de patógenos y estimulan la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas e interferones. Si la respuesta inmune innata se ejecuta con éxito, el patógeno invasor es ingerido, degradado y eliminado, y la enfermedad se previene o es de corta duración.

Además de los monocitos y neutrófilos, las NK, NKT y gamma-delta T (γδ T) reclutadas en el sitio inflamatorio contribuyen a la respuesta innata al secretar interferón gamma (IFN-γ) e interleucina-17 (IL-17) (los interferones y las interleucinas son citocinas, lo cual se analiza más adelante en este capítulo), que activan los macrófagos del tejido residente y las células dendríticas y reclutan neutrófilos, respectivamente, para eliminar con éxito los patógenos invasores. Las células NK se denominan así porque pueden reconocer y destruir células normales infectadas por virus, así como células tumorales sin estimulación previa. Esta actividad está regulada por “receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas” (KIR, killer cell immunoglobulin-like receptors) en la superficie de las células NK que son específicas para las moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Cuando las células NK se unen a las proteínas MHC de clase I (expresadas en todas las células nucleadas), estos receptores emiten señales inhibitorias, lo que les impide eliminar las células huésped normales. Las células tumorales o las células infectadas con virus que tienen una expresión regulada negativa de MHC de clase I no interactúan con estos KIR, dando como resultado la activación de las células NK y la posterior destrucción de la célula blanco. Las células NK matan a las células blanco liberando gránulos citotóxicos como perforinas y granzimas que inducen la muerte celular programada.

Las células NKT expresan receptores de células T, así como receptores que se encuentran comúnmente en las células NK. Las células NKT reconocen los antígenos lipídicos microbianos presentados por una clase única de moléculas de tipo MHC conocidas como CD1 y se han implicado en la defensa del huésped frente a agentes microbianos, enfermedades autoinmunes y tumores.

Sistema inmune adaptativo

El sistema inmune adaptativo se moviliza por señales de la respuesta innata cuando los procesos innatos son incapaces de hacer frente a una infección. El sistema inmune adaptativo tiene una serie de características que contribuyen a su éxito en la eliminación de patógenos. Éstos incluyen la capacidad de 1) responder a una variedad de antígenos, cada uno de una manera específica; 2) distinguir entre antígenos extraños (“no propios”) (patógenos) y autoantígenos del huésped; y 3) responden a un antígeno previamente encontrado de una manera aprendida iniciando una respuesta de memoria vigorosa. Esta respuesta adaptativa culmina en la producción de anticuerpos, que son los efectores de la inmunidad humoral; y la activación de los linfocitos T, que son los efectores de la inmunidad mediada por células.

La inducción de inmunidad adaptativa específica requiere la participación de células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells) profesionales, que incluyen células dendríticas (DC, dendritic cells), macrófagos y linfocitos B. Estas células desempeñan una función fundamental en la inducción de una respuesta inmune adaptativa debido a su capacidad para fagocitar antígenos particulares (p. ej., patógenos) o antígenos de proteína endocitosa y digerirlas enzimáticamente para generar péptidos, que luego se cargan en proteínas MHC de clase I o II y son “presentados” al receptor de células T de superficie celular (TCR, T-cell receptor) (figura 55–2). Las células T CD8 reconocen complejos de péptido de clase I-MHC, mientras que las células T CD4 reconocen complejos de péptido de clase II-MHC. Al menos dos señales son necesarias para la activación de las células T. La primera se administra después del acoplamiento del TCR con moléculas de MHC unidas a péptido; sin una segunda señal, las células T dejan de responder (anérgicas) o sufren apoptosis. La segunda señal implica la unión de moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 [también conocida como B7–1] y CD86 [también conocido como B7–2]) en el APC a sus respectivos ligandos (CD40L para CD40, CD28 para CD80 o CD86). La activación de las células T se regula a través de un circuito de retroalimentación negativa que involucra a otra molécula conocida como antígeno 4 asociado a linfocitos T (CTLA-4). Tras la participación de CD28 con CD80 o CD86, CTLA-4 en el citoplasma se moviliza a la superficie celular donde, debido a su mayor afinidad de unión a CD80 y CD86, supera o desplaza a CD28, lo que da como resultado la supresión de la activación y proliferación de células T. Esta propiedad de CTLA-4 se ha explotado como una estrategia para mantener una respuesta inmune deseable, como la dirigida contra el cáncer. Un anticuerpo humanizado recombinante (ipilimumab) que se une a CTLA-4 impide su asociación con CD80/CD86. Al hacerlo, el estado activado de las células T se mantiene. La proteína 1 de la muerte celular programada (PD-1) es otro regulador negativo de las células T. La unión de PD-1 con sus ligandos (PD-L1 o PD-L2) suprime la actividad de las células T. Al igual que CTLA-4, los Mab se han desarrollado para bloquear la interacción de PD-1 con PD-L1, teniendo el efecto de la activación sostenida de las células T. Los Mab frente a CTLA-4 y PD-1/PD-L1 son inhibidores del punto de control inmune. Se han asociado en algunos pacientes con el desarrollo de toxicidad autoinmune que disminuye al suspenderse la terapia con Mab.

Los linfocitos T se desarrollan y aprenden a reconocer a los antígenos propios y no propios del individuo; aquellas células T que se unen con alta afinidad a autoantígenos en el timo sufren apoptosis (selección negativa), mientras que aquellas que son capaces de reconocer antígenos extraños en presencia de moléculas de MHC propias son retenidas y expandidas (selección positiva) para exportar a la periferia (nodos linfáticos, bazo, tejido linfoide asociado a la mucosa, sangre periférica), donde se activan después de encontrar péptidos presentados en el MHC (figuras 55–2 y 55–3).

Los estudios que usan clones de células T murinas han demostrado la presencia de dos subconjuntos de linfocitos T cooperadores (helper) (TH1 y TH2) basados en las citocinas que secretan después de la activación. El subconjunto T_H1 produce de forma característica IFN-γ, IL-2 e IL-12 e induce inmunidad mediada por células mediante la activación de macrófagos, células T citotóxicas (CTL) y células NK. El subconjunto TH2 produce IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 (y algunas veces IL-13), que inducen la proliferación y diferenciación de células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La IL-10 producida por las células TH2 inhibe la producción de citocina por las células TH1 a través de la regulación negativa de la expresión de MHC por las APC. Por el contrario, el IFN-γ producido por las células TH1 inhibe la proliferación de las células TH2 (véase figura 55–3). Aunque estos subconjuntos han sido bien descritos in vitro, la naturaleza del desafío antigénico que provoca un fenotipo TH1 o TH2 es menos clara. Las bacterias extracelulares típicamente provocan la elaboración de citocinas TH2, que culminan en la producción de anticuerpos neutralizantes u opsónicos. Por el contrario, los organismos intracelulares (p. ej, micobacterias) producen citocinas TH1, que activan las células efectoras como macrófagos.

Otro subconjunto de células T CD4 que secretan IL-17 (TH17) es importante en el reclutamiento de leucocitos en sitios de patógenos bacterianos y fúngicos. Las células TH17 también contribuyen a la patogénesis de enfermedades autoinmunes como psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria artritis reumatoide y esclerosis múltiple. De hecho, los nuevos Mab para algunas de estas enfermedades que neutralizan la IL-17 al unirse a la citocina en sí o a su receptor (véase la sección de Mab a continuación) han sido recién aprobados por la Food and Drug Administration (FDA).

Los linfocitos T reguladores (Treg) constituyen una población de células T CD4 esencial para prevenir la autoinmunidad y la alergia, así como para mantener la homeostasis y la tolerancia a los autoantígenos. Esta población celular existe como Treg (nTreg) natural, derivado directo del timo, y células reguladoras T inducidas (adaptativas) (iTreg) generada a partir de células T CD4 vírgenes en la periferia. Ambas poblaciones también han demostrado inhibir la respuesta inmune antitumoral y están implicadas en el fomento del crecimiento y la progresión del tumor. Los intentos recientes para distinguir ambas poblaciones han dado lugar al descubrimiento de un factor de transcripción, Helios, en nTreg pero no en células iTreg.

Los linfocitos T CD8 reconocen péptidos procesados endógenamente presentados por células infectadas por virus o células tumorales. Estos péptidos son fragmentos de nueve aminoácidos derivados de proteínas de antígenos tumorales o de virus en el citoplasma, y se cargan en moléculas MHC de clase I (figura 55–2) en el retículo endoplásmico. En contraste, las moléculas del MHC de clase II presentan péptidos (por lo general, 11–22 aminoácidos) derivados de patógenos extracelulares (exógenos) a las células T cooperadoras CD4. En algunos casos, los antígenos exógenos, tras la ingestión por APC, se pueden presentar en moléculas MHC de clase I a células T CD8. Este fenómeno, denominado “presentación cruzada”, implica retro-translocación de antígenos del endosoma al citosol para la generación de péptidos en el proteosoma, y se cree que es útil para generar respuestas inmunes efectivas contra células hospedadoras infectadas que son incapaces de cebar linfocitos T. Tras la activación, las células T CD8 inducen la muerte de la célula blanco a través de las enzimas granulares líticas (“granzimas”), la perforina y las vías de apoptosis del ligando Fas-Fas (Fas-FasL).

Los linfocitos B se someten a selección en la médula ósea, durante la cual los linfocitos B autorreactivos se delecionan clonalmente, mientras que los clones de células B específicos para antígenos extraños son retenidos y expandidos. El repertorio de especificidades de antígenos por células T está genéticamente determinado y surge del reordenamiento del gen del receptor de células T, mientras que las especificidades de las células B surgen del reordenamiento del gen de inmunoglobulina; para ambos tipos de células, estas determinaciones ocurren antes de los encuentros con el antígeno. Tras un encuentro con el antígeno, una célula B madura se une al antígeno, lo internaliza y lo procesa, y presenta su péptido unido a MHC de clase II a células cooperadoras CD4, que a su vez secretan IL-4 e IL-5. Estas interleucinas estimulan la proliferación y diferenciación de células B en células B de memoria y células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La respuesta primaria de los anticuerpos consiste principalmente en inmunoglobulinas de clase IgM. La posterior estimulación antigénica da como resultado una respuesta de “estímulo” vigorosa acompañada de un cambio de clase (isotipo) para producir anticuerpos IgG, IgA e IgE con diversas funciones efectoras (figura 55–3). Estos anticuerpos también experimentan maduración de afinidad, lo que les permite unirse de forma más eficiente al antígeno. Con el tiempo, esto da como resultado la eliminación acelerada de microorganismos en infecciones posteriores. Los anticuerpos median sus funciones actuando como opsoninas para potenciar la fagocitosis y la citotoxicidad celular, y activando el complemento para provocar una respuesta inflamatoria e inducir la lisis bacteriana (figura 55–4). Las técnicas de ingeniería de anticuerpos pueden reemplazar ciertos aminoácidos en la porción Fc de las moléculas de la IgG de manera que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la lisis dependiente del complemento se mejoran o se suprimen.

RESPUESTAS INMUNES ANORMALES

Mientras que la respuesta inmune que funciona normalmente puede neutralizar con éxito toxinas, inactivar virus, destruir células transformadas y eliminar patógenos, las respuestas inapropiadas pueden conducir a un extenso daño tisular (hipersensibilidad) o reactividad contra autoantígenos (autoinmunidad); por el contrario, puede producirse una alteración de la reactividad a los objetivos apropiados (inmunodeficiencia) y anular los mecanismos de defensa esenciales.

Hipersensibilidad

La hipersensibilidad se puede clasificar como mediada por anticuerpos o por células. Tres tipos de hipersensibilidad están mediados por anticuerpos (tipos I-III), mientras que el cuarto es mediado por células (tipo IV). La hipersensibilidad se produce en dos fases: la fase de sensibilización y la fase efectora. La sensibilización ocurre en el encuentro inicial con un antígeno; la fase efectora implica memoria inmunológica y da como resultado una patología tisular en un encuentro posterior con ese antígeno.

1. Tipo 1

La hipersensibilidad inmediata o tipo I está mediada por IgE, y los síntomas aparecen unos minutos después de que el paciente se reencuentra con el antígeno. La hipersensibilidad de tipo I es el resultado de la reticulación de IgE unida a la membrana en basófilos sanguíneos o mastocitos tisulares por antígeno. Esta reticulación hace que las células se degranulen, liberando sustancias como histamina, leucotrienos y factor quimiotáctico de eosinófilos, que causan anafilaxia, asma, fiebre del heno o urticaria en individuos afectados (figura 55–5). Una reacción de hipersensibilidad de tipo I grave, como la anafilaxia sistémica (p. ej., envenenamiento por insectos, ingestión de ciertos alimentos o hipersensibilidad a fármacos) requiere una intervención médica inmediata.

2. Tipo II

La hipersensibilidad tipo II es el resultado de la formación de complejos antígeno-anticuerpo entre el antígeno extraño y las inmunoglobulinas IgM o IgG. Un ejemplo de este tipo de hipersensibilidad es una reacción ante una transfusión de sangre que puede ocurrir si la sangre no se combina de forma adecuada. Los anticuerpos preformados se unen a los antígenos de la membrana de los glóbulos rojos que activan la cascada del complemento, generando un complejo de ataque de membrana que destruye los glóbulos rojos transfundidos. En la enfermedad hemolítica del recién nacido, los anticuerpos IgG anti-Rh producidos por una madre Rh negativa cruzan la placenta, se unen a los glóbulos rojos de un feto Rh positivo y los dañan. La enfermedad se previene en embarazos posteriores mediante la administración de anticuerpos anti-Rh a la madre 24–48 horas después del parto (véase Anticuerpos inmunosupresores, más adelante). La hipersensibilidad de tipo II también es provocada por fármacos, y ocurre durante la administración de penicilina (por ejemplo) en pacientes alérgicos. En estos pacientes, la penicilina se une a los glóbulos rojos u otros tejidos del huésped para formar un neoantígeno que evoca la producción de anticuerpos capaces de causar lisis de los glóbulos rojos mediada por el complemento. En algunas circunstancias, la administración posterior del fármaco origina anafilaxia sistémica (hipersensibilidad de tipo I).

3. Tipo III

La hipersensibilidad de tipo III se debe a niveles elevados de complejos antígeno-anticuerpo en la circulación, que finalmente se depositan en las membranas basales de tejidos y vasos. La deposición de complejos inmunes activa el complemento para producir componentes con actividades anafilácticas y quimiotácticas (C5a, C3a, C4a) que aumentan la permeabilidad vascular y reclutan neutrófilos hacia el sitio de la deposición compleja. La deposición compleja y la acción de las enzimas líticas liberadas por los neutrófilos pueden causar erupciones cutáneas, glomerulonefritis y artritis en estos individuos. Si los pacientes tienen hipersensibilidad de tipo III contra un antígeno particular, los síntomas clínicos suelen aparecer 3–4 días después de la exposición al antígeno.

4. Tipo IV. Hipersensibilidad de tipo retardado

A diferencia de las hipersensibilidades tipo I, II y III, la hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed type hypersensitivity) está mediada por células, y las respuestas ocurren 2–3 días después de la exposición al antígeno sensibilizante. La DTH es causada por células DTH TH1 específicas de antígeno, y provoca una respuesta inflamatoria local que causa daño tisular caracterizado por la afluencia de células inflamatorias no específicas de antígeno, en especial macrófagos. Estas células se reclutan bajo la influencia de citocinas producidas por TH1 (figura 55–6), las que químicamente atraen monocitos y neutrófilos circulantes, inducen mielopoyesis y activan macrófagos. Los macrófagos activados son los principales responsables del daño tisular asociado con DTH. Aunque se considera que es perjudicial, las respuestas DTH son muy eficaces en la eliminación de infecciones causadas por patógenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis y especies de Leishmania. Las manifestaciones clínicas de DTH incluyen tuberculina e hipersensibilidades de contacto. La exposición a la tuberculosis se determina mediante una prueba cutánea DTH. Las respuestas positivas muestran eritema e induración causados por la acumulación de macrófagos y células DTH T (T_DTH) en el sitio de la inyección de la tuberculina. La hiedra venenosa es la causa más común de hipersensibilidad por contacto, en la cual el pentadecacatecol, el químico lipofílico en la hiedra venenosa modifica el tejido celular y da como resultado una respuesta de células T DTH.

Autoinmunidad

La enfermedad autoinmune surge cuando el organismo lleva a cabo una respuesta inmune contra sí mismo debido a la falta de diferenciación de los tejidos y células propios de los antígenos extraños (no autoantígenos) o la pérdida de tolerancia a sí mismo. Este fenómeno se deriva de la activación de linfocitos T y B autorreactivos que generan respuestas inmunitarias humorales o mediadas por células dirigidas contra autoantígenos. Las consecuencias patológicas de esta reactividad constituyen varios tipos de enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes son muy complejas debido a la genética del MHC, condiciones ambientales, entidades infecciosas y la regulación inmune disfuncional. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y diabetes mellitus insulinodependiente (diabetes tipo 1). En la artritis reumatoide se producen anticuerpos IgM (factores reumatoides) que reaccionan con la porción Fc de IgG y pueden formar complejos inmunes que activan la cascada del complemento, causando inflamación crónica de las articulaciones y los riñones. En el lupus eritematoso sistémico, los anticuerpos se fabrican contra el DNA, las histonas, los glóbulos rojos, las plaquetas y otros componentes celulares. En la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1, el ataque autoinmune mediado por células destruye la mielina que rodea las células nerviosas y las células β del páncreas productoras de insulina, respectivamente. En la diabetes tipo 1, se cree que las células CD4-T_DTH activadas que se infiltran en los islotes de Langerhans y reconocen los péptidos de las propias células βta de los islotes producen citocinas que estimulan los macrófagos para producir enzimas líticas que destruyen las células β de los islotes. Se producen autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos de las células β de los islotes, pero no contribuyen significativamente a la enfermedad.

Enfermedades de inmunodeficiencia

Las enfermedades de inmunodeficiencia son resultado de una función inadecuada en el sistema inmune; las consecuencias incluyen mayor susceptibilidad a las infecciones, duración prolongada y gravedad de la enfermedad. Dichas enfermedades son congénitas o surgen de factores extrínsecos, como infecciones bacterianas o virales, o tratamiento farmacológico. Los individuos afectados con frecuencia sucumben a infecciones causadas por organismos oportunistas de baja patogenicidad para el huésped inmunocompetente. Los ejemplos de enfermedades de inmunodeficiencia adquirida congénita incluyen la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, el síndrome de DiGeorge y la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency disease) debido a la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA, adenosine deaminase deficiency).

La agammaglobulinemia ligada a X es una enfermedad que afecta a los varones y se caracteriza por la incapacidad de los linfocitos B inmaduros para madurar y convertirse en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Estos individuos son susceptibles a infecciones bacterianas recurrentes, aunque se conservan las respuestas mediadas por células dirigidas contra virus y hongos. El síndrome de DiGeorge se debe a la incapacidad del timo para desarrollarse, lo que disminuye las respuestas de las células T (T_DTH, CTL), mientras que la respuesta humoral sigue siendo funcional, pero no se beneficia de la ayuda de las células T.

La enzima ADA normalmente evita la acumulación de ATP desoxigenado tóxico en las células. El desoxi-ATP es particularmente tóxico para los linfocitos y provoca la muerte de las células T y B. La ausencia de la enzima, por tanto, da como resultado SCID. La infusión de la enzima purificada (pegademasa, de fuentes bovinas) y la transferencia de linfocitos modificados con el gen ADA se han utilizado con éxito para tratar esta enfermedad.

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida, sida (AIDS, acquired immune deficiency sindrome) representa el ejemplo clásico de la enfermedad de inmunodeficiencia causada por infección viral extrínseca; en este caso, el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus). Este virus exhibe un tropismo fuerte para las células T cooperadoras CD4; éstas se agotan, dando lugar a mayor frecuencia de infecciones oportunistas y malignidades en personas infectadas. El sida también se caracteriza por un desequilibrio en las células TH1 y TH2, y la proporción de las células y sus funciones están desviadas hacia TH2. Esto da como resultado la pérdida de actividad de linfocitos T citotóxicos, pérdida de hipersensibilidad retardada e hipergammaglobulinemia.

Los agentes inmunosupresores han demostrado ser muy útiles para minimizar la aparición o el impacto de los efectos nocivos de respuestas inmunes exageradas o inapropiadas. Desafortunadamente, estos agentes también tienen el potencial de causar enfermedades y aumentar el riesgo de infección y malignidades.

GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides (corticosteroides) fueron los primeros agentes hormonales reconocidos por tener propiedades linfolíticas. La administración de cualquier glucocorticoide reduce el tamaño y el contenido linfoide de los nodos linfáticos y el bazo, aunque no tiene ningún efecto tóxico sobre la proliferación de células madre mieloides o eritroides en la médula ósea.

Se cree que los glucocorticoides interfieren con el ciclo celular de las células linfoides activadas; su mecanismo de acción se describe en el capítulo 39. Los glucocorticoides son bastante citotóxicos para ciertos subconjuntos de células T, pero sus efectos inmunológicos quizá se deben a su capacidad para modificar las funciones celulares en lugar de dirigir la citotoxicidad. Aunque la inmunidad celular se ve más afectada que la inmunidad humoral, la respuesta primaria de anticuerpos quizá se vea disminuida, y con el uso continuado, las respuestas de anticuerpos establecidas también disminuyen. Además, la administración continua de corticosteroides aumenta la tasa catabólica fraccional de IgG, la principal clase de inmunoglobulinas de anticuerpos, lo que reduce la concentración efectiva de anticuerpos específicos. La hipersensibilidad de contacto mediada por las células T DTH, por ejemplo, generalmente se anula por la terapia con glucocorticoides.

Los glucocorticoides se usan en una amplia variedad de afecciones (cuadro 55–1). Se cree que las propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias de los corticosteroides explican sus efectos beneficiosos en enfermedades como la púrpura trombocitopénica idiopática y la artritis reumatoide. Los glucocorticoides modulan las reacciones alérgicas y son útiles en el tratamiento de enfermedades como el asma o como la premedicación para otros agentes (p. ej., productos sanguíneos, quimioterapia) que causan respuestas inmunes indeseables. Los glucocorticoides son la terapia inmunosupresora de primera línea para receptores de trasplante de órganos sólidos y células madre hematopoyéticas, con resultados variables. Las toxicidades del tratamiento a largo plazo con glucocorticoides pueden ser graves y se analizan en el capítulo 39.

INHIBIDORES DE CALCINEURINA

Ciclosporina

La ciclosporina (ciclosporina A, CSA) es un agente inmunosupresor con eficacia en el trasplante de órganos humanos, en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (GVH, graft versus host) después del trasplante de células madre hematopoyéticas, y en el tratamiento de trastornos autoinmunes seleccionados. La ciclosporina es un antibiótico peptídico que parece actuar en una etapa temprana en la diferenciación inducida por el receptor antígeno de las células T y bloquea su activación. La ciclosporina se une a la ciclofilina, un miembro de una clase de proteínas intracelulares llamadas inmunofilinas. La ciclosporina y la ciclofilina forman un complejo que inhibe la fosfatasa citoplásmica, la calcineurina, que es necesaria para la activación de un factor de transcripción específico de las células T. Este factor de transcripción, NF-AT, está implicado en la síntesis de interleucinas (p. ej., IL-2) por células T activadas. Los estudios in vitro han indicado que la ciclosporina inhibe la transcripción génica de IL-2, IL-3, IFN-γ y otros factores producidos por las células T estimuladas con antígeno, pero no bloquea el efecto de dichos factores sobre las células T sensibilizadas, ni bloquea la interacción con el antígeno.

La ciclosporina puede administrarse por vía intravenosa u oral, aunque se absorbe de manera lenta y completa (20–50%). El fármaco absorbido se metaboliza principalmente por el sistema enzimático P450 3A en el hígado con interacciones farmacológicas múltiples resultantes. Esta propensión a interacciones farmacológicas contribuye a una variabilidad interpaciente significativa en la biodisponibilidad, de modo que la ciclosporina requiere ajustes de dosis individuales en el paciente en función de los niveles sanguíneos en estado de equilibrio y los intervalos terapéuticos deseados para el fármaco. La solución oftálmica de ciclosporina está disponible para el síndrome de ojo seco severo, así como para la enfermedad de GVH ocular. Se investiga la ciclosporina inhalada para su uso en el trasplante de pulmón.

Las toxicidades son numerosas e incluyen nefrotoxicidad, hipertensión, hiperglucemia, disfunción hepática, hiperpotasemia, alteración del estado mental, convulsiones e hirsutismo. La ciclosporina causa muy poca toxicidad en la médula ósea. Si bien se ha observado mayor incidencia de linfoma y otros cánceres (sarcoma de Kaposi, cáncer de piel) en los receptores de trasplantes que reciben ciclosporina, otros agentes inmunosupresores también pueden predisponer a los receptores al cáncer. Alguna evidencia sugiere que los tumores surgen después del tratamiento con ciclosporina debido a que el fármaco induce TGF-β, que promueve la invasión tumoral y la metástasis.

La ciclosporina se usa sola o combinada con otros inmunosupresores, en particular glucocorticoides. Se ha utilizado con éxito como el único inmunosupresor para el trasplante de riñón de donante fallecido, páncreas e hígado, y también ha demostrado ser muy útil en el trasplante cardiaco. En combinación con metotrexato, la ciclosporina es un régimen profiláctico estándar para prevenir la enfermedad de GVH después del trasplante de células madre alogénicas. La ciclosporina también ha demostrado ser útil en una variedad de trastornos autoinmunitarios, que incluyen uveítis, artritis reumatoide, psoriasis y asma. Su combinación con agentes más recientes demuestra una eficacia considerable en entornos clínicos y experimentales donde se necesita una inmunosupresión efectiva y menos tóxica. Las formulaciones más novedosas de ciclosporina están mejorando la aceptación del paciente (pastillas más pequeñas y de mejor sabor), y aumentando la biodisponibilidad.

Tacrolimus

Tacrolimus (FK 506) es un antibiótico macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis. No está químicamente relacionado con la ciclosporina, pero sus mecanismos de acción son similares. Ambos fármacos se unen a peptidil-prolil isomerasas citoplásmicas que son abundantes en todos los tejidos. Mientras que la ciclosporina se une a la ciclofilina, el tacrolimus se une a la proteína de unión a FK (FKBP, FK-binding protein) de la inmunofilina. Ambos complejos inhiben la calcineurina, que es necesaria para la activación del factor de transcripción NF-AT específico de las células T.

Sobre la base del peso, el tacrolimus es 10–100 veces más potente que la ciclosporina para inhibir la respuesta inmune. El tacrolimus se utiliza para las mismas indicaciones que la ciclosporina, en particular en el trasplante de órganos y células madre. Los estudios multicéntricos en Estados Unidos y en Europa indican que tanto la supervivencia del injerto como la del paciente son similares para los dos fármacos. El tacrolimus ha demostrado ser una terapia eficaz para prevenir el rechazo en pacientes con trasplante de órgano sólido, incluso después del fracaso de la terapia de rechazo estándar, incluidos los anticuerpos células T. Ahora se considera un agente profiláctico estándar (por lo general en combinación con metotrexato o micofenolato mofetil) para la enfermedad de GVH.

El tacrolimus puede administrarse por vía oral o intravenosa; la vida media de la forma intravenosa es aproximadamente de 9–12 horas. Al igual que la ciclosporina, el tacrolimus se metaboliza sobre todo por las enzimas P450 en el hígado, y existe la posibilidad de interacciones medicamentosas. La dosificación está determinada por el nivel sanguíneo mínimo en estado de equilibrio. Sus efectos tóxicos son similares a los de la ciclosporina, e incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hiperglucemia, hipertensión, hiperpotasemia y molestias gastrointestinales.

Debido a la efectividad del tacrolimus sistémico en algunas enfermedades dermatológicas, ahora está disponible una preparación tópica. El ungüento de tacrolimus se usa en el tratamiento de la dermatitis atópica y la psoriasis.

INHIBIDORES DE LA SEÑAL DE PROLIFERACIÓN

Una clase más reciente de agentes inmunosupresores llamados inhibidores de la señal de proliferación (PSI) incluye sirolimus (rapamicina), y su derivado everolimus. El mecanismo de acción de los PSI difiere del de los inhibidores de calcineurina. Los PSI se unen a la proteína 12 que se une a la inmunofilina circulante FK506, dando como resultado un complejo activo que bloquea el objetivo molecular de la rapamicina (mTOR). El mTOR es un componente clave de una vía de señalización intracelular compleja implicada en procesos celulares como el crecimiento y la proliferación celular, la angiogénesis y el metabolismo; por tanto, el bloqueo de mTOR puede inhibir la proliferación de células T impulsadas por interleucina. Tanto el everolimus como el sirolimus también inhiben la proliferación de células B y la producción de inmunoglobulinas.

El sirolimus sólo está disponible como fármaco oral; su vida media es de alrededor de 60 horas, mientras que la del everolimus es de unas 43 horas. Ambos fármacos se absorben con rapidez y la eliminación es similar a la de ciclosporina y tacrolimus, siendo sustratos tanto para el citocromo P450 3A como para la glucoproteína P; por tanto, es factible que ocurran interacciones significativas de fármacos. Por ejemplo, el uso con ciclosporina aumenta los niveles plasmáticos tanto de sirolimus como de everolimus, de modo que los niveles de fármaco deben controlarse. Los rangos dosis objetivo de estos fármacos varían según el uso clínico.

El sirolimus se ha utilizado de modo eficaz solo y combinado con otros inmunosupresores (corticosteroides, ciclosporina, tacrolimus y micofenolato de mofetil) para evitar el rechazo de alotrasplantes de órganos sólidos. Se usa como profilaxis y como terapia para la enfermedad de GVH aguda y crónica refractaria a esteroides en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas. El sirolimus tópico también se usa en algunos trastornos dermatológicos y, en combinación con ciclosporina, en el tratamiento de la uveoretinitis. Recientemente, se ha demostrado que las endoprótesis vasculares coronarias liberadoras de sirolimus reducen la reestenosis y los eventos cardiacos adversos adicionales en pacientes con enfermedad arterial coronaria severa, debido a los efectos antiproliferativos del fármaco. El everolimus es un fármaco más reciente que ha demostrado una eficacia clínica similar a la del sirolimus en receptores de trasplantes de órganos sólidos; está bajo investigación como un agente terapéutico adicional para el tratamiento de la vasculopatía del alotrasplante cardiaco crónico.

Las toxicidades de los PSI incluyen mielosupresión profunda (especialmente trombocitopenia), hepatotoxicidad, diarrea, hipertrigliceridemia, neumonitis y dolor de cabeza. Debido a que la nefrotoxicidad es de gran preocupación cuando se administran inhibidores de la calcineurina, y dado que la toxicidad renal es menos común con los PSI, existe interés en un mayor uso temprano de estos últimos agentes. Sin embargo, su creciente uso en los regímenes de trasplante de células madre como profilaxis de la enfermedad GVH, en particular cuando se combina con tacrolimus, ha revelado mayor incidencia del síndrome hemolítico-urémico.

El tofacitinib (Xeljanz) inhibe las enzimas JAK que estimulan la hematopoyesis y la función de las células inmunes en respuesta a las señales de citocinas o del factor de crecimiento. El tofacitinib reduce las células NK circulantes, las inmunoglobulinas séricas y la proteína C reactiva; está aprobado para adultos con AR de moderada a grave. Tiene una advertencia de precaución por posibles efectos adversos (recuadro negro) sobre las infecciones graves y neoplasias, similar a los Mab anti–TNF-α (véase más adelante).

MICOFENOLATO DE MOFETILO

El micofenolato de mofetilo (MMF) es un derivado semisintético de ácido micofenólico aislado del moho Penicillium glaucus. In vitro, inhibe las respuestas de los linfocitos T y B, incluidas las respuestas de mitógenos y de linfocitos mixtos, quizá mediante la inhibición de la síntesis de novo de las purinas. El micofenolato de mofetilo se hidroliza a ácido micofenólico, el resto inmunosupresor activo; se sintetiza y administra como MMF para potenciar la biodisponibilidad.

El micofenolato de mofetilo está disponible en forma oral e intravenosa. La forma oral se metaboliza con rapidez a ácido micofenólico. Aunque el sistema del citocromo P450 3A no está involucrado, aún ocurren algunas interacciones de fármacos. Los niveles de fármaco en el plasma deben monitorearse con frecuencia.

El micofenolato de mofetilo se usa en pacientes con trasplante de órgano sólido por rechazo refractario y, en combinación con prednisona, como una alternativa a la ciclosporina o tacrolimus en pacientes que no toleran esos fármacos. Sus propiedades antiproliferativas lo convierten en el fármaco de primera línea para prevenir o reducir la vasculopatía de aloinjerto crónica en receptores de trasplante cardiaco. El micofenolato de mofetilo se usa como profilaxis y tratamiento de la enfermedad de GVH aguda y crónica en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas. Las aplicaciones inmunosupresoras más recientes para el MMF incluyen nefritis lúpica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino y algunos trastornos dermatológicos.

Las toxicidades incluyen trastornos gastrointestinales (náuseas y vómito, diarrea, dolor abdominal), dolor de cabeza, hipertensión y mielosupresión reversible (principalmente neutropenia).

TALIDOMIDA

La talidomida es un fármaco sedante oral que se retiró del mercado en la década de 1960–1969 debido a efectos teratogénicos desastrosos cuando se usó durante el embarazo. Sin embargo, tiene importantes acciones inmunomoduladoras, y ahora está en uso activo o en pruebas clínicas para más de 40 enfermedades diferentes. La talidomida inhibe la angiogénesis y tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Inhibe el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), reduce la fagocitosis por neutrófilos, aumenta la producción de IL-10, altera la expresión de la molécula de adhesión y mejora la inmunidad mediada por células a través de las interacciones con las células T. Las acciones complejas de la talidomida continúan siendo estudiadas a medida que su uso clínico evoluciona.

La talidomida se usa en el tratamiento del mieloma múltiple en el momento del diagnóstico inicial y para la enfermedad recurrente refractaria (véase capítulo 54). Los pacientes por lo general muestran signos de respuesta dentro de los 2–3 meses posteriores al inicio del fármaco, con tasas de respuesta de 20–70%. Cuando se combinan con dexametasona, las tasas de respuesta en el mieloma son de 90% o más en algunos estudios. Muchos pacientes tienen respuestas duraderas, de 12–18 meses en la enfermedad refractaria e incluso más en algunos pacientes tratados en el momento del diagnóstico. El éxito de la talidomida en el mieloma ha dado lugar a numerosos análisis clínicos en otras enfermedades, como el síndrome mielodisplásico, la leucemia mielógena aguda y la enfermedad de GVH, así como en tumores sólidos como el cáncer de colon, carcinoma de células renales, melanoma y cáncer de próstata, con resultados variables hasta la fecha. La talidomida se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de algunas manifestaciones de la lepra, y se ha reintroducido en Estados Unidos para el eritema nodoso leproso; también es útil en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso.

El perfil de efectos adversos de la talidomida es extenso. La toxicidad más importante es la teratogénesis. Debido a este efecto, la prescripción y el uso de la talidomida están estrechamente regulados por el fabricante. Otros efectos adversos incluyen neuropatía periférica, estreñimiento, erupción cutánea, fatiga, hipotiroidismo y aumento del riesgo de trombosis venosa profunda. La trombosis es frecuente, sobre todo en la población con neoplasia hematológica, por lo que la mayoría de los pacientes reciben algún tipo de anticoagulante cuando se inicia el tratamiento con talidomida.

Debido al perfil de toxicidad grave de la talidomida, se han invertido esfuerzos considerables en el desarrollo de análogos. Los derivados inmunomoduladores de la talidomida se denominan IMiD. Algunos IMiD son mucho más potentes que la talidomida en la regulación de citocinas y en el control de la proliferación de células T. La lenalidomida es una IMiD oral que en estudios en animales e in vitro ha demostrado ser similar a la talidomida en acción, pero con menos toxicidad, especialmente teratogenicidad. La lenalidomida fue aprobada por la FDA cuando las pruebas demostraron su efectividad en el tratamiento del síndrome mielodisplásico con la deleción del cromosoma 5q31. Los análisis clínicos que usaron lenalidomida para tratar el mieloma múltiple mostraron una eficacia similar, lo que condujo a su aprobación para el mieloma tanto primario como recidivante/refractario. La pomalidomida (originalmente llamada CC-4047) es un IMiD oral más reciente aprobado por la FDA. Al igual que los otros IMiD, tiene numerosos mecanismos de acción que incluyen la actividad antiangiogénica, la inhibición de TNF-α y la estimulación de la apoptosis y la actividad de las células T citotóxicas. La mayoría de los análisis clínicos de pomalidomida se han dirigido a pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario, para lo cual la FDA aprobó el fármaco en 2013. Tanto la lenalidomida como la pomalidomida tienen perfiles de efectos secundarios similares a los de la talidomida.

AGENTES CITOTÓXICOS

Azatioprina

La azatioprina es un profármaco de la mercaptopurina y, como ésta, funciona como un antimetabolito (véase capítulo 54). Aunque su acción está supuestamente mediada por la conversión a mercaptopurina y otros metabolitos, se ha utilizado más ampliamente que la mercaptopurina para la inmunosupresión en humanos. Estos agentes representan prototipos del grupo antimetabolito de inmunosupresores citotóxicos, y muchos otros agentes que eliminan las células proliferativas parecen funcionar a un nivel similar en la respuesta inmune.

La azatioprina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se metaboliza principalmente a mercaptopurina. La xantina oxidasa convierte gran parte del material activo en el metabolito oxidado inactivo ácido tioúrico antes de la excreción en la orina. Después de la administración de azatioprina, el riñón también excreta pequeñas cantidades de fármaco inalterado y mercaptopurina, y en pacientes anéfricos o anúricos la toxicidad puede aumentar al doble. Dado que gran parte de la inactivación del fármaco depende de la xantina oxidasa, los pacientes que también reciben alopurinol (véase capítulos 36 y 54) para el control de la hiperuricemia deben reducir la dosis de azatioprina entre un cuarto y un tercio de la cantidad habitual para evitar una toxicidad excesiva.

La azatioprina y la mercaptopurina parecen producir inmunosupresión al interferir con el metabolismo de los ácidos nucleicos de las purinas en los pasos que se requieren para la ola de proliferación de células linfoides que sigue a la estimulación antigénica. Los análogos de purina son agentes citotóxicos que destruyen las células linfoides estimuladas. Aunque la síntesis continua de RNA mensajero es necesaria para la síntesis sostenida de anticuerpos por las células plasmáticas, estos análogos parecen tener menos efecto en este proceso que en la síntesis de ácidos nucleicos en las células en proliferación. Los agentes bloquean la inmunidad celular, así como las respuestas de anticuerpos séricos primarios y secundarios.

La azatioprina y la mercaptopurina parecen tener un beneficio definido en el mantenimiento de los alotrasplantes renales y han mostrado ser valiosos en el trasplante de otros tejidos. Estos antimetabolitos también se han utilizado con cierto éxito en el tratamiento de la glomerulonefritis aguda, en el componente renal del lupus eritematoso sistémico y en algunos casos de la artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple. Los fármacos han sido de uso ocasional en la púrpura trombocitopénica idiopática mediada por anticuerpos resistente a la prednisona y en las anemias hemolíticas autoinmunes.

El principal efecto tóxico de la azatioprina y la mercaptopurina es la supresión de la médula ósea, que se manifiesta como leucopenia, aunque se presenta anemia y trombocitopenia. Se producen erupciones, fiebre, náuseas y vómito, y algunas veces diarrea, con los síntomas gastrointestinales observados principalmente en dosis más altas. En ocasiones ocurre disfunción hepática, que se manifiesta por concentraciones muy altas de fosfatasa alcalina sérica e ictericia leve, sobre todo en pacientes con disfunción hepática preexistente.

Ciclofosfamida

El agente alquilante ciclofosfamida es uno de los inmunosupresores disponibles más eficaces. Destruye las células linfoides en proliferación (véase capítulo 54), pero en apariencia también alquila algunas células inactivas. Se ha observado que dosis muy grandes (p. ej., > 120 mg/kg por vía intravenosa durante varios días) inducen tolerancia específica aparente a un nuevo antígeno si el fármaco se administra junto con el antígeno o poco después del mismo. En dosis más pequeñas ha sido eficaz contra trastornos autoinmunes (incluido el lupus eritematoso sistémico) y en pacientes con anticuerpos del factor XIII adquiridos y síndromes hemorrágicos, anemia hemolítica autoinmune, aplasia eritrocítica pura inducida por anticuerpos y granulomatosis de Wegener.

El tratamiento con grandes dosis de ciclofosfamida conlleva un riesgo considerable de pancitopenia y, por tanto, a menudo se combina con procedimientos de rescate de células madre (trasplante). Aunque la ciclofosfamida parece inducir tolerancia para trasplante de células del sistema inmunitario o médula ósea, su uso no previene el síndrome de GVH posterior, que puede ser grave o letal si no hay adecuada histocompatibilidad con el donador (a pesar de la inmunodepresión profunda inducida por altas dosis de ciclofosfamida). El fármaco también causa cistitis hemorrágica, que se previene o trata con mesna. Otros efectos adversos de la ciclofosfamida incluyen náuseas, vómito, toxicidad cardiaca y alteraciones electrolíticas.

Inhibidores de la síntesis de pirimidinas

La leflunomida es un profármaco de un inhibidor de la síntesis de pirimidina. La teriflunomida es el principal metabolito activo de la leflunomida. Ambos inhiben de manera reversible la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa, que está involucrada en la síntesis de pirimidina y, en última instancia, da como resultado una menor activación de los linfocitos. Tienen actividad antiinflamatoria además de propiedades inmunomoduladoras.

La leflunomida es oralmente activa, y el metabolito activo tiene una vida media de varias semanas. Por tanto, el fármaco debe iniciarse con una dosis de carga, pero se puede tomar una vez al día después de alcanzar el estado estable. Por ahora sólo está aprobado para la artritis reumatoide, aunque se realizan estudios que combinan leflunomida con micofenolato de mofetilo para una variedad de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios de la piel, así como la preservación de alotrasplantes en el trasplante de órganos sólidos. La leflunomida también parece (a partir de datos murinos) tener actividad antiviral. Las toxicidades incluyen elevación de las enzimas hepáticas con cierto riesgo de daño hepático e insuficiencia renal. Los pacientes con enfermedad hepática severa no deben recibir leflunomida; este fármaco es teratogénico y está contraindicado en el embarazo. Se ha reportado una baja frecuencia de efectos cardiovasculares (angina, taquicardia).

La teriflunomida está aprobada por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente en recaída. Aunque es inmunomodulador, su mecanismo de acción exacto en el tratamiento de la esclerosis múltiple no está claro. Se ha emitido la hipótesis que ejerce una función en la disminución del número de linfocitos activados en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system). Es un fármaco oral de una vez al día que, a diferencia de la leflunomida, no requiere una dosis de carga. El perfil de efectos secundarios de teriflunomida es similar al de la leflunomida, y está contraindicada en el embarazo y la enfermedad hepática grave. La incidencia de neutropenia en pacientes que toman el fármaco es de 15%, y 10% de los pacientes tiene una disminución en el recuento de plaquetas.

Hidroxicloroquina

La hidroxicloroquina es un agente antipalúdico con propiedades inmunosupresoras. Se cree que suprime el procesamiento del antígeno intracelular y la carga de péptidos sobre las moléculas del MHC de clase II al aumentar el pH de los compartimentos lisosómico y endosómico, disminuyendo así la activación de las células T.

Debido a estas actividades inmunosupresoras, la hidroxicloroquina se usa para tratar algunos trastornos autoinmunes (véase capítulo 36), por ejemplo, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. También se ha usado para tratar y prevenir la enfermedad de GVH después del trasplante de células madre alogénicas. No se ha demostrado que la hidroxicloroquina sea eficaz en el tratamiento de COVID-19.

Otros agentes citotóxicos

Otros agentes citotóxicos, incluyendo metotrexato, vincristina y citarabina (véase capítulo 54), también tienen propiedades inmunosupresoras. El metotrexato se ha usado ampliamente en la artritis reumatoide (véase capítulo 36) y en el tratamiento de la enfermedad de GVH. Aunque los otros agentes pueden usarse para la inmunosupresión, su uso no ha sido tan extendido como los antagonistas de la purina, y sus indicaciones para la inmunosupresión son menos ciertas. El uso de metotrexato (que puede administrarse por vía oral) parece razonable en pacientes con reacciones idiosincrásicas a los antagonistas de la purina. El antibiótico dactinomicina también se ha utilizado con cierto éxito en el momento del rechazo inminente del trasplante renal. La vincristina parece ser útil en la púrpura trombocitopénica idiopática refractaria a la prednisona. Se ha demostrado que la vinblastina, alcaloide afín de la vinca, previene la degranulación de los mastocitos in vitro al unirse a unidades de microtúbulos dentro de la célula y para prevenir la liberación de histamina y otros compuestos vasoactivos.

La pentostatina es un inhibidor de la adenosina desaminasa que se ha usado principalmente como agente antineoplásico para los cánceres linfoides; produce linfopenia profunda. Ahora se usa con frecuencia para la enfermedad de GVH resistente a los esteroides después del trasplante de células madre alogénicas, así como en los regímenes preparatorios previos a esos trasplantes para proporcionar inmunodepresión profunda para evitar el rechazo de aloinjerto.

Fármacos diversos

Otros tres inmunomoduladores aprobados por la FDA se utilizan sólo en el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente en recaída.

El dimetil fumarato (DMF) es el éster metílico del ácido fumárico. Se desconoce su mecanismo de acción exacto, pero parece activar la vía de transcripción del factor nuclear (derivado de células eritroides 2) similar al 2 (NRF-2). La activación de la vía NRF-2 da como resultado la reducción del estrés oxidativo que contribuye a la desmielinización; también parece ayudar a proteger las células nerviosas de la inflamación. El DMF se administra por vía oral. La linfopenia puede ser significativa, por lo que los recuentos sanguíneos deben vigilarse de manera regular y quizá sea necesario suspender el fármaco si hay infección activa. El rubor es común con el inicio del tratamiento, y por lo general se atenúa con el tiempo. Otros efectos adversos menos comunes incluyen náuseas, diarrea, dolor abdominal, aumento de las enzimas hepáticas y eosinofilia.

El acetato de glatiramer (GA) es una mezcla de polipéptidos sintéticos y cuatro aminoácidos (ácido L-glutámico, L-alanina, L-lisina y L-tirosina) en una proporción molar fija. Su mecanismo de inmunomodulación en la esclerosis múltiple se desconoce. Los estudios sugieren que la GA regula negativamente la respuesta inmune a los antígenos de mielina por inducción y activación de las células T supresoras que migran al CNS. Se administra como una inyección subcutánea (no por vía intravenosa) en dosis y programas variables. Los efectos tóxicos incluyen hipersensibilidad cutánea y, en raras ocasiones, lipoatrofia y necrosis cutánea en el lugar de la inyección. Otros efectos adversos incluyen sofocos, dolor en el pecho, disnea, constricción de la garganta y palpitaciones, los cuales son generalmente leves y autolimitados.

El clorhidrato de fingolimod (FH) es un modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) activo por vía oral que se deriva del metabolito fúngico miriocina. El receptor S1P (subtipo 1) controla la liberación de linfocitos desde los nodos linfáticos y el timo. La FH se metaboliza a fosfato de fingolimod, que después se une al receptor S1P y por último disminuye el número de linfocitos circulantes en la periferia y el CNS. Los receptores S1P también se expresan en las neuronas, de modo que la HF también puede estar afectando a la neurodegeneración, la gliosis y los mecanismos de reparación endógenos, así como también a la linfopenia para modificar la actividad de la enfermedad en la esclerosis múltiple. La HF causa toxicidad cardiaca grave, incluida bradicardia, prolongación del intervalo QT y otras anomalías. Debido a estas posibles complicaciones, el fármaco requiere monitorización cardiaca durante 6 horas después de que se administre la primera dosis. La FH está contraindicada en pacientes con condiciones preexistentes como bloqueo cardiaco tipo II o III, QTc prolongado, infarto del miocardio reciente o insuficiencia cardiaca. Los efectos adversos menos comunes incluyen edema macular, enzimas hepáticas elevadas, dolor de cabeza, diarrea y tos. El fármaco se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450; por tanto, se necesita precaución cuando se usa en combinación con otros fármacos metabolizados de la misma manera.

Siponimode es un nuevo fármaco oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS, secondary progressive multiple sclerosis). Se une a los receptores de esfingosina-1-fosfato, que se encuentran en los linfocitos y otros tipos de células, e inhibe la migración de estas células al CNS.

ANTICUERPOS INMUNOSUPRESORES

El desarrollo de la tecnología de hibridoma por Milstein y Köhler en 1975 revolucionó el campo de anticuerpos y aumentó de manera radical la pureza y especificidad de los anticuerpos utilizados clínicamente y en las pruebas de diagnóstico en el laboratorio. Los hibridomas son células B fusionadas a células de plasmacitoma inmortales que secretan anticuerpos monoclonales específicos para un antígeno blanco. Las instalaciones de cultivo de hibridomas a gran escala son empleadas por la industria farmacéutica para producir anticuerpos monoclonales de diagnóstico y grado clínico.

Recientemente, la biología molecular se ha utilizado para desarrollar anticuerpos monoclonales. Las bases de datos combinatorias de cDNA que codifican cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina expresadas en superficies de bacteriófagos se analizan contra antígenos purificados. El resultado es un fragmento de anticuerpo con especificidad y alta afinidad por el antígeno de interés. Esta técnica se ha utilizado para desarrollar anticuerpos específicos para virus (p. ej., HIV), proteínas bacterianas, antígenos tumorales e incluso citocinas. Muchos anticuerpos desarrollados de esta manera están aprobados por la FDA para su uso en humanos.

Otras técnicas de ingeniería genética implican la producción de versiones quiméricas y humanizadas de anticuerpos monoclonales murinos con el fin de reducir su antigenicidad y aumentar la vida media del anticuerpo en el paciente. Los anticuerpos murinos administrados como tales a pacientes humanos provocan la producción de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA, human antimouse antibodies), que eliminan las proteínas murinas originales con mucha rapidez. La humanización implica reemplazar la mayor parte del anticuerpo murino con regiones humanas equivalentes, manteniendo intactas sólo las regiones variables, específicas de antígeno. Los anticuerpos quiméricos murinos/humanos tienen propiedades similares con un reemplazo menos completo de los componentes murinos. La convención de nomenclatura actual para estas sustancias modificadas utiliza el sufijo “-umab” o “-zumab” para anticuerpos humanizados, e “-imab” o “-ximab” para productos quiméricos. Estos procedimientos de ingeniería molecular han tenido éxito en la reducción o prevención de la producción de HAMA para muchos de los anticuerpos que se describen a continuación.

Anticuerpos antilinfocíticos y antitimocíticos y moléculas quiméricas

Los antisueros dirigidos contra linfocitos se han preparado esporádicamente durante más de 100 años. Con el advenimiento del trasplante de órganos humanos como una opción terapéutica práctica, la globulina antilinfocítica heteróloga (ALG, antithymocyte globulin) adquirió una nueva importancia. La ALG y la globulina antitimocítica (ATG, antithymocite globulin) ahora están en uso clínico en muchos centros médicos, sobre todo en programas de trasplante. El antisuero se obtiene por inmunización de caballos, ovejas o conejos con células linfoides humanas.

La ALG actúa en los linfocitos periféricos pequeños y de larga vida que circulan entre la sangre y la linfa. Con la administración continuada, los linfocitos “timo-dependientes” (T) de los folículos linfoides también se agotan, ya que normalmente participan en el grupo de recirculación. Como resultado de la destrucción o inactivación de las células T, se produce un deterioro de la hipersensibilidad retardada y la inmunidad celular, mientras que la formación de anticuerpos humorales permanece relativamente intacta. ALG y ATG son útiles para suprimir ciertos compartimientos principales (como células T) del sistema inmune, y desempeñan un papel definitivo en el manejo del trasplante de órganos sólidos y médula ósea.

Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra proteínas específicas de la superficie celular como los receptores CD2, CD3, CD25 o citocinas y diversas integrinas influyen más selectivamente en la función del subconjunto de células T. La alta especificidad de estos anticuerpos mejora la selectividad y reduce la toxicidad de la terapia, alterando el curso de la enfermedad en varios trastornos autoinmunes diferentes.

En el tratamiento de los trasplantes, ALG y los anticuerpos monoclonales pueden usarse en la inducción de la inmunosupresión, en el tratamiento del rechazo inicial y en el tratamiento del rechazo resistente a los esteroides. Ha habido cierto éxito en el uso de ALG y ATG más ciclosporina para preparar a los receptores para el trasplante de médula ósea. En este procedimiento, el receptor se trata con ALG o ATG en grandes dosis durante 7–10 días antes del trasplante de células de médula ósea del donante. ALG parece destruir las células T en el injerto de médula ósea, y así reduce la probabilidad de un GVH severo.

Los efectos adversos de ALG se asocian con la inyección de una proteína extraña. El dolor local y el eritema a menudo ocurren en el sitio de la inyección (hipersensibilidad tipo III). Dado que la respuesta humoral de anticuerpos permanece activa en el receptor, se pueden formar anticuerpos precipitantes y reactivos frente a la piel contra la ALG extraña. Se producen reacciones similares con anticuerpos monoclonales de origen murino causados por la liberación de citocinas por células T y monocitos.

Se han observado reacciones anafilácticas y de enfermedad del suero a ALG y anticuerpos monoclonales murinos y requieren el cese de la terapia. Los complejos de anticuerpos del huésped con ALG de caballo pueden precipitarse y localizarse en los glomérulos de los riñones causando daño renal.

Inmunoglobulina intravenosa (IGIV)

Un enfoque diferente a la inmunomodulación es el uso intravenoso de inmunoglobulina humana policlonal. Esta preparación de inmunoglobulina (por lo general IgG) se prepara a partir de grupos de miles de donantes sanos, y no hay un solo antígeno específico que sea el objetivo del “anticuerpo terapéutico”. Más bien, se espera que el conjunto de diferentes anticuerpos tenga un efecto normalizador sobre las redes inmunes del paciente.

IGIV en dosis altas (2 g/kg) ha demostrado ser eficaz en una variedad de aplicaciones diferentes que van desde deficiencias de inmunoglobulina a trastornos autoinmunes a la enfermedad del HIV al trasplante de médula ósea. En pacientes con enfermedad de Kawasaki se ha demostrado que es seguro y eficaz, reduciendo la inflamación sistémica y previniendo los aneurismas de la arteria coronaria. También ha producido buenas respuestas clínicas en el lupus eritematoso sistémico y en la púrpura trombocitopénica idiopática refractaria. Los posibles mecanismos de acción de IGIV incluyen una reducción de las células T cooperadoras, aumento de las células T reguladoras, disminución de la producción espontánea de inmunoglobulinas, bloqueo del receptor de Fc, aumento del catabolismo de anticuerpos e interacciones idiotípicas-antiidiotípicas con “anticuerpos patológicos”. Aunque su mecanismo de acción exacto aún se desconoce, el IGIV aporta innegable beneficio clínico a muchos pacientes con una variedad de síndromes inmunes.

Rh_o(D) inmunoglobulina

Uno de los primeros avances importantes en inmunofarmacología fue el desarrollo de una técnica para prevenir la enfermedad hemolítica Rh del recién nacido. La técnica se basa en la observación de que la respuesta de un anticuerpo primario a un antígeno extraño puede bloquearse si el anticuerpo específico a ese antígeno se administra pasivamente en el momento de la exposición al antígeno. La inmunoglobulina Rh_o(D) es una solución concentrada (15%) de IgG humana que contiene anticuerpos de alta concentración contra el antígeno Rh_o(D) del glóbulo rojo.

La sensibilización de las madres Rh negativas al antígeno D ocurre en el momento del nacimiento de un bebé positivo para Rh_o(D) o D^u positivo, cuando los glóbulos rojos fetales se filtran en el torrente sanguíneo de la madre. En ocasiones, la sensibilización también puede ocurrir con abortos espontáneos o embarazos ectópicos. En embarazos posteriores, el anticuerpo materno contra células Rh positivas se transfiere al feto durante el tercer trimestre, lo que conduce al desarrollo de eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido).

Si se administra una inyección de anticuerpo Rh_o(D) a la madre Rh negativa dentro de las 24–72 horas posteriores al nacimiento de un bebé Rh positivo, la propia respuesta de anticuerpos de la madre a las células Rh_o(D) positivas externas se suprime, debido a que los glóbulos rojos del bebé se eliminan de la circulación antes de que la madre pueda generar una respuesta de células B contra Rh_o(D). Por tanto, no tiene células B de memoria que puedan activarse en embarazos posteriores con un feto Rh_o(D) positivo.

Cuando la madre ha sido tratada de esta manera, la enfermedad hemolítica Rh del recién nacido no se ha observado en embarazos posteriores. Para que este tratamiento profiláctico sea exitoso, la madre debe ser Rh_o(D) negativa y D^u negativa, y no debe haber sido inmunizada al factor Rh_o(D). El tratamiento también se recomienda para las madres Rh negativas antes del parto a las 26–28 semanas de gestación que han tenido abortos involuntarios, embarazos ectópicos o abortos, cuando se desconoce el tipo de sangre del feto. Nota: la inmunoglobulina Rho (D) se administra a la madre y no se debe administrar al bebé.

La dosis habitual de inmunoglobulina Rh_o (D) es de 2 mL por vía intramuscular, que contiene alrededor de 300 mcg de IgG anti-Rh_o (D). Las reacciones adversas son poco frecuentes y consisten en incomodidad local en el sitio de la inyección o, rara vez, una ligera elevación de la temperatura.

Inmunoglobulinas hiperinmunes

Las inmunoglobulinas hiperinmunes son preparaciones de IGIV hechas a partir de grupos de donantes humanos o animales seleccionados con altas concentraciones de anticuerpos contra agentes particulares de interés como virus o toxinas (véase también el Apéndice). Varios IGIV hiperinmunes están disponibles para el tratamiento del virus sincitial respiratorio, citomegalovirus, varicela zóster, herpesvirus humano 3, virus de la hepatitis B, rabia, tétanos y sobredosis de digoxina. La administración intravenosa de las globulinas hiperinmunes es una transferencia pasiva de anticuerpos de concentración alta que reduce el riesgo o la gravedad de la infección. La globulina hiperinmune de la rabia se inyecta alrededor de la herida y se administra por vía intravenosa. La globulina hiperinmune tetánica se administra por vía intravenosa cuando está indicada para la profilaxis. Las globulinas hiperinmunes (antivenenos) para la serpiente de cascabel y la serpiente de coral son de origen equino u ovino y son eficaces para las serpientes de cascabel de América del norte y del sur, y algunas serpientes de coral (no para la serpiente de coral de Arizona). Los antivenenos equinos y ovinos están disponibles para envenenamientos de serpientes de cascabel, pero sólo el antiveneno equino está disponible para la mordedura de serpiente de coral. Un antiveneno de escorpión de corteza de Arizona también está disponible como equino (Fab)’2. Esta preparación previene las manifestaciones neurológicas del envenenamiento del escorpión, y por lo general se usa en niños pequeños y lactantes.

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los avances en la capacidad de aislar genéticamente y sintetizar genes de las inmunoglobulinas han dado como resultado el desarrollo de anticuerpos monoclonales (Mab, monoclonal antibodies) humanizados y quiméricos dirigidos contra una gran variedad de objetivos terapéuticos. Como ya se describió, los únicos elementos murinos de anticuerpos monoclonales humanizados son las regiones determinantes de la complementariedad en los dominios variables de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina. Las regiones determinantes de la complementariedad son las principales responsables de la capacidad de unión a antígeno de los anticuerpos. Los anticuerpos quiméricos contienen regiones variables murinas de unión a antígeno y regiones constantes humanas. Las siguientes son breves descripciones de algunos anticuerpos diseñados que han sido aprobados para uso clínico. Curiosamente, algunos Mab desarrollados en un principio para ciertos tipos de leucemias, también pueden usarse en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple. Los Mab se analizan a continuación por el objetivo molecular que reconocen.

Anticuerpos monoclonales (Mab) diversos

Alemtuzumab es una IgG₁ humanizada que se une a CD52, que se encuentra en linfocitos B y T normales y malignos, células NK, monocitos, macrófagos y una pequeña población de granulocitos. El alemtuzumab fue aprobado antes para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) de células B en pacientes que han sido tratados con agentes alquilantes y han fracasado con el tratamiento con fludarabina. El alemtuzumab parece agotar las células leucémicas (y normales) mediante lisis directa dependiente de anticuerpos. Recientemente, el alemtuzumab fue aprobado para el tratamiento de pacientes diagnosticados de la esclerosis múltiple remitente recurrente, en quienes el alemtuzumab reduce las células T y B inflamatorias autoinmunes. La repoblación de linfocitos parece reequilibrar temporalmente el sistema inmune. Los pacientes que reciben este anticuerpo se vuelven linfopénicos y también pueden volverse neutropénicos, anémicos y trombocitopénicos. Como resultado, los pacientes deben ser estrechamente monitoreados para detectar infecciones oportunistas y toxicidad hematológica.

Daratumumab se une a CD38, que está sobreexpresado en las células de mieloma. La unión de daratumumab a CD38 en células de mieloma probablemente induce muerte celular por apoptosis, citotoxicidad dependiente del complemento o citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Está aprobado por la FDA para su uso en pacientes con mieloma múltiple que son refractarios a los tratamientos estándar, ya sea solo o combinado con otros medicamentos, como los inhibidores del proteasoma. El elotuzumab está aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple recurrente combinado c on otros fármacos. Este Mab se une a la molécula de activación linfocítica de señalización F7 (SLAMF7, signaling lymphocite activation molecule) en las células de mieloma. Permite la destrucción de células tumorales mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody dependent cell mediated cytotoxicity).

Dinutuximab es un gangliósido D2 (GD2) que se une a Mab, está aprobado para pacientes pediátricos con neuroblastoma de alto riesgo combinado con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), interleucina-2 (IL-2) y 13-cis- ácido retinoico, que logra al menos una respuesta parcial a la terapia previa multimodal y multiagente de primera línea. Tiene una advertencia de precaución por posibles efectos adversos (recuadro negro) para reacciones graves a la infusión y neurotoxicidad en la mayoría de los pacientes.

Mab anti-VEGF y Mab VEGFR

Los Mab anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) y los Mab de receptor del VEGF (VEGFR) son fármacos anti-angiogénicos que inhiben la unión del VEGF a su receptor, en especial en las células endoteliales, inhibiendo así el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis). Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG₁ humanizado aprobado para el tratamiento de primera y segunda elección de múltiples cánceres. Se emplea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en combinación con la quimioterapia adecuada. También está aprobado para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, glioblastoma multiforme que progresó después de tratamiento previo, cáncer de riñón metastásico cuando se usa con IFN-α, cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, y también de ovario, de trompa de Falopio, o cáncer peritoneal primario de origen epitelial en combinación con la quimioterapia correcta. Dado que el bevacizumab es antiangiogénico, no debe administrarse hasta que los pacientes se recuperen de la cirugía. Se debe vigilar a los que toman el medicamento para detectar hemorragias, perforaciones gastrointestinales y problemas de cicatrización de heridas. El bevacizumab también se ha utilizado en la inyección intravítrea para retardar la progresión de la degeneración macular neovascular (véase Ranibizumab, a continuación).

El ranibizumab es un Mab IgG₁ humanizado recombinante que se une a VEGF-A; está aprobado para inyección intravítrea en pacientes con degeneración macular neovascular relacionada con la edad, edema macular diabético y visión borrosa repentina o pérdida de la visión secundaria a edema macular después de la oclusión de la vena retiniana. Pegaptanib es un oligonucleótido pegilado que se une a VEGF extracelular, y también se administra mediante inyección intravítrea para retardar la degeneración macular.

Ramucirumab es un Mab humano que se une al receptor 2 de VEGF en las células tumorales como antagonista del receptor, bloqueando la unión de VEGF a VEGFR2. Está aprobado por la FDA para las siguientes indicaciones: cáncer de colon metastásico en combinación con el régimen de quimioterapia FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán), cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico resistente al platino combinado con docetaxel, adenocarcinoma avanzado de la unión gástrica o gastroesofágica con o sin paclitaxel, y carcinoma hepatocelular como fármaco único en pacientes con alfafetoproteína (AFP) > 400 ng/mL que fueron tratados con sorafenib.

Mab anti-EGFR

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-ratón que bloquea la unión de los ligandos del factor de crecimiento epidérmico (EGF, anti-epidermal growth factor) a receptor de EGF (EGFR). Inhibe el crecimiento de las células tumorales mediante una variedad de mecanismos, que incluyen disminución de la actividad de la cinasa, actividad de la matriz de metaloproteinasa y producción de factor de crecimiento, así como aumento de la apoptosis. Está aprobado para su uso en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello con EGFR positivo combinado con radioterapia o quimioterapia adecuadas. También para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico KRAS negativo, EGFR positivo combinado con radioterapia o quimioterapia adecuadas, o como fármaco único en pacientes que no pueden tolerar determinadas quimioterapias. El cetuximab puede administrarse combinado con irinotecan o solo, en pacientes que no toleran este último. Aproximadamente 4% de los pacientes que reciben tratamiento con cetuximab genera HAMA.

Necitumumab es otro Mab dirigido contra el EGFR, y está aprobado para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico de células escamosas combinado con gemcitabina y cisplatino. A diferencia del cetuximab, es un anticuerpo monoclonal con el mismo mecanismo de acción y efectos tóxicos similares, incluida la hipomagnesemia en 83% de los pacientes que reciben el fármaco, y paro cardiopulmonar en 3%. Aunque son comunes los efectos tóxicos dermatológicos y relacionados con infusión; la ventaja distintiva sobre el cetuximab es que es completamente humano (es decir, no provoca HAMA) y, por tanto, tiene vida media prolongada en la circulación.

El panitumumab es otro Mab IgG₂ completamente humano; está aprobado para el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico que expresa EGFR en pacientes cuya enfermedad progresó mientras tomaban o seguían regímenes de quimioterapia que contenían fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Al igual que otros Mab anti-EGFR, inhibe el crecimiento celular, induce la apoptosis, disminuye la producción del factor de crecimiento vascular y suprime la internalización del EGFR. Éste fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA producido a partir de ratones transgénicos que expresan los loci del gen de inmunoglobulina humana.

Mab del inhibidor del punto de control inmune

Los Mab inhibidores de los puntos de control inmunitarios cambiaron el tratamiento de muchos cánceres. Han superado a los fármacos citotóxicos y ahora se consideran opciones de tratamiento de elección para algunos cánceres. Una vez que las células T se activan, su mecanismo de acción general evita que las células T antitumorales sean suprimidas o desactivadas por tumores o células reguladoras del sistema inmunitario. Esto les permite destruir los tumores de manera más completa, pero también puede conducir al síndrome de liberación de citocinas, que puede ser mortal, según la gravedad.

Ipilimumab (Yervoy) se une a CTLA-4 en células T, evitando que CD80/86 entregue una señal supresora a las células T; esto mantiene la activación de las células T. Está aprobado para pacientes adultos y pediátricos (mayores de 12 años) con melanoma irresecable o metastásico, melanoma cutáneo con ganglios regionales en el entorno quirúrgico adyuvante, carcinoma de células renales combinadas con nivolumab y pacientes con cáncer colorrectal cuyos tumores tienen defectos de reparación del DNA.

El nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab permiten que las células T antitumorales potenciales permanezcan activadas. Al unirse al marcador PD-1 en las células T, nivolumab y pembrolizumab bloquean la unión del ligando 1-PD PD (PD-L1) a las células tumorales, lo que suprime la actividad de las células T. El atezolizumab y avelumab se unen a PD-L1 en células tumorales, también interfieren con la señalización de PD-1 en células T.

Nivolumab está aprobado para el linfoma de Hodgkin, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, non small cell lung cáncer), melanoma, carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas recurrente o metastásico, carcinoma de células uroteliales metastásico, carcinoma hepatocelular después de la progresión con sorafenib y cáncer colorrectal metastásico en pacientes que tienen mutaciones de reparación del DNA y progresaron con otros antineoplásicos. Al igual que el nivolumab, el pembrolizumab está aprobado para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, NSCLC, cáncer de pulmón microcítico (SCLM, small cell lung cancer), linfoma de Hodgkin, melanoma, carcinoma de células de Merkel, linfoma de células B grandes mediastínico primario, carcinoma de células uroteliales, carcinoma de células renales, cánceres de esófago, gástrico y cervical, carcinoma hepatocelular y pacientes cuyos tumores tienen defectos de reparación del DNA. El atezolizumab, un Mab anti-PD-L1 IgG₁ humanizado, está aprobado para el carcinoma urotelial, NSCLC, SCLC y cáncer de mama triple negativo metastásico, así como para pacientes adultos y pediátricos (de 12 años o mayores) con carcinoma de células de Merkel y carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico cuya enfermedad progresó con tratamiento basado en platino. También es aceptado para el tratamiento de primera línea combinado con axitinib para pacientes con carcinoma avanzado de células renales. El durvalumab está aprobado para el tratamiento de enfermos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que progresaron con el tratamiento basado en platino. También para pacientes con CPCNP irresecable en etapa III cuya enfermedad no ha progresado con la radioterapia o con platino.

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG₁ humanizado recombinante; está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama temprano HER-2/neu positivo con alto riesgo de aparición, combinado con trastuzumab (véase más adelante) y docetaxel como terapia neoadyuvante. Este anticuerpo suprime el crecimiento tumoral evitando la heterodimerización del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano HER-2/neu con otros miembros de la familia HER, inhibiendo así la señalización intracelular mediada por ligando a través de las vías de MAP cinasa y PI3 cinasa. El pertuzumab también media la citotoxicidad en donde intervienen células dependientes de anticuerpos en células tumorales HER-2/neu positivas.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante, humanizado derivado del DNA que se une al dominio extracelular de HER-2/neu. Este anticuerpo bloquea la unión del ligando natural y regula negativamente el receptor HER-2/neu. El trastuzumab está aprobado para el tratamiento de tumores positivos para HER-2/neu en pacientes con cáncer de mama y enfermos con adenocarcinoma metastásico gástrico o de la unión gastroesofágica. Como fármaco único, y combinado con quimioterapia causa la remisión en 15–20% de las pacientes con cáncer de mama; aumenta las tasas de respuesta y la duración, así como la supervivencia a un año. Otra formulación del trastuzumab incluye hialuronidasa, que se puede administrar por vía subcutánea, a diferencia del trastuzumab solo (que debe administrarse por vía intravenosa). Los pacientes deben ser vigilados por el desarrollo de una probable miocardiopatía mientras toman estos medicamentos.

Rituximab es una IgG₁ monoclonal murina humana quimérica (Fc humana) que se une a la molécula CD20 en linfocitos B normales y malignos. Fue uno de los primeros Mab aprobados para el tratamiento del cáncer. Se usa para pacientes con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes CD20-positivo y linfoma no Hodgkin de células B folicular recidivante o refractario como agente único o en combinación con quimioterapia apropiada. Está aprobado para el tratamiento de CLL en combinación con quimioterapia. También para el tratamiento de la artritis reumatoide en combinación con metotrexato en quienes la terapia con anti-TNF- α ha fallado. La indicación más reciente de rituximab es para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica y pénfigo vulgar de moderado a grave. El mecanismo de acción incluye lisis mediada por complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos e inducción de apoptosis en células de linfoma maligno y en células B implicadas en la patogénesis de la artritis reumatoide y granulomatosis y poliangitis. En el linfoma, este fármaco parece ser sinérgico con la quimioterapia (p. ej., fludarabina, CHOP, véase el capítulo 54). Un gran número de reacciones adversas se asocian con el tratamiento con rituximab, dependiendo de la población de pacientes.

Obinutuzumab y ofatumumab son Mab humanizados/de IgG humana dirigidos contra CD20 en los linfocitos B. El obinutuzumab combinado con clorambucilo está aprobado para el tratamiento de pacientes con CLL no tratados previamente. También para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular 1) refractario a un régimen que contenga rituximab, 2) que lograron remisión parcial con quimioterapia, o 3) con enfermedad en etapa II voluminosa, III o IV sin tratar. El ofatumumab está aprobado para pacientes con CLL que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab. Al igual que el rituximab y obinutuzumab, el ofatumumab se une a todas las células B, incluida la B-CLL. Se cree que lisa las células B-CLL en presencia de complemento y media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. El ofatumumab también parece tener beneficios significativos en la esclerosis múltiple recidivante. Existe riesgo leve de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes que toman obinutuzumab y ofatumumab.

El ocrelizumab es un Mab IgG humanizado que se dirige a CD20 en los linfocitos B. Está indicado para el tratamiento de adultos con esclerosis múltiple recurrente o progresiva primaria. Actúa uniendo CD20 en linfocitos B y pre-B seguido de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y lisis de células CD20+ mediada por complemento. Dado que se trata de un Mab que agota las células B, se debe vigilar a los pacientes por mayor riesgo de infección, incluidas las del aparato respiratorio superior. Debe usarse tratamiento con inmunoglobulina cuando los pacientes se vuelvan hipogammaglobulinémicos.

Blinatumomab es un acoplador biespecífico de células T CD3 dirigido a CD19 (BiTE, biespecific T-cell engager), aprobado para niños y adultos con leucemia linfoblástica aguda (ALL, lymphoblastic leukemia) de precursores de células B recurrente o refractaria al tratamiento. También está aprobado para adultos y niños que están en remisión de ALL, pero con enfermedad residual mínima de 0.1% o más. La estrategia del tratamiento BiTE es acercar las células leucémicas CD3 + T y CD19 + para que las T puedan destruir las células de ALL. Los pacientes deben ser vigilados para detectar probable síndrome de liberación de citocinas (CRS, cytokine release syndrome), efectos tóxicos neurológicos e infecciones.

Mab utilizados para liberar isótopos y toxinas hacia los tumores

Ado-trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco en el cual el anticuerpo anti-HER-2/neu, trastuzumab (véase antes), está químicamente ligado al agente citotóxico, mertansina, un disruptor de microtúbulos. Ado-trastuzumab emtansina está aprobado para pacientes con cáncer de mama HER-2/neu positivo que hayan recibido trastuzumab y un taxano por separado o combinados, y cuya enfermedad haya reaparecido o progresado durante el tratamiento previo. Las toxicidades son son las mismas que las del trastuzumab solo, como hepatotoxicidad debido a emtansina.

Arcitumomab es un fragmento Fab murino obtenido de un anticuerpo contra un antígeno carcinoembrionario (CEA, carinoembryonic antigen) marcado con tecnecio 99m (^99mTc) que se utiliza para obtener imágenes de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico (inmunoescintigrafía) para determinar el grado de extensión de la enfermedad. El CEA a menudo se regula positivamente en pacientes con carcinomas gastrointestinales. El fragmento Fab disminuye la inmunogenicidad del agente para que pueda administrarse más de una vez; los anticuerpos monoclonales murinos intactos provocarían HAMA más fuerte.

Brentuximab vedotin es un conjugado anticuerpo-fármaco que se une a CD30, un marcador de superficie celular en la superfamilia del receptor TNF que se expresa en linfomas anaplásicos de células T grandes y en células Reed-Sternberg en linfoma Hodgkin; también se puede expresar en leucocitos activados. Brentuximab vedotin consiste en una IgG₁ quimérica (de ratón humano) unida a monometilauristatina E (MMAE), un agente disruptor de microtúbulos que induce el paro del ciclo celular y la apoptosis. Cuando este ADC se une a CD30 en la superficie celular, el complejo se internaliza seguido de escisión proteolítica de MMAE de la IgG. Brentuximab está aprobado para el tratamiento de pacientes con linfoma Hodgkin después del fracaso del trasplante autólogo de células madre o después del fracaso de al menos dos regímenes de quimioterapia anteriores. También está aprobado para pacientes con linfoma anaplásico sistémico de células grandes después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia multiagente anterior. Los pacientes que toman brentusimab vedotin deben ser monitoreados principalmente por neutropenia y neuropatía sensorial periférica.

Capromab pendetida es un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra el antígeno de membrana específico de próstata. Se acopla al isótopo indio (¹¹¹In) y se utiliza en inmunoescintigrafía para pacientes con cáncer de próstata confirmado por biopsia y postprostatectomía en pacientes con niveles de anticuerpos prostáticos específicos en aumento para determinar la extensión de la enfermedad.

Ibritumomab tiuxetán es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD20 marcado con isótopo itrio (⁹⁰Y) o ¹¹¹In. La radiación del isótopo acoplado al anticuerpo proporciona la principal actividad antitumoral de este fármaco. El ibritumomab está aprobado para pacientes con linfoma no Hodgkin de células B o folicular recidivante o refractario de grado bajo, incluidos los pacientes con enfermedad folicular refractaria al rituximab. Se usa junto con rituximab en un régimen terapéutico bifásico.

Inotuzumab ozogamicina es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC, antibody-drug conjugate) dirigido contra CD22; está indicado para adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) recidivante o refractaria al tratamiento. Cuando el ADC se une a CD22 en células B CD22 + leucémicas (y no malignas), se internaliza en una vesícula ácida donde la N-acetil-gamma-caliqueamicina se escinde del Mab, después de lo cual la caliqueamicina causa roturas de doble hebra en el DNA, lo que resulta en muerte celular.

Moxetumomab pasudotox-tdfk es otro ADC anti-CD22; está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia de células pilosas en recaída o refractaria que recibieron dos tratamientos sistémicos previos, incluido un análogo de nucleósido de purina. Cuando el pasudotox se libera del Mab, ADP-ribosila el factor de elongación dos en la célula, inhibiendo la síntesis de proteínas y provocando la muerte celular por apoptosis.

Polatuzumab vedotin es un ADC de IgG humano que se dirige a CD79b en las células B en división activa. Está aprobado para su uso en pacientes adultos con linfomas difusos de células B grandes (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) en recaída o refractarios al tratamiento en combinación con bendamustina y un producto de rituximab. Una vez internalizado por la célula B, la extermina de la misma manera que brentuximab vedotin (fármaco disruptor de microtúbulos).

Mab y proteínas de fusión usados como agentes inmunomoduladores y antiinflamatorios

Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab son anticuerpos que se unen y neutralizan la actividad biológica del TNF-α, una citocina proinflamatoria importante en la artritis reumatoide adulta y juvenil y enfermedades inflamatorias similares, como la psoriasis en placas, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Los pacientes que toman medicamentos anti-TNF-α deben ser vigilados para detectar infecciones pasadas, así como reactivaciones, de TB, fiebre del valle y linfoma. Los pacientes no deben recibir vacunas vivas mientras estén tomando medicamentos anti-TNF-α.

Abatacept y belatacept son proteínas de fusión recombinantes compuestas del dominio extracelular del antígeno 4 asociado con linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) fusionado a los dominios Fc de la IgG₁ humana (figura 55–7). El abatacept está aprobado para artritis reumatoide y otras formas de artritis, y se trata en el capítulo 36. El belatacept está aprobado para ayudar a prevenir el rechazo en los trasplantes de riñón. Ambas proteínas de fusión bloquean la activación de las células T uniéndose a CD80, bloqueando la señal de activación de CD28 en las células T.

Anakinra es una forma recombinante del antagonista del receptor de IL-1 de origen natural que evita que IL-1 se una a su receptor, deteniendo la cascada de citocinas que de otro modo serían liberadas. La anakinra está aprobada para su uso en pacientes adultos con artritis reumatoide que han fracasado en el tratamiento con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. También está aprobado para pacientes con síndrome periódico asociado con criopirina (CAPS, cryopirin associated periodic síndrome). El rilonacept es una proteína de fusión dimérica que consiste en los dominios de unión a ligando de las porciones extracelulares del componente de receptor de interleucina 1 humano (IL-1RI) y la proteína de receptor de IL-1 (IL-1RAcP) fusionada a la porción Fc de IgG₁ humana. Está indicado para el tratamiento de CAPS, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS, familial cold autoinflammatory syndrome) y síndrome de Muckle-Wells (MWS, Muckle Wells syndrome) en niños mayores de 12 años y adultos. Estas enfermedades son causadas por mutaciones en un gen (NLRP-3) que codifica la criopirina, un componente importante del inflamasoma. Las mutaciones de NLRP-3 causan liberación excesiva de IL-1β, lo que origina inflamación autoinmunitaria que resulta en fiebre, erupción similar a urticaria, artralgia, mialgia, fatiga y conjuntivitis.

Canakinumab es un Mab IgG humano que evita que la IL-1β se una a su receptor. Está aprobado para adultos y niños de cuatro años en adelante con CAPS. También para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica en niños de dos años o mayores, y para el síndrome periódico asociado al receptor TNF (TRAPS, TNF receptor-associated periodic syndrome), síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS, hyperimmunoglobulin D syndrome)/deficiencia de mevalonato cinasa (MKD, mevalonato kinase deficiency) y la fiebre mediterránea familiar (FMF, familial mediterranean fever) en pacientes adultos y pediátricos.

Dupilumab es un Mab humano que se une a la cadena α del receptor de IL-4. Dado que tanto IL-4 como IL-13 comparten el mismo receptor de cadena α, dupilumab inhibe la unión de IL-4 e IL-13 a sus receptores en una variedad de células que incluyen mastocitos, eosinófilos, macrófagos, células epiteliales y células caliciformes. Dupilumab está indicado para la dermatitis atópica moderada a grave en pacientes mayores de 12 años y como tratamiento de mantenimiento complementario para pacientes que padecen asma eosinofílica moderada a grave o rinosinusitis crónica con poliposis nasal inadecuadamente controlada.

Benralizumab, mepolizumab y reslizumab se unen a IL-5 y neutralizan su actividad biológica, inhibiendo así la producción y supervivencia de los eosinófilos. Están aprobados para pacientes con asma eosinofílica grave. El mepolizumab también está indicado para enfermos con granulomatosis eosinofílica con poliangitis. Ixekizumab, secukinumab y brodalumab están aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave. Secukinumab tiene indicaciones adicionales para pacientes con artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. Ixekizumab y secukinumab se unen a la citocina IL-17 y evitan que se una a su receptor, mientras que brodalumab bloquea la IL-17 al unirse al receptor de éste.

Risankizumab y tildrakizumab están aprobados para el tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a grave; estos Mab se dirigen a IL-23 y lo bloquean para que no se una al receptor de éste. Al igual que ixekizumab y secukinumab, la administración es subcutánea y los pacientes pueden autoadministrarse el Mab después de entrenamiento. Los que reciben Mab que neutralizan las actividades de IL-17 e IL-23 deben ser evaluados para detectar una infección de TB activa o previa antes del tratamiento. Se deben evitar las vacunas vivas durante el tratamiento.

Siltuximab es un Mab quimérico que se une y evita que IL-6 se una a su receptor celular; está aprobado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica que son HIV y HHV-8 negativos.

El tocilizumab es una IgG₁ humanizada recombinante que se une a los receptores de IL-6 solubles y asociados con la membrana. Inhibe la señalización mediada por IL-6 en los linfocitos, suprimiendo los procesos inflamatorios. De manera similar a los Mabs anti-TNF-α, los pacientes que reciben tocilizumab deben ser vigilados de cerca para detectar enfermedades infecciosas como tuberculosis y otros padecimientos bacterianos, fúngicos y virales invasivos. El tocilizumab también se usa para tratar el síndrome de liberación de citocinas que resulta de la inmunoterapia de células T CAR (véase más adelante).

Emapalumab es un Mab IgG₁ humano que se une y neutraliza IFN-γ; está aprobado para su uso en pacientes pediátricos (incluidos bebés) y adultos con linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis). La HLH es una enfermedad genética rara en la que hay demasiados linfocitos activados que secretan citocinas de forma aberrante. Dado que IFN-γ estimula la liberación de muchas otras citocinas y quimiocinas, neutralizar la actividad del IFN-γ proporciona algún beneficio terapéutico.

Basiliximab es una IgG₁ quimérica de ratón-humano que se une a CD25, la cadena α del receptor de IL-2 en los linfocitos activados. Funciona como un antagonista de IL-2, bloquea la unión de éste a los linfocitos activados y, por tanto, es inmunosupresor. Está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes con trasplante renal, y puede usarse como parte de un régimen inmunosupresor que también incluya glucocorticoides y ciclosporina.

Belimumab es un Mab que inhibe el factor de activación de las células B, también conocido como estimulador de linfocitos B, lo que impide que las células B sean estimuladas. Está aprobado para pacientes mayores de cinco años con lupus eritematoso sistémico positivo autoanticuerpo (SLE, systemic lupus erythematosus) activo, que también reciben terapia estándar.

Omalizumab es un Mab humanizado recombinante anti-IgE aprobado para el tratamiento del asma alérgica en pacientes adultos y adolescentes cuyos síntomas son refractarios a los corticosteroides inhalados (véase capítulo 20). El Mab también está aprobado para la urticaria crónica. El anticuerpo bloquea la unión de IgE al receptor de Fcε de alta afinidad en basófilos y mastocitos, que suprime la liberación mediada por IgE de mediadores de alergia tipo I como histamina y leucotrienos. Los niveles séricos totales de IgE pueden permanecer elevados en los pacientes hasta un año después de la administración de omalizumab.

Guselkumab y ustekinumab son anticuerpos monoclonales IgG₁ humanos que se unen a IL-23 y están aprobados para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave. Guselkumab se une a la subunidad p19 de IL-23, evitando que se una a su receptor y reduciendo los niveles de citocinas inflamatorias IL-17 e IL-22. Ustekinumab se une a la subunidad p40 de las citocinas IL-12 e IL-23. Bloquea la unión de IL-12 e IL-23 a sus receptores, inhibiendo así la señalización mediada por receptores en los linfocitos. Ustekinumab está indicado para pacientes adultos y pediátricos (de 12 años o mayores) con psoriasis en placas de moderada a grave, enfermos con artritis psoriásica activa, ya sea sola o con metotrexato, y sujetos con enfermedad de Crohn de moderada a grave en los que fallaron los fármacos anti-TNF-α. La ventaja de ustekinumab sobre los anti-TNF-α para esta enfermedad es mejoría de los síntomas más rápida y a más largo plazo, junto con dosificación muy infrecuente.

Natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG₄ humanizado que se une a la subunidad α₄ de las integrinas α₄β₁ y α₄β₇ expresadas en las superficies de todos los leucocitos, excepto los neutrófilos. Inhibe la adhesión de leucocitos mediada por α₄ a su receptor análogo; está indicado para pacientes con esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn que no toleran o tuvieron respuestas inadecuadas a los tratamientos convencionales. No debe usarse con ninguno de los medicamentos anti-TNF-α mencionados antes. El natalizumab aumenta el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la integrina α₄β₇ en el tubo digestivo. No parece inducir la inmunosupresión sistémica de otros anticuerpos que se unen a la integrina α₄β₇, como el natalizumab, porque no se une a la mayoría de las integrinas α₄β₇ en los linfocitos. Se recomendó para su aprobación en el tratamiento de adultos con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Otros Mab

El burosumab es un Mab humano que neutraliza la actividad del factor de crecimiento 23 de los fibroblastos (FGF23; véase capítulo 42), y está aprobado para pacientes pediátricos y adultos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH, x-linked hypophosphatemia). La XLH es causada por la producción en exceso de FGF23, que suprime la reabsorción de fosfato en los túbulos renales y la producción de 1,25 dihidroxi vitamina D por el riñón. El tratamiento con burosumab restaura la reabsorción renal de fosfato y aumenta los niveles de 1,25 dihidroxi vitamina D.

Erenumab, fremanezumab y galcanezumab son Mab humanizados que se usan para tratar a pacientes con migraña (véase capítulo 16). Erenumab se une al receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide) y evita su activación. Fremanezumab y galcanezumab se unen al ligando del péptido (CGRP), inhibiendo su unión al receptor; estos Mab se autoadministran por vía subcutánea para prevenir la migraña.

Idarucizumab es un fragmento Fab cuyo objetivo es el inhibidor de trombina dabigatrán, una molécula pequeña. Se utiliza en pacientes que toman dabigatrán y tienen riesgo de hemorragia debido a la actividad anticoagulante excesiva de éste.

Ibalizumab es un Mab IgG₄ humanizado cuyo objetivo es el CD4. Se utiliza en pacientes con infección por HIV multirresistente combinado con otros antirretrovirales (véase capítulo 49). Bloquea la entrada del HIV en las células T CD4 sin causar inmunosupresión ni interferir con la función normal de las células T colaboradoras.

Muromonab CD3 fue el primer Mab aprobado para uso humano por la FDA. Es un Mab murino aprobado para el tratamiento del rechazo agudo de aloinjerto renal agudo, cardiaco resistente a esteroides o hepático resistente a éstos. Muromonab CD3 suprime la función de las células T. Debido a que el Mab es de origen murino, los pacientes deben ser pretratados con inmunosupresores antes del tratamiento con muromonab CD3.

Abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal murino humano que se une al receptor integrina GPIIb/IIIa en las plaquetas activadas e inhibe el fibrinógeno, el factor von Willebrand y otras moléculas de adhesión a las plaquetas activadas, evitando así su agregación. Está indicado como un complemento de la intervención coronaria percutánea en combinación con ácido acetilsalicílico y heparina para la prevención de complicaciones isquémicas cardiacas. Véase el capítulo 34 para detalles adicionales.

Alirocumab y Evolocumab son Mab anti-colesterol (véase capítulo 35), ambos reducen las concentraciones de LDL bloqueando la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) de unirse a los receptores de LDL (LDRL) y causar la degradación del receptor de LDL. Por tanto, estos Mab tienen el efecto de aumentar el LDLR en los hepatocitos, lo que reduce las concentraciones de LDL en la circulación. Están aprobados como un complemento de la dieta y terapia con estatinas máximamente tolerada en adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica o heterocigótica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica que requieren reducción adicional de LDL-C.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG₂ humano específico para RANKL humano (activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B, véase capítulo 42). Al unir RANKL, inhibe la maduración de los osteoclastos, las células responsables de la resorción ósea. Denosumab está indicado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura. También en hombres y mujeres con alto riesgo de fractura ósea como resultado de osteoporosis inducida por glucocorticoides, tratamiento de privación de andrógenos (varones) y con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama. Antes de comenzar con denosumab, las pacientes deben ser evaluadas para asegurarse de que no sean hipocalcémicas. Durante el tratamiento, las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D.

Eculizumab y ravalizumab son Mab humanizados que se unen al componente del complemento C5, inhibiendo su escisión en C5a y C5b, y, por tanto, la actividad lítica del complemento que forma los poros terminales. El eculizumab está aprobado para pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) y síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS, atypical hemolytic uremic syndrome). Reduce drásticamente la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. Previene los síntomas de PNH de anemia, fatiga, trombosis y hemoglobinemia al inhibir la hemólisis intravascular. De manera similar, en el aHUS el eculizumab previene la microangiopatía trombótica mediada por el complemento. Los pacientes deben ser inmunizados o reforzados con vacunas meningocócicas antes de recibir estos Mab porque el complemento C5 es un factor inmunológico innato clave para neutralizar las bacterias meningocócicas. Ravulizumab es similar con acción de mayor duración.

Lanadelumab se une a la calicreína plasmática e inhibe su actividad proteolítica; es un Mab aprobado para la prevención del angioedema hereditario (HAE, hereditary angioedema) en pacientes de 12 años o más. En pacientes con HAE, las concentraciones plasmáticas de calicreína no están reguladas debido a la ausencia del inhibidor de C1 (véase capítulo 17). La calicreína plasmática escinde el cininógeno de alto peso molecular, lo que aumenta las concentraciones de bradicinina, produciendo inflamación y dolor en los pacientes con HAE. Después de recibir instrucción, los pacientes por lo general son capaces de autoadministrarse el fármaco por vía subcutánea.

Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG₁ humanizado que se une a la proteína de fusión del virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus), y previene la enfermedad grave del tracto respiratorio inferior. Se utiliza en neonatos en riesgo de esta infección viral y reduce la frecuencia de infección y hospitalización en aproximadamente 50% (véase capítulo 49).

Obiltoxaximab y raxibacumab son Mab aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes después de la exposición por inhalación a esporas de Bacillus anthracis. Ambos bloquean la unión del “antígeno protector” de B anthracis a su receptor celular, evitando la entrada de factores letales de edema y de ántrax en las células. Están aprobados para el tratamiento o la profilaxis de adultos y niños con ántrax por inhalación en combinación con antibacterianos apropiados. Estos Mab no se probaron en humanos porque exponer a una cohorte de control al ántrax por inhalación no es ético, y hay muy pocas personas naturalmente infectadas para realizar un análisis clínico adecuado.

INMUNOTERAPIAS CELULARES: CÉLULAS T CAR

Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR, chimeric antigen receptor) son fármacos vivos compuestos por células T que fueron “redirigidas” hacia un antígeno de superficie celular deseado en las células tumorales. Aunque la investigación avanza hacia las células T CAR “listas para usar”, en la actualidad requieren leucocitos de sangre periférica (PBL, peripheral blood leucocytes) de cada paciente. Después de que las células T se purifican a partir de PBL, se transducen con un lentivirus (retrovirus) diseñado para expresar las cadenas pesada y ligera de las regiones variables del anticuerpo que se fusionan genéticamente con los dominios de señalización intracelular de las células T y las activan cuando las regiones variables se unen al antígeno. Una vez transducidas, se expanden en número y finalmente se vuelven a infundir en el mismo paciente (terapia autóloga), donde eliminan las células que expresan el objetivo deseado.

En la actualidad, dos productos de células T CAR están aprobados para las neoplasias de células B. Axicabtagene ciloleucel es un producto de células T CAR anti-CD19 indicado para adultos con linfoma de células B grandes recurrente o refractario, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, diffuse large B cell lymphoma) que surge del linfoma folicular o inespecífico, y primario del mediastino de células B grandes. Tisagenlecleucel es otro producto de células T CAR anti-CD19 indicado para pacientes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células B recurrente o refractaria y adultos con linfoma de células B grandes recidivante o refractario, incluido el DLBCL que surge del linfoma folicular o linfoma de células B no especificado y de alto grado. Estos tratamientos son muy costosos.

Los pacientes se manejan a menudo con ciclofosfamida antes del tratamiento con células T CAR para acomodar un gran número de células T en la infusión. La administración de estos tratamientos autólogos puede provocar el síndrome de liberación de citocinas (SRC, cytokine release syndrome), que pone en peligro la vida. Este síndrome se trata con tocilizumab con o sin corticosteroides. También se presentan toxicidades neurológicas; el tratamiento es de apoyo. En ocasiones ha ocurrido hipogammaglobulinemia prolongada debido a la destrucción de las células B por las células T CAR anti-CD19; el tratamiento para esta hipogammaglobulinemia es IGIV.

Los agentes inmunosupresores se usan comúnmente en dos circunstancias clínicas: trasplante y trastornos autoinmunes. Los agentes utilizados difieren un tanto para los trastornos específicos tratados (véase cuadro 55–1), al igual que los programas de administración. Debido a que los trastornos autoinmunes son muy complejos, los programas de tratamiento óptimos aún no se han establecido en muchos de ellos.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Y ÓRGANOS SÓLIDOS

En el trasplante de órganos se requiere tipificar el tejido basado en el ajuste de histocompatibilidad del donante y del receptor con el sistema de haplotipo de antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen). El ajuste de histocompatibilidad preciso reduce la probabilidad de rechazo del injerto y también permite reducir los requisitos para la terapia inmunosupresora intensiva. Antes del trasplante, los pacientes pueden recibir un régimen inmunosupresor, que incluye globulina antitimocítica o basiliximab. Hay cuatro tipos de rechazo en un receptor de trasplante de órgano sólido: hiperagudo, acelerado, agudo y crónico. El rechazo hiperagudo se debe a anticuerpos preformados contra el órgano del donante, como grupos de anticuerpos antigrupo sanguíneo. El rechazo hiperagudo ocurre a las pocas horas del trasplante, y no es posible detenerlo con fármacos inmunosupresores; produce necrosis rápida y falla del órgano trasplantado. El rechazo acelerado está mediado tanto por anticuerpos como por células T, y tampoco se detiene con inmunosupresores. El rechazo agudo de un órgano ocurre en un periodo de días o meses, e involucra principalmente inmunidad celular. La reversión del rechazo agudo es posible con inmunosupresores generales como azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, glucocorticoides, ciclofosfamida, metotrexato y sirolimus. Recientemente se han usado agentes biológicos como los anticuerpos monoclonales anti CD3 para detener el rechazo agudo. El rechazo crónico por lo general se produce durante meses o incluso años después del trasplante; se caracteriza por un engrosamiento y fibrosis de la vasculatura del órgano trasplantado, que implica inmunidad celular y humoral. El rechazo crónico se trata con los mismos fármacos que se utilizan para el rechazo agudo.

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es un tratamiento bien establecido para muchas enfermedades malignas y no malignas. Se encuentra un donante compatible con HLA, por lo general un miembro de la familia, los pacientes están condicionados con dosis altas de quimioterapia o radioterapia, y luego se infunden las células madre del donante. El régimen de acondicionamiento se usa no sólo para destruir las células cancerosas en el caso de una enfermedad maligna, sino también para suprimir totalmente el sistema inmunitario, de modo que el paciente no rechace las células madre del donante. A medida que los recuentos sanguíneos de los pacientes se recuperan (después de la reducción por el régimen de acondicionamiento) desarrollan un nuevo sistema inmune que se crea a partir de las células madre del donante. El rechazo de las células madre del donante es poco común, y sólo se puede tratar mediante la infusión de más células madre del donante.

La enfermedad de GVH, sin embargo, es muy común y ocurre en la mayoría de los pacientes que reciben un trasplante alogénico. La enfermedad de GVH ocurre porque las células T del donante no reconocen la piel, el hígado y el intestino del paciente como propios, y atacan esos tejidos. Aunque los pacientes reciben terapia inmunosupresora (ciclosporina, metotrexato y otros) al principio del curso del trasplante para ayudar a prevenir este desarrollo, a menudo ocurre a pesar de estos fármacos. La enfermedad de GVH aguda ocurre dentro de los primeros 100 días, y se manifiesta como erupción cutánea, diarrea severa o hepatotoxicidad. Se agregan fármacos, comenzando con altas dosis de corticosteroides y agregando fármacos como micofenolato mofetil, sirolimus, tacrolimus, daclizumab y otros, con tasas de éxito variables. Los pacientes progresan a enfermedad de GVH crónica (después de 100 días) y requieren terapia por periodos variables a partir de entonces. Sin embargo, a diferencia de los pacientes con trasplante de órgano sólido, la mayoría de los pacientes con trasplante de células madre pueden suspender los fármacos inmunosupresores con el tiempo, cuando se resuelve la enfermedad de GVH (1–2 años después del trasplante).

TRASTORNOS AUTOINMUNES

La efectividad de los fármacos inmunosupresores en los trastornos autoinmunes varía ampliamente. No obstante, con la terapia inmunosupresora, es posible obtener remisiones en muchos casos de anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes tipo 1, tiroiditis de Hashimoto y arteritis temporal. La mejoría también se observa en pacientes con lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis aguda, inhibidores del factor VIII (anticuerpos) adquiridos, artritis reumatoide, miopatía inflamatoria, esclerodermia y otros estados autoinmunes. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune importante que responde de manera variable a los fármacos de esta clase (véase recuadro Tratamiento de la esclerosis múltiple).

La terapia inmunosupresora se utiliza en el asma crónica grave, donde la ciclosporina a menudo es eficaz y el sirolimus es otra alternativa (véase capítulo 20). El omalizumab (anticuerpo anti-IgE) ha sido aprobado para el tratamiento del asma grave (véase la sección anterior). El tacrolimus se encuentra en investigación clínica para el tratamiento de la hepatitis autoinmune crónica activa y de la esclerosis múltiple, donde el IFN-β tiene un papel definitivo.

El desarrollo de agentes que modulan la respuesta inmune en lugar de suprimirla se ha convertido en un área importante de la farmacología. La razón de este enfoque es que dichos fármacos aumentan la capacidad de respuesta inmune de los pacientes con inmunodeficiencia selectiva o generalizada. Los posibles usos más importantes están dirigidos a tratar trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades infecciosas crónicas y cáncer. La epidemia del sida ha aumentado el interés en desarrollar fármacos inmunomoduladores más efectivos.

CITOCINAS

Las citocinas son un grupo grande y heterogéneo de proteínas con diversas funciones. Algunas son proteínas inmunorreguladoras sintetizadas por leucocitos y desempeñan numerosas funciones de interacción en la función del sistema inmune y en el control de la hematopoyesis. Las citocinas que se han identificado claramente se presentan en el cuadro 55–2. En la mayoría de los casos, las citocinas median sus efectos a través de receptores en células blanco relevantes, y parecen actuar de manera similar al mecanismo de acción de las hormonas. En otros casos, las citocinas pueden tener efectos antiproliferativos, antimicrobianos y antitumorales.

El primer grupo de citocinas descubiertas, los interferones (IFN), fueron seguidos por los factores estimulantes de colonias (CSF, colony stimulating factors; analizados en el capítulo 33); estos últimos regulan la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea. La mayoría de las citocinas descubiertas más recientemente se han clasificado como interleucinas (IL), y están numeradas en el orden de su descubrimiento. Las citocinas farmacéuticas se producen usando técnicas de clonación de genes.

La mayoría de las citocinas (incluidos TNF-α, IFN-γ, IL-2, G-CSF y GM-CSF) tiene vida media en suero muy cortas (minutos). La vía de administración subcutánea habitual proporciona una liberación más lenta en la circulación y una acción de mayor duración. Cada citocina tiene su propia toxicidad única, pero se comparten algunas toxicidades; por ejemplo, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2 y TNF-α causan fiebre, síntomas similares a la gripe, anorexia, fatiga y malestar general.

Los interferones son proteínas que se agrupan en tres familias: IFN-α, IFN-β e IFN-γ. Las familias IFN-α e IFN-β constituyen IFN de tipo I, es decir, proteínas estables a los ácidos que se unen al mismo receptor en las células blanco. La IFN-γ, un IFN de tipo II, es lábil a los ácidos y se une a un receptor separado en las células blanco. Los IFN tipo I son provocados por infecciones virales, y los leucocitos producen IFN-α. Los fibroblastos y las células epiteliales producen IFN-β. El IFN-γ por lo general es el producto de linfocitos T activados.

Los IFN interactúan con los receptores celulares para producir una amplia variedad de efectos que dependen de la célula y los tipos de IFN. Los IFN, en particular IFN-γ, exhiben propiedades potenciadoras del sistema inmune, que incluyen mayor presentación de antígenos y macrófagos, células NK y activación de linfocitos T citotóxicos. Los IFN también inhiben la proliferación celular. A este respecto, IFN-α e IFN-β son más potentes que IFN-γ. Otra sorprendente acción de IFN es la expresión aumentada de moléculas de MHC en las superficies celulares. Mientras que los tres tipos de IFN inducen moléculas MHC de clase I, sólo el IFN-γ origina la expresión de clase II. En las células gliales, el IFN-β antagoniza este efecto y, de hecho, puede disminuir la presentación de antígenos dentro del sistema nervioso.

El IFN-α está aprobado para el tratamiento de varios neoplasmas, incluida la leucemia de células pilosas, la leucemia mieloide crónica, el melanoma maligno y el sarcoma de Kaposi, y para el tratamiento de infecciones por hepatitis B y C. También ha demostrado actividad como agente anticancerígeno en el carcinoma de células renales, el síndrome carcinoide y la leucemia de células T. El IFN-β está aprobado para su uso en la esclerosis múltiple de tipo recidivante. El IFN-γ está aprobado para el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica y la IL-2, para el carcinoma metastásico de células renales y el melanoma maligno. Las investigaciones clínicas de otras citocinas, incluyendo IL-1, -3, -4, -6, -10, -11 y -12, están en curso. Las toxicidades de los IFN, que incluyen fiebre, escalofríos, malestar, mialgias, mielosupresión, cefalea y depresión, pueden restringir severamente su uso clínico.

El TNF-α ha sido probado en la terapia de varias enfermedades malignas, pero los resultados han sido decepcionantes debido a las toxicidades que limitan la dosis. Una excepción es el uso de altas dosis intraarteriales de TNF-α para el melanoma maligno y el sarcoma de tejidos blandos de las extremidades. En estas configuraciones se observaron tasas de respuesta superiores a 80%.

Denileukin diftitox es IL-2 fusionado a la toxina diftérica, utilizado para el tratamiento de pacientes con linfomas cutáneos de células T CD25 +. IL-12 y GM-CSF también han mostrado efectos adyuvantes con las vacunas. El GM-CSF es de particular interés porque promueve reclutamiento de células presentadoras de antígenos profesionales como las células dendríticas requeridas para preparar respuestas de linfocitos T específicos de antígenos vírgenes. Hay informes de que el GM-CSF estimula una respuesta inmune antitumoral, lo que da como resultado la regresión del tumor en el melanoma y el cáncer de próstata.

Es importante enfatizar que las interacciones de las citocinas con las células blanco a menudo dan como resultado la liberación de una cascada de diferentes citocinas endógenas, que ejercen sus efectos secuencial o simultáneamente. Por ejemplo, la exposición a IFN-γ aumenta la cantidad de receptores de superficie celular en las células blanco para TNF-α. La terapia con IL-2 induce la producción de TNF-α, mientras que la terapia experimental con IL-12 induce la producción de IFN-γ.

El mecanismo inmune básico y las formas en que puede ser suprimido o estimulado por los fármacos se han analizado en secciones anteriores de este capítulo. Los fármacos también activan el sistema inmune de formas indeseables que se manifiestan como reacciones adversas a los mismos. Estas reacciones se agrupan en una clasificación amplia como “alergia a medicamentos”. De hecho, muchas reacciones a fármacos como la penicilina, los yoduros, la fenitoína y las sulfonamidas son de naturaleza alérgica. Estas reacciones se manifiestan como erupciones en la piel, edema, reacciones anafilactoides, glomerulonefritis, fiebre y eosinofilia.

Las reacciones medicamentosas mediadas por respuestas inmunes tienen mecanismos diferentes. Por tanto, cualquiera de los cuatro tipos principales de hipersensibilidad analizados en este capítulo puede asociarse con reacciones alérgicas a los fármacos:

• Tipo I. Reacciones alérgicas agudas mediadas por IgE a picaduras, pólenes y fármacos, que incluyen anafilaxia, urticaria y angioedema. La IgE se fija a los mastocitos y los basófilos de la sangre, y después de la interacción con el antígeno, las células liberan mediadores potentes.

• Tipo II. Los fármacos a menudo modifican las proteínas del huésped, provocando así respuestas de anticuerpos a la proteína modificada. Estas respuestas alérgicas implican IgG o IgM, en las que el anticuerpo se fija a una célula huésped, que luego está sujeta a lisis dependiente del complemento o a citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

• Tipo III. Los fármacos pueden causar enfermedad del suero, que involucra complejos inmunes que contienen IgG en complejo con un antígeno extraño, y es una vasculitis multisistémica dependiente del complemento que también puede dar lugar a urticaria.

• Tipo IV. La alergia mediada por células es el mecanismo involucrado en la dermatitis de contacto alérgica a partir de fármacos aplicados tópicamente o la induración de la piel en el sitio de un antígeno inyectado por vía intradérmica.

En algunas reacciones farmacológicas, varias de estas respuestas de hipersensibilidad ocurren al mismo tiempo. Algunas reacciones adversas a los fármacos se clasifican erróneamente como alérgicas o inmunes, cuando en realidad son estados de deficiencia genética o son idiosincrásicas y no están mediadas por mecanismos inmunes (p. ej., hemólisis por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en la primaquina o anemia aplásica causada por cloranfenicol) (figura 55–6).

ALERGIA INMEDIATA FARMACOLÓGICA (TIPO I)

La alergia de sensibilidad tipo I (inmediata) a ciertos fármacos se produce cuando el fármaco, que no es capaz de inducir una respuesta inmune por sí mismo, se une covalentemente a una proteína transportadora de anfitrión (hapteno). Cuando esto sucede, el sistema inmunitario detecta el conjugado de fármaco-hapteno como “algo propio modificado” y responde generando anticuerpos IgE específicos para el hapteno del fármaco. No se sabe por qué algunos pacientes desarrollan una respuesta IgE a un fármaco mientras que otros aumentan las respuestas IgG. Bajo la influencia de IL-4, -5 y -13 secretados por células TH2, las células B específicas para el fármaco secretan anticuerpos IgE. El mecanismo para la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE se esquematiza en la figura 55–5.

La fijación del anticuerpo IgE a los receptores Fc de alta afinidad (FcεR) en basófilos sanguíneos o sus equivalentes tisulares (mastocitos) prepara el escenario para una reacción alérgica aguda. Los sitios más importantes para la distribución de mastocitos son piel, epitelio nasal, pulmón y tracto gastrointestinal. Cuando el fármaco ofensor se reintroduce en el cuerpo, se une y entrecruza la IgE de la superficie de los mastocitos y los basófilos para señalar la liberación de los mediadores (p. ej., histamina, leucotrienos, véanse los capítulos 16 y 18) a partir de los gránulos. La liberación del mediador está asociada con la afluencia de calcio y una caída en el cAMP intracelular dentro de los mastocitos. Muchos de los fármacos que bloquean la liberación del mediador parecen actuar a través del mecanismo AMPc (p. ej., catecolaminas, glucocorticoides, teofilina), otros bloquean la liberación de histamina y otros los receptores de histamina. Otras sustancias vasoactivas como las quininas también pueden generarse durante la liberación de histamina. Estos mediadores inician la relajación inmediata del músculo liso vascular, el aumento de la permeabilidad vascular, la hipotensión, el edema y la broncoconstricción.

Tratamiento farmacológico de la alergia inmediata

Se puede evaluar a un individuo por su posible sensibilidad a un fármaco mediante una simple prueba de raspado, es decir, aplicando una solución extremadamente diluida del fármaco sobre la piel y haciendo un rasguño con la punta de la aguja. Si la alergia se presenta, se producirá una roncha inmediata (en 10–15 minutos) (edema) y eritema (aumento del flujo sanguíneo). Sin embargo, las pruebas cutáneas pueden ser negativas a pesar de la hipersensibilidad del IgE a un hapteno o a un producto metabólico del fármaco, en especial si el paciente toma esteroides o antihistamínicos.

Los fármacos que modifican las respuestas alérgicas actúan en varios eslabones de esta cadena de eventos. La prednisona, a menudo usada en reacciones alérgicas severas, es inmunosupresora; bloquea la proliferación de los clones productores de IgE e inhibe la producción de IL-4 por las células T cooperadoras en la respuesta de IgE, ya que los glucocorticoides son tóxicos para los linfocitos. En la extremidad eferente de la respuesta alérgica, el isoproterenol, la epinefrina y la teofilina reducen la liberación de mediadores de los mastocitos y los basófilos, y producen broncodilatación. La epinefrina se opone a la histamina; relaja el músculo liso bronquiolar y contrae el músculo vascular, aliviando tanto el broncoespasmo como la hipotensión. Como se señaló en el capítulo 8, la epinefrina es el fármaco de elección en las reacciones anafilácticas. Los antihistamínicos inhiben competitivamente la histamina, que de otro modo produciría broncoconstricción e incrementaría la permeabilidad capilar en los órganos terminales. Los glucocorticoides también actúan para reducir la lesión tisular y el edema en el tejido inflamado, así como para facilitar las acciones de las cateco­laminas en las células que pueden haberse vuelto refractarias a la epinefrina o al isoproterenol. Varios agentes dirigidos hacia la inhibición de los leucotrienos pueden ser útiles en los trastornos alérgicos e inflamatorios agudos (véase capítulo 20).

Desensibilización a los fármacos

Cuando no hay alternativas razonables disponibles, ciertos fármacos (p. ej., penicilina, insulina) se deben usar para enfermedades potencialmente mortales, incluso si hay sensibilidad alérgica. En estos casos, la desensibilización (también llamada hiposensibilización) a veces se puede lograr al comenzar con dosis muy pequeñas del fármaco, aumentarlas gradualmente en un periodo de horas o días hasta alcanzar el rango terapéutico completo (véase capítulo 43). Esta práctica es peligrosa y debe realizarse bajo supervisión médica directa con epinefrina disponible para inyección inmediata, ya que la anafilaxia puede ocurrir antes de que se haya logrado la desensibilización. Se cree que la administración lenta y progresiva del fármaco se une poco a poco a todas las IgE disponibles en los mastocitos, lo que desencadena una liberación gradual de gránulos. Una vez que toda la IgE en las superficies de los mastocitos ha sido unida y las células han sido desgranuladas, se pueden administrar dosis terapéuticas del fármaco ofensor con una mínima reacción inmune adicional; por tanto, un paciente se desensibiliza sólo durante la administración del fármaco.

REACCIONES AUTOINMUNES A LOS FÁRMACOS (TIPO II)

Ciertos síndromes autoinmunes pueden ser inducidos por fármacos. Los ejemplos incluyen lupus eritematoso sistémico después de la terapia con hidralazina o procainamida, “hepatitis lupoide” debido a la sensibilidad catártica, anemia hemolítica autoinmune resultante de la administración de metildopa, púrpura trombocitopénica debida a quinidina, y agranulocitosis causada por una variedad de fármacos. Como se indicó en otros capítulos de este libro, varios fármacos se asocian con reacciones tipo I y II. En estos estados autoinmunes inducidos por fármacos, los anticuerpos IgG se unen al tejido modificado con fármaco y son destruidos por el sistema del complemento o por células fagocíticas con receptores Fc. Por fortuna, las reacciones autoinmunes a los fármacos por lo general disminuyen varios meses después de que se retira el fármaco ofensivo. La terapia inmunosupresora está garantizada sólo cuando la respuesta autoinmune es inusualmente severa.

REACCIONES VASCULÍTICAS (TIPO III) Y ENFERMEDAD DEL SUERO

Las reacciones inmunológicas a fármacos que producen enfermedad del suero son más comunes que las respuestas anafilácticas inmediatas, pero las hipersensibilidades de tipo II y III a menudo se superponen. Las características clínicas de la enfermedad del suero incluyen erupciones cutáneas urticariales y eritematosas, artralgia o artritis, linfadenopatía, glomerulonefritis, edema periférico y fiebre. Las reacciones por lo común duran de 6–12 días, y desaparecen una vez que se elimina el fármaco ofensor. Los anticuerpos de la clase IgM o IgG por lo general están involucrados. El mecanismo de lesión tisular es la formación de inmunocomplejos y la deposición en las membranas basales (p. ej., pulmón, riñón), seguida de activación del complemento e infiltración de leucocitos, causando la destrucción del tejido. Los glucocorticoides son útiles para atenuar las reacciones severas de la enfermedad del suero por los fármacos. En casos graves, la plasmaféresis se utiliza para eliminar el fármaco y los complejos inmunes de la circulación.

La vasculitis inmunitaria también puede ser inducida por fármacos. Las sulfonamidas, penicilina, tiouracilo, anticonvulsivos y yoduros han estado implicados en el inicio de la angeítis por hipersensibilidad. El eritema multiforme es un trastorno cutáneo vasculítico relativamente leve secundario a la hipersensibilidad del fármaco. El síndrome de Stevens-Johnson tal vez es una forma más grave de esta reacción de hipersensibilidad, y consiste en eritema multiforme, artritis, nefritis, anomalías del CNS y miocarditis. Con frecuencia, se ha asociado con la terapia con sulfonamida. La administración de anticuerpos monoclonales o policlonales no humanos como antiveneno de serpiente de cascabel llega a causar enfermedad del suero.

REACCIONES MEDIADAS POR CÉLULAS (TIPO IV)

La hipersensibilidad tipo IV ocurre 24–48 horas después de la exposición al alérgeno y, por tanto, se denomina hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed type hypersensitivity). Al igual que otras hipersensibilidades a fármacos, el fármaco puede reaccionar químicamente con el tejido del huésped para crear un nuevo antígeno. Tras la primera exposición al alérgeno (fármaco), las células presentadoras de antígeno estimulan una respuesta de células T específica para ese alérgeno; esto toma 1–2 semanas. Tras la segunda exposición y todas las posteriores, las células presentadoras de antígeno derivadas de tejido que entran en contacto con el nuevo antígeno (proteína hospedadora modificada con alérgeno) secretan quimiocinas y citocinas que atraen las células T de memoria al sitio de la nueva exposición al alérgeno; esto toma sólo 24–48 horas. Los linfocitos y las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos, se acumulan en el sitio, causando induración, eritema e inflamación. La hipersensibilidad de contacto es una forma de DTH y ocurre cuando un alérgeno provoca DTH en la piel, lo que produce espongiosis, como cuando se aplica a la piel un ungüento que contiene un alérgeno.

Inmunología general

Hipersensibilidad

Autoinmunidad

Enfermedades de inmunodeficiencia

Agentes inmunosupresores

Globulina antilinfocítica y anticuerpos monoclonales

Citocinas

Alergia farmacológica

Inmunoterapia celular