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Antes de comentar cómo, cuándo y dónde los agentes ya mencionados causan enfermedad en las personas, cabe hacer notar que la presencia de microbios en los humanos o dentro de ellos no es anormal por sí misma. De hecho, desde poco después del nacimiento en adelante, es universal; una persona alberga 10 veces más células microbianas que células humanas; esta población, antes llamada la flora normal, ahora se denomina la microbiota o microbioma del ser humano. Estos microorganismos, que en su gran mayoría son bacterias, frecuentemente se encuentran colonizando diversos sitios del cuerpo en individuos sanos. Los constituyentes y concentración de la microbiota varían en diferentes áreas del cuerpo y, a veces, en distintas edades y estados fisiológicos; sus nombres, en su mayoría, no son tan familiares porque aún no se les asocia con alguna enfermedad. Incluyen microorganismos cuyas propiedades morfológicas, fisiológicas y genéticas les permiten colonizar y multiplicarse en las condiciones que existen en sitios específicos, coexistir con otros organismos colonizadores e inhibir a los intrusos competidores. De este modo, cada área accesible del cuerpo presenta un nicho ecológico determinado para la colonización que requiere un conjunto específico de propiedades del microbio colonizador.
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Es posible que los microorganismos de la microbiota tengan una relación simbiótica que beneficia al hospedero o que simplemente habiten como comensales que tienen una relación neutra con el hospedero. Una relación parasitaria que daña al hospedero no se considera “normal”, pero en la mayoría de los casos no se sabe lo suficiente sobre las interacciones entre microorganismo-hospedero como para hacer tales distinciones. Como los invitados a una casa, los miembros de la microbiota pueden permanecer por periodos muy diversos. La microbiota residente está formada por cepas que poseen un nicho establecido en uno de varios sitios del cuerpo, los cuales ocupan en forma indefinida. La microbiota transitoria se adquiere a partir del ambiente y se establece brevemente, pero tiende a quedar excluida por competencia por parte de la microbiota residente o por los mecanismos de defensa innatos o inmunes del huésped. El término estado de portador se usa cuando están involucrados microorganismos que se sabe que son en potencia patógenos, aunque su implicación de riesgo no siempre está justificada. Por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, una causa de neumonía, y Neisseria meningitidis, una causa de meningitis, pueden aislarse en la garganta de 5 a 40% de las personas sanas. El hecho de si estas bacterias representan microbiota transitoria, microbiota residente o estado de portador es en su mayor parte semántico. En la actualidad es imposible determinar con anticipación la posibilidad de que su presencia podría ser el preludio de enfermedad.
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La microbiota puede permanecer por periodos cortos o amplios.
Si existe presencia de patógenos, la relación se denomina estado de portador.
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Es importante que los estudiantes de microbiología médica y de enfermedades infecciosas entiendan el papel de la microbiota debido a su importancia como un mecanismo de defensa contra infección, y como una fuente de microorganismos en potencia patógenos. Además, tiene importancia que los médicos sepan la composición típica de la microbiota en diversos sitios a fin de evitar confusión al interpretar los resultados de cultivos de laboratorio. El pasaje que sigue indica cómo el poeta inglés W.H. Auden entendió la necesidad de un equilibrio entre la microbiota y su hospedero; fue plasmado en un artículo publicado en Scientific American acerca de la flora de la piel.
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Hoy la tradición dicta
que hagamos inventario de la vida;
parabienes a ustedes, levaduras,
bacterias, virus,
aerobios y anaerobios:
Feliz Año Nuevo
a todos para los que mi ectodermo
es como Tierra Media para mí.
A seres como ustedes les ofrezco
libre opción del hábitat,
asiéntense en el área
que para su bien vaya más,
en las pozas de mis poros,
en las selvas de mi axila o entrepierna,
en las áridas planicies de mis brazos
o los frescos bosques de mi sien.
Formen colonias, que yo les proveeré
del calor y humedad idóneos,
de la grasa y lípidos precisos
siempre y cuando su presencia no moleste,
pues su proceder como buenos convidados
les obliga a no alzarse como acné,
pie de atleta o erupción.
W.H. Auden, “A New Year Greeting”
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El feto sano es estéril hasta que las membranas que lo recubren se rompen durante el parto. Al nacer y después del parto, el neonato se expone a la flora vaginal de la madre y a otros organismos del ambiente. Durante los primeros días de vida del lactante la microbiota refleja una exposición aleatoria a los organismos capaces de colonizar sitios específicos en ausencia de competidores. Después, a medida que el lactante se expone a una variedad más amplia de microorganismos, aquellos mejor adaptados para colonizar sitios específicos son los que predominarán. Más tarde la microbiota suele parecerse a la de otros individuos del mismo grupo de edad y medio cultural.
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La flora inicial se adquiere durante el nacimiento y después del mismo.
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Las condiciones fisiológicas y ecológicas locales determinan la naturaleza microbiana de la flora. En ocasiones estas condiciones son muy complejas, difiriendo de un sitio a otro, y a veces varían según la edad. Dichas condiciones incluyen las cantidades y los tipos de nutrientes disponibles, el pH, los potenciales de oxidorreducción y la resistencia a sustancias antibacterianas locales, como la bilis y las lisozimas. Muchas bacterias tienen afinidad mediada por adhesinas hacia los receptores en tipos específicos de células del epitelio, lo que favorece la colonización y la multiplicación e impide su eliminación a través de los efectos de lavado de los líquidos superficiales y el peristaltismo. Diversas interacciones microbianas también determinan su frecuencia relativa en la microbiota. Tales interacciones comprenden competencia por nutrientes e inhibición a través de los productos metabólicos de otros organismos.
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Las condiciones fisiológicas como el pH local influyen en la colonización.
Los factores de adherencia contrarrestan el lavado mecánico.
La capacidad para competir por los nutrientes constituye una ventaja.
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MICROBIOTA EN DIFERENTES SITIOS
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En cualquier momento, la microbiota de una persona contiene cientos si no es que miles de especies de microorganismos, en su mayor parte bacterias. Los principales miembros que se sabe que son importantes para prevenir enfermedad o para causarla, así como los que pueden confundirse con agentes causales de infecciones locales, se resumen en el cuadro 1–3 y se describen con mayor detalle en capítulos subsiguientes. El Proyecto del Microbioma Humano (The Human Microbiome Project) es un esfuerzo en curso para reunir esta información.
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Sangre, líquidos corporales y tejidos
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Cuando se trata de una persona sana, la sangre, los líquidos corporales y los tejidos son estériles. Algunos organismos pueden desplazarse a través de las barreras epiteliales como resultado de traumatismos o durante el parto; es posible que se les pueda recuperar brevemente del torrente sanguíneo antes de que se filtren por los capilares pulmonares o sean eliminados por células del sistema reticuloendotelial. Tal bacteriemia transitoria puede ser fuente de infecciones cuando algunas estructuras como las válvulas cardiacas están dañadas y por la presencia de cuerpos extraños (prótesis).
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En individuos sanos, los tejidos y líquidos corporales como la sangre son estériles.
La bacteriemia transitoria puede ser resultado de un traumatismo.
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La superficie de la piel provee un ambiente seco, ligeramente acídico y aerobio. Es el hospedero de una abundante flora que varía de acuerdo con la presencia de sus apéndices (pelo, uñas) y la actividad de sus glándulas sebáceas y sudoríparas. La microbiota es más abundante en las áreas cutáneas húmedas (axilas, perineo y entre los dedos de los pies). Los estafilococos y los miembros del género Propionibacterium se encuentran a lo largo de toda la piel y los difteroides facultativos (corinebacterias) se encuentran en áreas húmedas. Las propionibacterias son bastones delgados, anaeróbicos o microaerófilos grampositivos que crecen sobre el sebo superficial y que descomponen los lípidos de la piel en ácidos grasos. Así que son más numerosas en los conductos de los folículos pilosos y de las glándulas sebáceas que drenan hacia ellos. Incluso con una fricción con antiséptico, es difícil eliminar las bacterias de ciertos sitios de la piel, en particular aquellos que tienen unidades pilosebáceas. Los organismos de la flora cutánea son resistentes a los efectos bactericidas de los lípidos y ácidos grasos de la piel, que inhiben o matan muchas bacterias extrañas. Las conjuntivas tienen una flora muy escasa derivada de la flora cutánea. El alto contenido de lisozimas de las secreciones lagrimales y los efectos de lavado de las lágrimas mantienen bajo el número de bacterias.
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Las propionibacterias y los estafilococos son las bacterias dominantes.
La flora cutánea no es fácil de eliminar.
La conjuntiva se asemeja a la piel.
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La boca y la faringe contienen grandes cantidades de bacterias facultativas y anaerobias. Diferentes especies de estreptococos predominan en la mucosa de la boca y la lengua debido a diferentes características de adherencia específicas. Los diplococos gramnegativos del género Neisseria y los cocobacilos del género Moraxella constituyen la mayor parte de los microorganismos más comúnmente aislados. Los anaerobios estrictos y los organismos microaerofílicos de la cavidad oral tienen sus nichos en las profundidades de los bordes gingivales que rodean a los dientes y en sitios como las criptas amigdalinas, donde es fácil que se desarrollen condiciones anaerobias.
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El área bucofaríngea tiene estreptococos y Neisseria.
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El número total de microorganismos en la cavidad oral es muy alto, y varía de un sitio a otro. La saliva por lo general contiene una flora mixta de alrededor de 108 microorganismos por mililitro, derivados en su mayor parte de diversos sitios de colonización epitelial. Los géneros comprenden Actinomyces, Bacteroides, Prevotella, Streptococcus y otros. En el estado de salud, el estómago contiene pocos microorganismos residentes, si es que contiene alguno, debido a la acción mortal del ácido clorhídrico y las enzimas pépticas gástricos sobre las bacterias. Ahora se sabe que una especie, H. pylori, que desde hace mucho tiempo se creyó que era un residente común, es la causa primaria de las úlceras. El intestino delgado tiene una flora residente escasa, excepto en la parte inferior del íleon, donde empieza a parecerse a la que se encuentra en el colon.
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H. pylori resultó ser un patógeno del estómago.
La microbiota del intestino delgado es escasa, pero aumenta hacia el íleon inferior.
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El colon cuenta con la microbiota más abundante y diversa en el organismo. En el adulto, las heces contienen 25% o más de bacterias por peso (cerca de 1010 microorganismos por gramo). Más de 90% son anaerobios, en especial los miembros de los géneros Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium y Clostridium. El resto de la flora está conformada por organismos facultativos, como Escherichia coli, enterococos, levaduras y numerosas especies adicionales. Según la dieta, existen diferencias considerables en la flora de los adultos. Las personas cuyas dietas incluyen cantidades sustanciales de carne presentan más Bacteroides y otros bacilos gramnegativos anaerobios en sus heces que las personas que consumen una dieta en la que predominan las verduras o el pescado. Estudios recientes han sugerido que la composición de la microbiota del colon podría estar implicada en la obesidad.
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La flora en el colon del adulto es abundante y predominantemente anaerobia.
La dieta afecta la composición de las especies.
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El centímetro externo de la parte anterior de los orificios nasales tiene una microbiota similar a la de la piel; éste es el sitio de portador primario de un importante microorganismo patógeno, Staphylococcus aureus. Alrededor de 25 a 30% de las personas sanas son portadoras de este microorganismo como microbiota residente o transitoria en un momento dado. La nasofaringe tiene una microbiota similar a la de la boca; no obstante, a menudo es el sitio donde se establece el estado de portador de microorganismos potencialmente patógenos, como neumococos, meningococos y especies de Haemophilus.
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Las narinas son sitios portadores de S. aureus.
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Las vías respiratorias por debajo del nivel de la laringe están protegidas en personas sanas por la acción de los cilios epiteliales y por el movimiento de la cubierta mucociliar; en consecuencia sólo se encuentran microorganismos transitorios inhalados en la tráquea y los bronquios más grandes. Los senos accesorios son estériles en condiciones normales y están protegidos de manera similar al oído medio por el epitelio de las trompas de Eustaquio.
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Las vías inferiores están protegidas por la acción mucociliar.
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Tracto genitourinario
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Las vías urinarias son estériles en condiciones normales arriba del primer centímetro distal de la uretra, la cual presenta una microbiota escasa derivada del perineo, por ende, la orina en la vejiga, los uréteres y la pelvis renal es estéril en una persona sana. La vagina tiene una flora que varía de acuerdo con las influencias hormonales en las distintas edades. Antes de la pubertad y después de la menopausia es mixta, inespecífica y relativamente escasa, y contiene organismos derivados de la microbiota de la piel y del colon. Durante los años reproductivos la flora está formada en su mayoría por miembros anaerobios y microaerófilos del género Lactobacillus, con cantidades menores de bacilos anaerobios gramnegativos, cocos grampositivos y levaduras que pueden sobrevivir bajo las condiciones ácidas que producen los lactobacilos (figura 1–4). Tales condiciones se desarrollan porque el glucógeno se deposita en las células del epitelio vaginal bajo la influencia de los estrógenos, y los lactobacilos lo convierten en ácido láctico. Este proceso produce un pH vaginal de 4 a 5, que es óptimo para el desarrollo y supervivencia de los lactobacilos, pero inhibe los de muchos otros organismos.
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La vejiga y las vías urinarias superiores son estériles.
Los cambios hormonales afectan la flora vaginal.
El uso del glucógeno epitelial por parte de los lactobacilos produce un pH bajo.
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La vaginosis bacteriana (BV, bacterial vaginosis) es un síndrome conocido desde hace mucho tiempo, y desafortunadamente común, que aún se comprende poco. Su característica dominante es una secreción vaginal molesta con un olor “a pescado”, que contiene células epiteliales cubiertas con bacterias (células clave); este cambio se asocia con un cambio de la microbiota vaginal desde la flora de Lactobacillus ácida hacia una con un pH más alto y una mayor mezcla de especies, incluso más anaerobios. Con los años, varios de estos recién llegados se han etiquetado como la causa de la BV, particularmente Gardnerella vaginalis y Mobiluncus. La situación en la BV parece ser más compleja que esto; comprende interacciones complejas de la microbiota vaginal.
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La BV se asocia con un cambio de la microbiota vaginal.
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FUNCIÓN EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD
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Infección oportunista
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Muchas especies entre la microbiota son oportunistas por cuanto pueden causar infección cuando llegan en números suficientes a áreas protegidas del cuerpo; por ejemplo, ciertas cepas de E. coli pueden llegar a la vejiga urinaria al ascender por la uretra, y causar infección aguda de las vías urinarias. La perforación del colon por un divertículo roto o una herida abdominal penetrante libera heces hacia la cavidad peritoneal; esta contaminación puede ir seguida por peritonitis o abscesos intraabdominales causados por miembros de la flora que tienen factores de virulencia que les permiten explotar esta situación. Ahora hay ejemplos de la microbiota que proporcionan un paso en la patogenia de un patógeno clásico. Se ha mostrado que la fijación de Neisseria gonorrhoeae al cuello uterino está aumentada cuando una enzima producida por la microbiota cérvico-vaginal desenmascara un receptor crucial (capítulo 30). La caries y la enfermedad periodontal se producen por microorganismos que son miembros de la microbiota oral (capítulo 41).
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En contraposición a un microorganismo responsable de una infección oportunista, existe la tendencia de la microbiota residente a producir condiciones que compiten con patógenos externos que resultan ser patógenos y que reducen su capacidad para establecer un nicho en el hospedero. La microbiota en el colon de lactantes alimentados con leche materna produce un ambiente hostil a la colonización de patógenos entéricos, al igual que una flora vaginal dominada por lactobacilos. El beneficio de este efecto de exclusión queda demostrado cuando esta flora desaparece. El tratamiento con antibióticos, en particular con agentes de amplio espectro, puede alterar a tal grado la microbiota del tracto gastrointestinal que los organismos resistentes a antibióticos se multiplican en este vacío ecológico. En estas condiciones, el organismo formador de esporas Clostridium difficile tiene una ventaja selectiva que le permite sobrevivir, proliferar y producir una colitis tóxica.
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La competencia con los patógenos tiene un efecto protector.
La terapia con antibióticos puede dar una ventaja competitiva a los patógenos.
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Preparación del sistema inmunitario
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Los organismos de la microbiota tienen una función importante en el desarrollo de la competencia inmunitaria. Los animales nacidos y criados en condiciones totalmente asépticas (animales “estériles” o gnotobióticos) tienen un sistema reticuloendotelial poco desarrollado, bajos niveles séricos de inmunoglobulinas, y les faltan los anticuerpos para los antígenos que a menudo confieren cierto grado de protección contra patógenos. Existe evidencia de diferencias inmunitarias entre los niños criados en condiciones comunes y aquellos en los que se reduce al mínimo la exposición a flora diversa. Algunos estudios han encontrado una mayor incidencia de estados inmunopatológicos, como asma, en los niños más aislados.
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Los animales estériles tienen poca inmunidad hacia la infección microbiana.
La baja exposición se correlaciona con el riesgo de asma.
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PROMOCIÓN DE UNA BUENA MICROBIOTA
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El campo de los probióticos se basa en la noción de que es posible manipular la microbiota al promover la colonización con bacterias “buenas”. Elie Metchnikoff originalmente sugirió esto en su observación de que la longevidad de campesinos búlgaros era atribuible a su consumo de grandes cantidades de yogur; los lactobacilos vivos en el yogur presumiblemente reemplazaban la flora del colon para el beneficio general de su salud. Esta noción persiste en la actualidad en las cápsulas que contienen lactobacilos liofilizados vendidas por la gran industria de los probióticos y por la promoción del beneficio para la salud del yogur natural (no pasteurizado), que contiene lactobacilos vivos. Dado que estos lactobacilos están adaptados a alimentos y no al intestino, es poco probable que persistan, y mucho menos que reemplacen, la microbiota típica del colon adulto. En algunos estudios clínicos se ha mostrado que la administración de preparaciones que contienen una cepa particular de Lactobacillus (L. rhamnosus cepa GG, LGG) disminuye la duración de la diarrea por rotavirus en niños. El uso de preparaciones similares para prevenir recaídas de diarrea asociada con antibióticos causada por C. difficile ha mostrado poco éxito, pero el trasplante fecal (una microbiota por completo nueva) ha bloqueado recurrencias de colitis seudomembranosa, la forma más grave de esta enfermedad.
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Es posible que lactobacilos intestinales protejan contra los agentes que provocan diarrea.
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La investigación acerca del papel de la microbiota en la salud y la enfermedad es uno de los temas más interesantes en la ciencia; esto de ningún modo se limita a temas relacionados con enfermedad infecciosa. En la actualidad, las áreas más activas comprenden mecanismos de la obesidad, trastornos autoinmunitarios (artritis, asma) y temas más subjetivos, como los antojos en los seres humanos. Gran parte de la investigación comprende las interacciones entre múltiples especies, muchas de las cuales sólo se pueden detectar por medio de métodos genómicos. Obviamente, va a requerirse un tiempo considerable para resolver estas relaciones.