CAPÍTULO 2: Respuesta inmune a la infección

Los “males” contra los que luchaban Metchnikoff y los otros pioneros de la inmunología eran las infecciones y durante decenios su campo se definió en función de la respuesta inmunitaria a la infección. Ahora se ha comprendido que el sistema inmunitario es una parte tan importante de la función biológica humana cotidiana como los sistemas cardiovascular o renal. En sus estados adaptativos y alterados, las enfermedades infecciosas sólo representan una parte importante, junto con el cáncer y las enfermedades autoinmunes. Los estudiantes de medicina toman la materia de inmunología como una unidad independiente con su propio texto que cubre el campo de manera amplia. Este capítulo no tiene el propósito de cumplir esa función o de convertirse en una versión abreviada, aunque amplia, de tales fuentes; más bien, se incluye como una reseña general de los aspectos relacionados con la infección para otros estudiantes y como referencia interna acerca de temas que aparecerán de nuevo en páginas posteriores del libro, entre los cuales se incluyen algunos de los mayores éxitos de la ciencia médica. El avance inicial y continuo de las vacunas que previenen y que tienen el potencial de eliminar las enfermedades sólo es un ejemplo. Asimismo, el conocimiento de la respuesta inmunitaria ante la infección es parte integral para comprender la patogenia de las enfermedades infecciosas. Resulta que uno de los principales atributos de un patógeno exitoso es evadir o confundir al sistema inmune.

La respuesta inmunitaria hacia las infecciones incluye dos componentes principales: inmunidad innata e inmunidad adaptativa. Los principales efectores de ambas son las células que forman parte de la serie de glóbulos blancos de la sangre derivados de células madre hematopoyéticas en la médula ósea (figura 2–1). La inmunidad innata incluye la participación de los sistemas físico, celular y químico del organismo que responden a todos los aspectos de los invasores externos; éstos incluyen las barreras de mucosa, las células fagocíticas y la acción de las glucoproteínas circulantes, como el complemento. El aspecto adaptativo se denomina en ocasiones inmunidad específica, debido a que tiene la capacidad para desarrollar nuevas respuestas que son sumamente específicas a los componentes moleculares de los agentes infecciosos y que se denominan antígenos. Tales encuentros activan el desarrollo de nuevas respuestas celulares y la producción de anticuerpos circulantes, que tienen un componente de memoria si el invasor regresa. Crear en forma artificial esta memoria es, por supuesto, el propósito final de las vacunas.

La inmunidad innata actúa a través de una serie de mecanismos específicos e inespecíficos que colaboran para crear una serie de vallas para el progreso del patógeno (cuadro 2–1). Las primeras son las barreras mecánicas como la dura piel con sus múltiples capas o las membranas mucosas más suaves, pero fusionadas, de las superficies internas. Como se explicó en el capítulo 1, la microbiota normal de estas áreas presenta organismos notables que compiten por el espacio y los nutrientes. Los movimientos turbulentos de las superficies mucosas y enzimas o los ácidos secretados en su superficie dificultan que un organismo persista. Aquellos capaces de atravesar la mucosa se enfrentan con una población de células que tiene la capacidad de engullirlos y destruirlos. Además, los líquidos corporales contienen sustancias químicas como el complemento que pueden dañar directamente al microbio. Todo este proceso tiene interrelaciones con el sistema inmunitario adaptativo. El resultado final de la fagocitosis y de la digestión dentro del macrófago es la presentación del antígeno en su superficie, que es el primer paso en el reconocimiento inmunitario específico.

BARRERAS FÍSICAS

Las barreras gruesas de la piel que contienen queratinas insolubles presentan la barrera más formidable a la infección. Las mucosas de los tractos alimentario y urogenital no son tan fuertes pero, a menudo, están bañadas en secreciones inhospitalarias para invasores. La lisozima es una enzima que digiere peptidoglucano — un componente estructural singular de la pared de la célula bacteriana—. La lisozima es secretada sobre muchas superficies, y está concentrada particularmente en las lágrimas conjuntivales. El pH ácido de la vagina, y en particular del estómago, dificulta la colonización por casi todos los microorganismos. Sólo pueden inhalarse partículas pequeñas (5 a 10 μm) a profundidad hasta los alvéolos pulmonares porque el revestimiento de las vías respiratorias incluye cilios que las atrapan y las desplazan hacia la faringe.

La piel y las superficies mucosas de las vías intestinales y respiratorias también contienen concentraciones de tejido linfoide dentro o junto por debajo de sus capas, lo cual proporciona una defensa de siguiente nivel para los invasores que sobreviven a las defensas ya descritas. Estos agrupamientos linfoides están diseñados para atrapar y entregar a los invasores a alguno de los fagocitos que se describen en la siguiente parte del capítulo. Por ejemplo, en el intestino, las células M (figura 2–2), que carecen de los bordes en cepillo recubiertos de vellosidades de sus vecinas, ingieren por endocitosis las bacterias y luego las liberan en una bolsa que contiene macrófagos y componentes linfocíticos (células B y T) del sistema inmunitario adaptativo. El patógeno entérico Shigella aprovecha esta receptividad de la célula M para atacar a los enterocitos.

CÉLULAS Y ÓRGANOS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

No todas las células que se muestran en la figura 2–1 participan en el sistema inmunitario; de aquellas que sí lo hacen, no todas responden a la infección. Las células relacionadas con la respuesta inmunitaria tienen en común que se derivan de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, de las cuales se derivan las series mieloide y linfoide a las que sigue una diferenciación posterior hasta formar sus tipos celulares maduros. De los tipos mostrados, el eritoblasto y el megacariocito no participan en las reacciones inmunes. En la serie mieloide, los basófilos y los mastocitos se ocupan más de las reacciones alérgicas que de las infecciones. Las células de la respuesta inmunitaria se encuentran en todo el cuerpo dentro de la circulación o en lugares fijos en los tejidos. Están concentradas en los ganglios linfáticos y bazo y forman una red unificada de filtración diseñada como sistema centinela de vigilancia. En la serie linfoide, las células destinadas a convertirse en células T maduran en el timo (origen de su nombre). De este modo, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos podrían considerarse como los órganos del sistema inmune. Se les conoce de manera colectiva como tejidos linfoides.

Receptores celulares para microbios

Los fagocitos fijos y circulantes expresan receptores de superficie que reconocen una gama limitada de estructuras microbianas únicas basadas en el patrón de su estructura molecular. Estos patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns) comprenden peptidoglucano de la pared bacteriana, el lipopolisacárido endotoxina de bacterias gramnegativas, manosa y otras glucoproteínas, lípidos y polisacáridos. También se reconocen ácidos nucleicos, como el RNA bicatenario que se encuentra en muchos virus. Estos receptores que reconocen PAMP pueden encontrarse sobre la superficie de fagocitos, células dendríticas y compartimientos especializados llamados receptores tipo toll (peaje) (TLR, toll-like receptors) de los cuales se han descrito más de 10 tipos. El involucramiento de receptores TLR suscita señales de transcripción que generan una variedad de citocinas antimicrobianas específicas para el tipo de TLR.

Péptidos antimicrobianos

Los péptidos antimicrobianos (AMP, antimicrobial peptides) son moléculas peptídicas pequeñas con efectos antimicrobianos naturales. En mamíferos hay dos familias de AMP llamadas catelicidinas y defensinas. Se producen en múltiples tipos de células, entre ellas leucocitos, mastocitos, células dendríticas y plaquetas en respuesta al daño de tejidos. Muestran actividad de amplio espectro contra bacterias, hongos, parásitos y algunos virus con envoltura. Su acción antimicrobiana se realiza por su interacción electrostática con las superficies de microbios, como membranas externas bacterianas, membranas citoplasmáticas, y paredes celulares, que causan rotura y muerte. Algunos AMP también alteran procesos metabólicos, como la síntesis de ácido nucleico y proteína.

Células que responden a la infección

Monocitos

Monocito es un término morfológico general para las células que incluyen o se diferencian con rapidez (en cuestión de horas) en macrófagos o células dendríticas; estas últimas son las células del sistema inmunitario que devoran por fagocitosis a los invasores y que los procesan para presentarlos al sistema inmunitario adaptativo. Los macrófagos se encuentran en la circulación y en los tejidos, donde en ocasiones reciben el nombre de la región, como los macrófagos alveolares. Poseen receptores de superficie como la manosa y fructosa, que reconocen de manera inespecífica los componentes que suelen encontrarse en los patógenos, al igual que receptores más especializados capaces de reconocer los componentes únicos de los microbios, como el liposacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas. También tienen receptores que reconocen anticuerpos y complementos.

Las células dendríticas tienen una forma de estrella distintiva, y están presentes en la piel y las mucosas de las vías respiratorias y el tubo digestivo. De modo similar a los macrófagos, fagocitan y presentan antígenos extraños. El reconocimiento de superficie incluye reconocimiento de PAMP. Después de unión y fagocitosis, las células dendríticas migran hacia tejidos linfoides, donde se desencadenan respuestas inmunitarias adaptativas específicas; esta interacción que comprende linfocitos y células T funciona como un puente entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

Granulocitos

De las células en la serie de los granulocitos, la más activa es el neutrófilo polimorfonuclear o PMN; estas células tienen un núcleo multilobulado y gránulos citoplásmicos que contienen enzimas líticas y sustancias antimicrobianas que incluyen peroxidasa, lisozima, defensinas, colagenasa y catelicidinas. Los PMN tienen receptores de superficie para los anticuerpos y complemento y son fagocitos activos. Además de las enzimas digestivas, los PMN tienen otras vías dependientes e independientes del oxígeno para destruir a los microorganismos. A diferencia de los macrófagos, sólo están presentes en la circulación y no en los tejidos, excepto por migración como parte de una respuesta inflamatoria aguda.

Los eosinófilos son células no fagocíticas que participan en las reacciones alérgicas junto con los basófilos y mastocitos. Los eosinófilos también participan en la defensa contra parásitos infecciosos al liberar péptidos e intermediarios de oxígeno dentro del líquido extracelular. Se piensa que estos productos dañan las membranas de los parásitos.

Linfocitos

Los linfocitos son las principales células efectoras del sistema inmunitario adaptativo. Se producen a partir de células madre linfocitarias en la médula ósea y salen de allí en estado estático señaladas para convertirse en células T, células B o células nulas luego de una diferenciación posterior (figura 2–3); esto requiere activación mediada por enlace de superficie, que entonces estimula una replicación y diferenciación adicionales.

Las células B maduran dentro de la médula ósea y después circulan en la sangre hacia los órganos del sistema linfático. En esos sitios es posible que se activen para convertirse en un plasmocito, que produce anticuerpos. Las células T maduran en el timo y luego circulan esperando su activación. Dicha activación da por resultado la producción de citocinas, que son moléculas efectoras para múltiples inmunocitos y células somáticas. Algunas de las células nulas que aún no tienen una finalidad específica se convierten en células asesinas naturales (NK, natural killer), que tienen la capacidad de eliminar directamente a las células infectadas con virus mediante secretar IFN-γ.

Fagocitosis

La fagocitosis es una de las defensas más importantes contra microorganismos invasores (figura 2–4). Las principales células involucradas son PMN, macrófagos y células dendríticas. Para todas, el proceso empieza con mecanismos de reconocimiento de superficie de microorganismo patógeno, que pueden ser dependientes de opsonización del microorganismo con complemento o anticuerpo, o independientes de opsonización. En este punto, sólo se consideran los mecanismos independientes de opsonina, en los cuales se usan los mecanismos inespecíficos ya descritos, e interacciones hidrofóbicas entre bacterias y la superficie del fagocito. Los mecanismos más potentes comprenden lectinas, que se unen a porciones carbohidrato, e interacciones proteína-proteína basadas en una secuencia peptídica específica (arginina-glicina-ácido aspártico o RGD); estos receptores RGD están presentes en casi todos los fagocitos.

Los organismos atrapados se llevan al interior del fagocito en un fagosoma encapsulado en una membrana que está destinado a fusionarse con los lisosomas internos para formar un fagolisosoma; esa es la principal área de eliminación del fagocito. Las enzimas lisosómicas incluyen hidrolasas y proteasas que tienen máxima actividad en el pH ácido dentro del fagolisosoma. De igual manera, dentro del fagocito existen mecanismos oxidativos de eliminación creados por enzimas que producen intermediarios reactivos del oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno, oxígeno singlete) impulsados por un estallido respiratorio metabólico en el citoplasma celular; estos mecanismos se utilizan particularmente para destruir a las bacterias. Los patógenos bacterianos, cuya patogenia implica la multiplicación más que la destrucción dentro del fagocito, tienen mecanismos para bloquear uno o más de los pasos anteriores; por ejemplo, algunos patógenos pueden bloquear la fusión del fagosoma con el lisosoma; otros interfieren con la acidificación del fagolisosoma.

Otro mecanismo eficaz para algunos virus, hongos y parásitos es la formación de intermediarios reactivos del nitrógeno (óxido nítrico, nitrato y nitrito) transportados dentro de una vacuola o en el citoplasma. Los gránulos de PMN contienen una variedad de otras sustancias antimicrobianas, incluyendo péptidos llamados defensinas, las cuales actúan aumentando la permeabilidad de las membranas y, además de dirigirse contra las bacterias, también son activas contra los virus envueltos.

INFLAMACIÓN

La inflamación abarca una serie de eventos en los cuales las células mencionadas se despliegan en respuesta a una lesión — como un nuevo microorganismo invasor—. En el momento del primer fenómeno adverso, señales químicas movilizan células, líquidos y otros mediadores al sitio para contener, combatir y curar. En la inflamación aguda, los primeros eventos quizá se noten en cuestión de minutos y todo el proceso tal vez se resuelva al cabo de algunos días o de un par de semanas. La inflamación crónica puede aparecer después de la resolución incompleta de un proceso agudo, o surgir como un proceso insidioso lento por sí mismo. La evolución natural de infecciones como tuberculosis, que siguen este patrón, dura meses, años, o incluso décadas.

El primer evento en la inflamación aguda es la liberación de señales químicas (quimiocinas) que actúan sobre moléculas de adhesión (selectinas) en capilares locales. Lo anterior ralentiza el movimiento de PMN que van pasando y activa integrinas adhesivas sobre su superficie; esto lleva a la adhesión estrecha al endotelio, seguida por paso a través de la pared endotelial hacia los tejidos que están por debajo; ahí, factores quimiotácticos liberados por las bacterias los guían al sitio primario. La acidez creciente de los líquidos locales libera enzimas (calicreína, bradicinina) que abren uniones en paredes capilares y permiten un flujo aumentado de líquidos y más leucocitos. La liberación de histamina (a partir de mastocitos), ácido araquidónico y prostaglandina completa el cuadro de hinchazón y dolor.

La inflamación crónica tiende un puente entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Una fase aguda, si la hay, por lo general no se nota, y el infiltrado celular está compuesto de linfocitos y macrófagos con relativamente pocos PMN. Por lo general se asocia con microorganismos patógenos de crecimiento más lento, como micobacterias, hongos y parásitos, en los cuales la inmunidad mediada por células es la defensa adaptativa primaria. Muchos de estos microorganismos patógenos tienen mecanismos que les permiten multiplicarse en macrófagos no activados. Si los macrófagos son activados con eficacia por células T, la multiplicación cesa y la inflamación y la lesión son mínimas. De lo contrario, la multiplicación e inflamación crónica continúan a veces en la forma de un granuloma, que es una indicación de un componente de hipersensibilidad destructiva a la inflamación.

MEDIADORES QUÍMICOS

Los mediadores químicos de la inmunidad innata que tienen actividad antimicrobiana directa incluyen proteínas catiónicas y complemento. Las proteínas catiónicas (catelicidinas, defensinas) actúan sobre las membranas plasmáticas bacterianas a través de la formación de poros iónicos, que alteran la permeabilidad de membrana. El sistema del complemento consiste en una serie de glucoproteínas, que pueden insertarse en forma directa en las membranas de las bacterias o actuar como receptores para los anticuerpos. Las citocinas son proteínas o glucoproteínas liberadas por una población celular que actúan como moléculas indicadoras para otras células. En general se consideran dentro del contexto del sistema inmunitario adaptativo, pero es posible que los microorganismos las estimulen directamente.

Sistema del complemento

El sistema del complemento incluye más de 30 componentes distintos y varios otros precursores. Todos están en el plasma de individuos sanos en formas inactivas que se deben fragmentar con ayuda de enzimas para volverse activos. Cuando esto sucede, se genera una cascada de reacciones, que activa los diversos componentes en una secuencia fija (figura 2–5). La diferencia entre las vías se encuentra en los mecanismos para su inicio. Una vez comenzada, cualquier vía puede producir los mismos efectos sobre los patógenos, que incluyen aumento de la fagocitosis, activación de los leucocitos y lisis de las paredes de la célula bacteriana. Un paso importante en el proceso es el recubrimiento del microorganismo con componentes séricos, proceso denominado opsonización. El recubrimiento puede ser de proteínas de enlace de manosa, componentes del complemento o anticuerpo. No existe especificidad inmunológica en la activación del complemento o en sus efectos.

Vía alternativa

La vía alternativa se activa en función de los componentes de la pared celular de la bacteria con estructuras superficiales repetitivas como los LPS. Los componentes múltiples se conjuntan en la formación del complejo de ataque a la membrana, que se inserta en forma directa dentro de las membranas bacterianas (figura 2–6), en particular la membrana externa de las bacterias gramnegativas; esto no sólo daña al organismo, sino que también aumenta la fagocitosis debido a que el otro extremo de la molécula tiene receptores para los fagocitos. Las bacterias grampositivas se ven menos afectadas porque no tienen membrana expuesta (véase el capítulo 21). Estas acciones tienen una importancia particular para la eficacia de la inmunidad innata en las primeras etapas de la infección aguda, antes de que el sistema inmunitario adaptativo tenga tiempo para actuar. El componente esencial del complemento para la actividad de la vía alternativa es el componente C3b. La activación y degradación del C3b se regulan por medio de varios factores séricos (factores B, D y H), que pueden modular su actividad. Uno de los principales mecanismos en que los patógenos bloquean el ataque de la vía alternativa es enlazando el factor H a su superficie, lo cual se logra a través de cápsulas bacterianas y proteínas superficiales. Esta concentración del factor H causa degradación local de C3b (véase la figura 22–4).

Vía de la lectina

Otro medio para activar el sistema del complemento se basa en la formación de carbohidratos de la lectina. En este caso, las lectinas enlazan la manosa, un componente común en la superficie de las bacterias, hongos y de algunos recubrimientos virales; dicho enlace opsoniza al patógeno y aumenta la fagocitosis. De este modo, como en la vía alternativa, la activación proviene de las superficies de los patógenos y procede a través de la misma C3 convertasa (figura 2–5).

Vía clásica

La vía clásica del complemento se inicia con el enlace de anticuerpos formados durante la respuesta inmunológica adaptativa (como se describe más adelante) con sus antígenos específicos en la superficie de un patógeno; este enlace es muy específico, pero representa otro caso de opsonización que activa la cascada del complemento. En este caso, sitios específicos de la porción Fc de las moléculas de inmunoglobulina se enlazan y activan el componente C1 del complemento para iniciar el proceso. La vía y la secuencia de complementos individuales son características de la vía clásica, pero sigue llegando a C3b, el punto común de acción dirigida a los microbios. Como ocurre con la vía alternativa, esta vía clásica crea el complejo de ataque a la membrana, los mediadores de la inflamación y los receptores para los fagocitos en C3b.

Citocinas

Citocina es un término amplio que se aplica a las moléculas liberadas de una población celular que están destinadas a tener un efecto en otra población de células (cuadro 2–2). A medida que se han descubierto estas proteínas y glucoproteínas, se les ha ido nombrando y clasificando en relación con los efectos biológicos observados en un inicio, pero después se ha descubierto que tienen muchas otras acciones. En el caso de las enfermedades infecciosas, las subcategorías operativas son las quimiocinas, que son citocinas quimiotácticas para la migración celular inflamatoria, e interleucinas (IL-1, 2, 3, etc.) que regulan el crecimiento y la diferenciación entre monocitos y linfocitos. El factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), llamado así por su efecto citotóxico sobre las células tumorales, también puede inducir apoptosis (muerte celular programada) en los fagocitos, característica útil que han incorporado los patógenos. Los interferones (INF-α, β, γ) se denominaron así originalmente por su interferencia con la replicación viral (figura 2–7), pero ahora se sabe que son esenciales para la activación de células T y macrófagos. A menos que se indique que su significado varía según situaciones específicas, citocina se utiliza para designar a todos los mediadores señalados en estas páginas.

El sistema inmunitario adaptativo difiere de la respuesta inmune innata en su discriminación entre propio y ajeno y en la magnitud y diversidad de las respuestas inmunitarias sumamente específicas que son posibles (cuadro 2–3). También tiene una función de memoria, que es capaz de poner en marcha una respuesta acelerada si un invasor regresa. El sistema adaptativo opera en dos amplias direcciones: inmunidad humoral e inmunidad mediada por células. La inmunidad humoral proviene de células B derivadas de la médula ósea y actúa a través de la capacidad de los anticuerpos que produce para fijar moléculas externas llamadas antígenos. La inmunidad mediada por células (o celular) utiliza células T que maduran en el timo y que responden a los antígenos atacando en forma directa las células infectadas o secretando citocinas que activan otras células. Como se muestra en la figura 2–8, los sistemas de células B y T son interactivos.

Antígenos y epítopos

Un antígeno es cualquier sustancia (casi siempre extraña) que tiene la capacidad para estimular una respuesta inmunitaria cuando se presenta en una forma eficaz. En general son proteínas, polisacáricos o glucolípidos complejos con estructuras inusualmente grandes. Cada antígeno puede contener muchas subregiones que son los determinantes reales del antígeno, o epítopos. Estos epítopos quizá consistan, a su vez, en péptidos, carbohidratos o lípidos independientes que tienen el tamaño y configuración tridimensional correctos para ajustarse al sitio de combinación de una molécula de anticuerpo o un receptor de célula T (TCR) (figura 2–9). Aproximadamente seis unidades de aminoácidos o monosacáridos proporcionan un epítopo de tamaño correcto. Los antígenos que presentan los agentes infecciosos contienen de manera típica múltiples epítopos, incluyendo copias del mismo epítopo. Otras moléculas orgánicas pequeñas que por lo común no estimularían una respuesta inmune pueden hacerlo si se enlazan con un portador más grande, como una proteína; se les llama haptenos y tanto éstos como su portador más grande pueden generar la especificidad de la respuesta inmunitaria.

Un antígeno extraño que ingresa en un hospedero humano puede tener un encuentro casual con una célula B cuyo anticuerpo de superficie es capaz de fijarlo. Tal interacción estimula a la célula B para que se multiplique, diferencie y produzca más superficie y anticuerpo soluble de la misma especificidad. En un momento dado, el proceso conduce a la producción de suficiente anticuerpo para fijar más el antígeno. Es más probable que este mecanismo opere con antígenos como los polisacáridos que tienen subunidades repetitivas, lo cual mejora la posibilidad de que se reconozcan los epítopos.

Los antígenos grandes y complejos, como las proteínas y virus, deben procesarse antes de que el sistema inmunitario consiga reconocer de manera eficaz los epítopos; este procesamiento ocurre en los macrófagos o células epiteliales especializadas encontradas en la piel y órganos linfoides, donde están adyacentes a otras células de respuesta inmune. El antígeno ingerido se degrada a péptidos de 10 a 20 aminoácidos que presentan las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad a la superficie de la célula hospedero para que las reconozcan las células T (figuras 2–10 y 2–11).

Reconocimiento de la naturaleza ajena

Distinguir entre propio y ajeno es obviamente esencial para conservar la integridad y la homeostasis. El conjunto de genes que controlan estas funciones se denomina complejo principal (o mayor) de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) y codifica las moléculas presentes en la superficie de casi todas las células humanas. De interés para la infección son las moléculas MHC clase I y MHC clase II (figura 2–10). Las moléculas MHC clase I están en la membrana de casi todas las células, pero las moléculas MHC clase II sólo están presentes en algunos leucocitos, como los macrófagos, células dendríticas y algunas células T y B.

El MHC, tanto clase I como clase II, participa en el procesamiento de antígenos, pero a través de vías notablemente diferentes (figura 2–11). Las moléculas de MHC clase I se enlazan con los productos generados en el citoplasma por un proceso natural de una infección viral. Las proteínas virales se digieren en péptidos dentro de una estructura citoplásmica denominada proteasoma y se envían al retículo endoplásmico. En ese lugar encuentran el sitio de enlace de la molécula clase I y se transportan a la superficie para presentación del péptido. Las moléculas MHC clase II se enlazan con fragmentos que provienen originalmente del exterior de la célula, pero que han sido ingresados dentro de la vacuola endocítica de un fagocito. Después de la digestión de un fagolisosoma, los fragmentos de péptido se combinan con moléculas clase II y avanzan a la superficie para su presentación. Las células T CD8+ reconocen los péptidos presentados por las moléculas MHC clase I y las células T CD4+ identifican aquellos presentados por las moléculas MHC clase II.

RESPUESTA DE LAS CÉLULAS T

Las células T se originan en la médula ósea y migran al timo para su diferenciación; las que reconocen aquello que pertenece al organismo se destruyen, en tanto que aquellas que sobreviven maduran, pero deben aún activarse. Las células T tienen TCR específicos en su superficie con sitios de enlace que se extienden al exterior (figura 2–12). Los dos tipos principales de células T son las células T colaboradoras (CD4+) y citotóxicas (CD8+). Las funciones primordiales de las células T en la respuesta inmunitaria son:

1. Reconocimiento de los epítopos péptidos presentados por las moléculas MHC en sus superficies celulares. A esto les siguen la activación y expansión clonal de las células T en el caso de epítopos asociados con moléculas MHC clase II.

2. Producción de citocinas que actúan como señales intercelulares y median la activación y modulación de diversos aspectos de la respuesta inmunitaria y de las defensas inespecíficas del hospedero.

3. Destrucción directa de células extrañas, de células del hospedero que tienen antígenos de superficie ajenos, junto con moléculas MHC clase I (p. ej., algunas células con infección viral) y de algunas células tumorales reconocidas en términos inmunológicos.

Linfocitos T colaboradores CD4+

Las células T colaboradoras son estimuladas por antígeno en el contexto de presentación de MHC clase II, y están además marcadas por la presencia del antígeno de superficie celular CD4. Si las células T son del trasfondo de MHC apropiado para reconocer el antígeno específicamente, ocurre activación de células T. El complejo de antígeno-MHC presentado a una célula T específica por el macrófago es la señal específica que induce a la célula T para quedar activada y dividirse. En este punto, las células T colaboradoras (Th, T helper) se diferencian hacia tres subgrupos principales de células efectoras, cada una con citocinas, células diana y perfiles de patógeno microbiano típico, características. Las células Th1 producen IFN-γ, se dirigen a los macrófagos, y son eficaces contra patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis. Las células Th2 producen múltiples interleucinas, y promueven la destrucción de parásitos mediada por IgE, mastocitos y eosinófilos. Las células Th17 también producen interleucinas, entre ellas IL-17, estimulan neutrófilos, y son activas contra patógenos bacterianos y micóticos extracelulares.

Linfocitos T citotóxicos CD8+

Los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL, cytotoxic T-cell) son una segunda clase de células efectoras; son letales para las células que expresan el epítopo contra el cual están dirigidas cuando ese epítopo está presentado por moléculas MHC clase I. También tienen sitios específicos de reconocimiento de epítopos, pero se caracterizan por el marcador de superficie en las células CD8; de este modo, se les conoce como células T citotóxicas CD8+; estas células reconocen la asociación de los epítopos antigénicos con moléculas MHC clase I en una amplia variedad de células del cuerpo. En el caso de células infectadas por virus, las células citotóxicas CD8+ previenen la producción y liberación del virus al eliminar a las células hospederas antes de que se complete la síntesis o ensamblaje virales (figura 2–13). La destrucción de las células infectadas con virus se logra a través de una acción similar a la del complemento mediada por perforinas, que también facilitan la entrada a la célula de enzimas (granzimas) que activan la apoptosis.

Superantígenos

Un grupo de antígenos ha recibido el nombre de superantígenos debido a que estimulan un número mucho mayor de células T de lo que se pronosticaría con base en la especificidad de combinar una diversidad de sitios; lo anterior causa una liberación masiva de citocina. La acción de los superantígenos se basa en su capacidad para enlazarse directamente con proteínas MHC y con regiones Vβ particulares del TCR sin implicar el sitio de combinación del antígeno. Los superantígenos individuales reconocen partes expuestas definidas por residuos estructurales que son comunes a la estructura de una o más regiones Vβ; pueden estimular directamente cualquier célula T que porte esos sitios Vβ. Una variedad de productos microbianos se ha identificado como superantígenos. Este tema se analiza en forma adicional en el capítulo 22 (véase la figura 22–7) y en los capítulos 24 y 25, con una descripción de su función en los síndromes de choque tóxico causados por Staphylococcus aureus y estreptococos del grupo A.

Inmunidad mediada por células

En el control de infecciones, la inmunidad mediada por células es la más importante en la respuesta a patógenos intracelulares obligados y facultativos, entre los que se incluyen algunas bacterias de lento crecimiento como las micobacterias y hongos contra los cuales las respuestas de los anticuerpos parecen ser ineficientes. Los mecanismos son complejos e incluyen varias citocinas con mecanismos de retroalimentación amplificadores para su producción. Después del procesamiento inicial del antígeno para estimular la activación de la célula T CD4+ que reconoce el antígeno, la retroalimentación de citocina de las células CD4+ a los macrófagos incrementa en forma adicional su expansión clonal (incluyendo células de memoria) y activa los linfocitos T CD8+ (citotóxicos). Otras citocinas de las células T CD4+ atraen a los macrófagos al sitio de la infección, los mantienen en ese lugar y los activan para aumentar en gran medida la actividad microbicida. El resultado de las actividades individuales y cooperativas de las células T, macrófagos y sus productos es una movilización progresiva de una diversidad de defensas del hospedero al sitio de la infección y una actividad sumamente aumentada de los macrófagos. En el caso de la tuberculosis, el IFN-γ inhibe la replicación de micobacterias dentro de los macrófagos. En infecciones virales, los linfocitos CD8+ citotóxicos destruyen su hábitat celular haciendo que viriones ya ensamblados estén accesibles a los anticuerpos circulantes.

CÉLULAS B Y RESPUESTAS DE LOS ANTICUERPOS

Los linfocitos B son las células responsables de las respuestas de los anticuerpos; se desarrollan a partir de células precursoras en la médula ósea antes de migrar a otros tejidos linfáticos. Cada célula madura de esta serie porta un sitio específico de reconocimiento de epítopo en su superficie; dicho receptor de la célula B es en realidad un monómero de una forma de anticuerpo (IgM) orientado con sus sitios de enlace dirigidos hacia el exterior. Al enlazar el antígeno, el complejo receptor-antígeno se internaliza para iniciar la producción de anticuerpo por parte de la célula B estimulada. En este proceso, los linfocitos B se multiplican, diferenciándose ya sea en células de memoria o plasmáticas. Las células plasmáticas son células terminales que se adaptan para secreción de grandes cantidades de anticuerpos. Además de su función esencial en la producción de anticuerpos, las células B en ocasiones también presentan antígeno a las células T.

Existen dos amplios tipos de activación del antígeno: dependiente de T e independiente de T. Las reacciones dependientes de T son aquellas que utilizan la cooperación entre las células T colaboradoras y las células B para iniciar el proceso de producción de anticuerpos; tal es el mecanismo evocado por las proteínas y haptenos enlazados con proteínas. La respuesta es fuerte e incluye a las células de memoria, de modo que se puede estimular en el caso de inmunización.

Las respuestas independientes de T son aquellas que no requieren ayuda de las células T para estimular la producción de anticuerpos en las células B. Las evocan las grandes moléculas con muchas unidades repetitivas como los polisacáridos, que no pueden unirse a las moléculas MHC. A primera vista, esta independencia parece ser ventajosa, pero estas reacciones no son iguales a las respuestas dependientes de T. En general, el anticuerpo tiene menor afinidad por su antígeno y una menor duración en la circulación. No se producen células de memoria, y dichas respuestas independientes de T maduran con más lentitud que sus contrapartes dependientes. Esa demora en la maduración puede contribuir a un aumento en la susceptibilidad hacia algunas infecciones bacterianas en los primeros años de vida. Con toda certeza contribuye a la incapacidad de las vacunas polisacáridas purificadas para inmunizar en forma eficiente a los niños menores de dos años. Para el uso con niños, estas vacunas han sido reemplazadas con un abordaje que utiliza hapteno, en el que el polisacárido se conjuga con proteína. En esta forma, el anticuerpo generado por el mecanismo dependiente de T (proteína portadora) sigue teniendo especificidad para los epítopos de polisacárido.

Después de la confrontación con el antígeno extraño, existe un periodo de demora de 4–6 días antes de que sea posible detectar el anticuerpo en sangre; este periodo refleja los acontecimientos ocurridos en el reconocimiento del antígeno, su procesamiento y la activación específica de las células del sistema inmunitario. El primer suceso es la depuración del antígeno dentro de la circulación por medio de lo que, en esencia, es un proceso metabólico en el que se reconoce el antígeno en un sentido inespecífico y se ingiere. La gran mayoría de antígenos termina en los fagocitos circulantes o en macrófagos estacionarios. Los macrófagos procesan el antígeno, de modo que las fracciones inmunogénicas puedan presentarse a las células T, las cuales causan entonces que las células B produzcan inmunoglobulinas. El sistema de formación de anticuerpos es un sistema de aprendizaje que responde al desafío presentado por las moléculas extrañas produciendo grandes cantidades de anticuerpos específicos. Además, es frecuente que la afinidad por su sitio de enlace con el antígeno reconocido de manera específica aumente con el tiempo o con un enfrentamiento secundario.

Estructura de los anticuerpos

Los anticuerpos pertenecen a la familia de proteínas de la inmunoglobulina, que se presenta en grandes cantidades en el suero y en las superficies de las células B; de los cinco tipos estructurales conocidos, tres (IgG, IgM e IgA) participan en la defensa contra infecciones. La estructura básica de una inmunoglobulina se ilustra en la figura 2–14, donde se presenta una molécula de IgG. Las inmunoglobulinas tienen una estructura tetrámera básica que consiste en dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas de polipéptidos que se asocian en general como pares ligeros/pesados con enlaces disulfuro. Los dos pares ligeros/pesados se asocian de manera covalente a través de enlaces disulfuro para formar el tetrámero. Existen dos tipos de cadenas ligeras, κ y λ, que son los productos de loci genéticos distintos. La clase o isotipo de la inmunoglobulina está definido por el tipo de cadena pesada que se expresa.

La estructura en forma de Y incluye dos sitios de enlace de antígenos (Fab), formados por la interacción de los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera. El tallo se denomina fragmento Fc. Los anticuerpos llevan a cabo dos amplios conjuntos de funciones: la función de reconocimiento es la propiedad de los sitios Fab para el antígeno y las funciones efectoras están mediadas por las regiones constantes de las cadenas pesadas. Las variaciones en la región hipervariable del sitio de combinación Fab debidas a las mutaciones se denominan idiotipos. Los anticuerpos se combinan con antígenos extraños, pero la destrucción o eliminación real del antígeno requiere la interacción de porciones del fragmento Fc con otras moléculas, como los componentes del complemento y los fagocitos que tienen receptores Fc.

La figura 2–15 presenta un esquema de una inmunoglobulina sérica IgM. Esta molécula consiste en cinco subunidades de la molécula típica IgG. La molécula existe como un pentámero cíclico, y una cadena J (de unión) vincula la estructura intacta. Cuando la IgM está presente en la superficie de los linfocitos B, donde funge como un receptor primario del antígeno, es un monómero. Otras inmunoglobulinas que muestran una diferencia en disposición con respecto al modelo típico de la IgG son las inmunoglobulinas IgA. En suero, estas inmunoglobulinas pueden existir como monómero, pero también pueden encontrarse como dímeros en los que se requieren cadenas de unión para estabilizarlos. Las moléculas de IgA en los intestinos existen como dímeros en los que tanto la cadena J como un polipéptido adicional, denominado componente secretor, están presentes en el complejo.

Propiedades funcionales de las inmunoglobulinas

Inmunoglobulina G

Las inmunoglobulinas G (IgG) son las más abundantes en individuos sanos y proporcionan la respuesta más amplia y duradera de los anticuerpos a los diversos antígenos microbianos y de otro tipo que se enfrentan a lo largo de la vida. Aunque se han catalogado cuando menos cuatro subclases de IgG, para los propósitos de este capítulo se consideran como conjunto. La molécula de IgG es divalente, con dos sitios idénticos y específicos de combinación. La región Fc no varía con las diferencias en especificidad de los sitios de combinación de las diferentes moléculas de anticuerpo. Los sitios de fijación del fragmento Fc para los fagocitos están disponibles cuando la región variable de la molécula de anticuerpo ha reaccionado con un antígeno específico, lo cual deja colocado dicho fragmento hacia afuera.

De manera característica, el anticuerpo de la inmunoglobulina G se forma en grandes cantidades durante la respuesta secundaria a un estímulo antigénico y en general le sigue la producción de IgM (véase Inmunoglobulina M, más adelante) en el curso de una infección viral o bacteriana. Las células de memoria se programan para una respuesta rápida de IgG cuando otro estímulo antigénico del mismo tipo ocurre posteriormente. Los anticuerpos de inmunoglobulina G son la clase más importante de anticuerpos para neutralizar las exotoxinas bacterianas y los virus, lo cual a menudo logran al bloquear su unión con los receptores celulares. Con frecuencia, las respuestas de IgG aceleradas por la expansión de células de memoria confieren inmunidad para toda la vida cuando se dirigen contra los antígenos microbianos que son determinantes de la virulencia. La IgG es la única clase de inmunoglobulinas capaz de atravesar la barrera placentaria y, por ende, proporciona una protección inmunitaria pasiva al recién nacido en la forma del anticuerpo materno.

Inmunoglobulina M

Los monómeros de inmunoglobulina M (IgM) constituyen los sitios específicos de reconocimiento de epítopos en las células B que en última instancia originan células plasmáticas que producen una u otra de las diferentes clases de anticuerpos de inmunoglobulina. Debido a sus muchos sitios específicos de combinación, la IgM es particularmente eficaz para aglutinar partículas que transportan los epítopos contra los cuales está dirigida. También contiene muchos sitios para fijar el primer componente del complemento, los cuales están disponibles una vez que la molécula de IgM ha reaccionado con el antígeno. La IgM es en especial activa para causar un daño citolítico mediado por el complemento en las células portadoras del antígeno. Es menos eficaz como anticuerpo opsonizante debido a que su porción Fc no está disponible para los fagocitos.

Inmunoglobulina A

La inmunoglobulina A (IgA) tiene una función especial como uno de los principales determinantes de la llamada inmunidad local en la protección de superficies epiteliales contra la colonización e infección. Algunas células B en los tejidos linfáticos adyacentes o que drenan hacia el epitelio superficial de los intestinos, vías respiratorias y vías genitourinarias están codificadas para la producción específica de IgA. Después del estímulo de los antígenos, la clona se expande localmente y algunas de las células productoras de IgA también migran a otras vísceras y glándulas secretoras.

En los epitelios, dos moléculas de IgA se combinan con otra proteína, llamada pieza secretora, que está presente en la superficie de las células epiteliales locales. El complejo, que entonces se denomina IgA secretora (sIgA), atraviesa las células hasta la capa mucosa de la superficie epitelial o a las secreciones glandulares, donde ejerce su efecto protector. La pieza secretora no sólo media la secreción, sino que también protege a la molécula contra la proteólisis de enzimas como aquellas presentes en el tracto intestinal.

La principal función de la sIgA es prevenir la adhesión de partículas transportadoras de antígeno a los receptores en los epitelios con membrana mucosa. Así, en el caso de bacterias y virus, reacciona con los antígenos de superficie que median la adhesión y colonización y previene el establecimiento de infección o invasión local de los tejidos subepiteliales. La sIgA puede aglutinar partículas, pero no tiene dominio Fc para activar la vía clásica del complemento; no obstante, puede activar la vía alternativa. La reacción de la IgA con el antígeno dentro de la membrana mucosa inicia una reacción inflamatoria que ayuda a movilizar otras inmunoglobulinas y defensas celulares hacia el sitio de la invasión. La respuesta de IgA ante un antígeno tiene una vida más breve que la respuesta de IgG.

Producción de anticuerpos

Los principales sucesos que caracterizan el curso temporal de la producción de anticuerpos se ilustran en la figura 2–16 y se resumen del siguiente modo: el contacto inicial con un nuevo antígeno evoca la respuesta primaria, que se caracteriza por una fase de demora de aproximadamente una semana entre el desafío del antígeno y la detección de los anticuerpos circulantes. En general, la extensión de la fase de demora depende de la inmunogenicidad del antígeno estimulante y de la sensibilidad del sistema de detección para los anticuerpos producidos. Una vez detectado el anticuerpo en suero, los niveles se elevan en forma exponencial hasta lograr un estado máximo constante en cerca de tres semanas; estas cifras declinan en forma gradual con el tiempo si no ocurre una mayor estimulación antigénica. Los primeros anticuerpos sintetizados en la respuesta inmunitaria primaria son las IgM y después, en la fase posterior, surgen los anticuerpos IgG, que son los que predominan finalmente. Esta transición se denomina conmutación de clase IgM/IgG.

Después de una exposición subsiguiente o inyección de refuerzo del mismo antígeno, ocurre una secuencia diferente llamada respuesta secundaria o anamnésica, la cual implica memoria. En ella, la demora entre inmunización y aparición de anticuerpos es más breve, la de incremento exponencial hasta el nivel máximo constante es más rápida y el nivel constante mismo es mayor, lo cual representa una cantidad mayor de anticuerpos. Otro factor clave de la respuesta secundaria es que los anticuerpos formados son de manera predominante de la clase IgG; además de los niveles más altos, los anticuerpos IgG secundarios tienen mayor afinidad por su antígeno. La figura 2–16 muestra la participación de las células de memoria creadas durante la respuesta primaria a estas reacciones.

El sistema inmunitario no es diferente de ningún otro sistema humano. Cuando está en equilibrio, la persona ni siquiera se entera de que está allí, pero en un estado exagerado denominado hipersensibilidad, puede causar daño e incluso enfermedades crónicas. Las reacciones de hipersensibilidad se han colocado en cuatro clases, con base en sus mecanismos de daño inmunológico. Las reacciones tipo I, o alérgicas, se relacionan con la acción de IgE y la liberación de poderosos mediadores como la histamina de los mastocitos. Las reacciones tipo II, o citotóxicas, se crean cuando los anticuerpos de IgG o IgM se dirigen erróneamente hacia las células hospedero. Las reacciones tipo III, o inmunitarias complejas, se crean cuando se deposita un exceso de complejos antígeno-anticuerpo y ocurre como consecuencia una inflamación mediada por el complemento. Las reacciones tipo IV están mediadas por células y con frecuencia se les denomina hipersensibilidad del tipo demorado debido a la tardanza para invocar la respuesta de los linfocitos T_H1. Las enfermedades de hipersensibilidad incluyen alergias, anafilaxia, asma, reacciones por transfusión, artritis reumatoide y diabetes tipo 1. Las enfermedades infecciosas son relativamente pequeñas en este espectro, pero involucran tres de los cuatro mecanismos (II, III y IV).

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II)

La hipersensibilidad tipo II es la citotoxicidad dependiente de anticuerpos que ocurre cuando el anticuerpo se enlaza con los antígenos en las células hospederas, lo cual conduce a fagocitosis, actividad citotóxica de células T o lisis mediada por el complemento. Las células a las que se enlaza específicamente el anticuerpo, al igual que los tejidos cercanos, sufren daño debido a la amplificación inflamatoria. En las situaciones más conocidas relacionadas con infección, el mecanismo de estimulación de anticuerpos es la mímica molecular, es decir, el anticuerpo estimulado por un epítopo en el patógeno por desgracia también se enlaza con un epítopo similar en las células sanas. En la fiebre reumática, el epítopo infeccioso está en una proteína de superficie de los estreptococos grupo A y el epítopo del hospedero está en el miocardio (véase capítulo 25). La proteína estreptocócica y la miosina cardiaca comparten secuencias similares de aminoácidos, de modo que ocurre una reacción cruzada. El resultado es una miocarditis aguda.

HIPERSENSIBILIDAD DEL COMPLEJO INMUNITARIO (TIPO III)

Cuando la IgG se combina en proporciones adecuadas con moléculas antigénicas multivalentes (es decir, que portan múltiples epítopos), es posible que se formen agregados de muchas moléculas de antígeno y anticuerpo. Estos complejos antígeno-anticuerpo pueden surgir en infecciones cuando se combinan cantidades suficientes de anticuerpos específicos y antígenos libres del microorganismo infeccioso para formar un complejo inmunitario. En general, células del sistema de monocitos-macrófagos eliminan estos complejos, pero cuando hay un exceso pueden circular y depositarse en los vasos sanguíneos, riñones o articulaciones. Al depositarse, fijan el complemento y estimulan una reacción inflamatoria que puede dañar los tejidos locales. Se piensa que éste es el mecanismo en la glomerulonefritis aguda posestreptocócica (véase capítulo 25) y que es responsable de algunas de las manifestaciones cuando los microorganismos circulan por el torrente sanguíneo.

En el pasado solía ocurrir una enfermedad del complejo inmunitario conocida como enfermedad del suero luego de la infusión de anticuerpos (antisuero) producidos en caballos para combatir infecciones. Se formaban anticuerpos humanos para combatir la inmunoglobulina equina extraña; tales enfermedades (difteria, tétanos) se previenen ahora con vacunas que estimulan los anticuerpos contra los mismos epítopos en humanos. Cuando se emplea inmunización pasiva, en la actualidad están disponibles fuentes humanas.

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA (TIPO IV)

La hipersensibilidad retardada tipo IV (DTH) es una reacción inmunitaria mediada por células. La demora es el tiempo que se requiere después de iniciar una respuesta de T_H1 para que el antígeno se procese, se produzcan citocinas y las células T migren y se acumulen en el sitio del antígeno. En ese sitio, las células T citotóxicas, macrófagos y otros mediadores inflamatorios dirigidos a las células que contienen el antígeno también provocan daño en los tejidos circundantes. La forma más pura de DTH es la prueba cutánea intradérmica de la tuberculosis. En las personas ya sensibilizadas a los antígenos de Mycobacterium tuberculosis se requieren de 1–2 días para que se produzca induración en el sitio de inoculación de un antígeno estandarizado llamado tuberculina. Es una prueba diagnóstica útil, pero en las enfermedades infecciosas, la DTH también es el mecanismo de hipersensibilidad que causa el mayor grado de lesión; esto ocurre en enfermedades en las que la inmunidad está mediada por células con poco o ningún componente eficaz de anticuerpos. Si las respuestas de T_H1 tienen éxito en contener la infección en una etapa temprana, hay poca destrucción. Si no tienen suficiente éxito como para contener el crecimiento del patógeno, el aumento en las cantidades de antígeno estimula la continuación de la inflamación destructiva producida por la DTH. Tal es el mecanismo principal del daño en la tuberculosis, infecciones micóticas y muchas enfermedades parasitarias.

INMUNIDAD NATURAL HACIA LA INFECCIÓN

La mayoría de los encuentros con microorganismos, incluyendo los patógenos, terminan de manera favorable para el hospedero. Las respuestas inmunológicas mejoradas después de la infección por lo general producen inmunidad que, a menudo, dura toda la vida. A esto se le conoce como inmunidad natural. En algunos casos el proceso es largo porque un patógeno del mismo nombre puede existir en múltiples tipos antigénicos. Debido a la especificidad de la respuesta inmunitaria adaptativa, la inmunidad debe desarrollarse en forma individual para cada tipo de antígeno. El desarrollo de inmunidad natural no requiere una infección clínica. Existe mucha evidencia derivada de los estudios de población de que los individuos sin antecedentes o recuerdo de una infección tienen evidencia de inmunidad en la forma de anticuerpos específicos. Desde el nacimiento, todo individuo tiene múltiples encuentros con diversos agentes infecciosos, la mayoría de los cuales conducen a inmunidad sin que ocurra una enfermedad.

INMUNIDAD PASIVA

La inmunidad pasiva es la transferencia de anticuerpos de una persona a otra. Debido a que el receptor no formó el anticuerpo, éste es transitorio y dura sólo unas cuantas semanas o meses. Es un proceso natural en el caso de la IgG transferida de la madre al feto a través de la placenta. La protección que proporciona este anticuerpo está limitada a la experiencia inmunitaria de la madre, pero abarca un momento particularmente vulnerable de la vida, con una duración hasta de seis meses después del nacimiento. La inmunidad pasiva también puede obtenerse a través de un producto terapéutico en el que se infunden anticuerpos específicos. Tales antisueros existen sólo para un número limitado de enfermedades, como la rabia, botulismo y tétanos.

VACUNAS

Las vacunas estimulan en forma artificial la inmunidad a través de la exposición a un antígeno. Las primeras vacunas, como la de Jenner para la viruela y la de Pasteur para el carbunco (en animales), eran cepas vivas atenuadas con la capacidad de producir una infección real, aunque leve. Con el tiempo se descubrió cómo destruir al agente de una manera que conservara su antigenicidad. Estas vacunas de organismos muertos son prácticas si el número de antígenos presentes es limitado, como con un virus (polio) o toxina bacteriana (difteria), pero en general son demasiado rudimentarias si se emplean bacterias enteras. El progreso con las vacunas que emplean bacterias muertas requirió del conocimiento de cuál componente antigénico específico es el que proporcionaba inmunidad protectora, lo que permitió la inactivación seguida de la purificación del componente seleccionado. Este abordaje con cápsulas de polisacárido bacteriano ha producido una reducción espectacular (> 95%) en la meningitis infantil. En la actualidad, los enfoques genómicos se dirigen a la producción de antígenos protectores sin cultivar el organismo en sí. En cada uno de los 57 capítulos de este libro dedicados a los agentes infecciosos específicos se examinan cuidadosamente las vacunas y los mecanismos inmunitarios implicados.