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La inmunidad innata actúa a través de una serie de mecanismos específicos e inespecíficos que colaboran para crear una serie de vallas para el progreso del patógeno (cuadro 2–1). Las primeras son las barreras mecánicas como la dura piel con sus múltiples capas o las membranas mucosas más suaves, pero fusionadas, de las superficies internas. Como se explicó en el capítulo 1, la microbiota normal de estas áreas presenta organismos notables que compiten por el espacio y los nutrientes. Los movimientos turbulentos de las superficies mucosas y enzimas o los ácidos secretados en su superficie dificultan que un organismo persista. Aquellos capaces de atravesar la mucosa se enfrentan con una población de células que tiene la capacidad de engullirlos y destruirlos. Además, los líquidos corporales contienen sustancias químicas como el complemento que pueden dañar directamente al microbio. Todo este proceso tiene interrelaciones con el sistema inmunitario adaptativo. El resultado final de la fagocitosis y de la digestión dentro del macrófago es la presentación del antígeno en su superficie, que es el primer paso en el reconocimiento inmunitario específico.
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La piel y las mucosas son barreras.
Las células engullen, digieren y presentan antígenos para los microbios.
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Las barreras gruesas de la piel que contienen queratinas insolubles presentan la barrera más formidable a la infección. Las mucosas de los tractos alimentario y urogenital no son tan fuertes pero, a menudo, están bañadas en secreciones inhospitalarias para invasores. La lisozima es una enzima que digiere peptidoglucano — un componente estructural singular de la pared de la célula bacteriana—. La lisozima es secretada sobre muchas superficies, y está concentrada particularmente en las lágrimas conjuntivales. El pH ácido de la vagina, y en particular del estómago, dificulta la colonización por casi todos los microorganismos. Sólo pueden inhalarse partículas pequeñas (5 a 10 μm) a profundidad hasta los alvéolos pulmonares porque el revestimiento de las vías respiratorias incluye cilios que las atrapan y las desplazan hacia la faringe.
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La lisozima digiere paredes bacterianas.
Los cilios mueven partículas en dirección contraria a los alvéolos.
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La piel y las superficies mucosas de las vías intestinales y respiratorias también contienen concentraciones de tejido linfoide dentro o junto por debajo de sus capas, lo cual proporciona una defensa de siguiente nivel para los invasores que sobreviven a las defensas ya descritas. Estos agrupamientos linfoides están diseñados para atrapar y entregar a los invasores a alguno de los fagocitos que se describen en la siguiente parte del capítulo. Por ejemplo, en el intestino, las células M (figura 2–2), que carecen de los bordes en cepillo recubiertos de vellosidades de sus vecinas, ingieren por endocitosis las bacterias y luego las liberan en una bolsa que contiene macrófagos y componentes linfocíticos (células B y T) del sistema inmunitario adaptativo. El patógeno entérico Shigella aprovecha esta receptividad de la célula M para atacar a los enterocitos.
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Las células M atrapan a los organismos para entregarlos a los macrófagos y linfocitos.
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CÉLULAS Y ÓRGANOS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
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No todas las células que se muestran en la figura 2–1 participan en el sistema inmunitario; de aquellas que sí lo hacen, no todas responden a la infección. Las células relacionadas con la respuesta inmunitaria tienen en común que se derivan de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, de las cuales se derivan las series mieloide y linfoide a las que sigue una diferenciación posterior hasta formar sus tipos celulares maduros. De los tipos mostrados, el eritoblasto y el megacariocito no participan en las reacciones inmunes. En la serie mieloide, los basófilos y los mastocitos se ocupan más de las reacciones alérgicas que de las infecciones. Las células de la respuesta inmunitaria se encuentran en todo el cuerpo dentro de la circulación o en lugares fijos en los tejidos. Están concentradas en los ganglios linfáticos y bazo y forman una red unificada de filtración diseñada como sistema centinela de vigilancia. En la serie linfoide, las células destinadas a convertirse en células T maduran en el timo (origen de su nombre). De este modo, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos podrían considerarse como los órganos del sistema inmune. Se les conoce de manera colectiva como tejidos linfoides.
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Las células madre se diferencian en series mieloide y linfoide.
Timo, bazo y ganglios linfáticos son órganos que pertenecen al sistema inmunitario.
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Receptores celulares para microbios
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Los fagocitos fijos y circulantes expresan receptores de superficie que reconocen una gama limitada de estructuras microbianas únicas basadas en el patrón de su estructura molecular. Estos patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns) comprenden peptidoglucano de la pared bacteriana, el lipopolisacárido endotoxina de bacterias gramnegativas, manosa y otras glucoproteínas, lípidos y polisacáridos. También se reconocen ácidos nucleicos, como el RNA bicatenario que se encuentra en muchos virus. Estos receptores que reconocen PAMP pueden encontrarse sobre la superficie de fagocitos, células dendríticas y compartimientos especializados llamados receptores tipo toll (peaje) (TLR, toll-like receptors) de los cuales se han descrito más de 10 tipos. El involucramiento de receptores TLR suscita señales de transcripción que generan una variedad de citocinas antimicrobianas específicas para el tipo de TLR.
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Los receptores de superficie reconocen PAMP microbianos de manera singular.
La producción de citocina es desencadenada por TLR.
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Péptidos antimicrobianos
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Los péptidos antimicrobianos (AMP, antimicrobial peptides) son moléculas peptídicas pequeñas con efectos antimicrobianos naturales. En mamíferos hay dos familias de AMP llamadas catelicidinas y defensinas. Se producen en múltiples tipos de células, entre ellas leucocitos, mastocitos, células dendríticas y plaquetas en respuesta al daño de tejidos. Muestran actividad de amplio espectro contra bacterias, hongos, parásitos y algunos virus con envoltura. Su acción antimicrobiana se realiza por su interacción electrostática con las superficies de microbios, como membranas externas bacterianas, membranas citoplasmáticas, y paredes celulares, que causan rotura y muerte. Algunos AMP también alteran procesos metabólicos, como la síntesis de ácido nucleico y proteína.
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Las catelicidinas y las defensinas se unen a superficies microbianas y las alteran.
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Células que responden a la infección
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Monocito es un término morfológico general para las células que incluyen o se diferencian con rapidez (en cuestión de horas) en macrófagos o células dendríticas; estas últimas son las células del sistema inmunitario que devoran por fagocitosis a los invasores y que los procesan para presentarlos al sistema inmunitario adaptativo. Los macrófagos se encuentran en la circulación y en los tejidos, donde en ocasiones reciben el nombre de la región, como los macrófagos alveolares. Poseen receptores de superficie como la manosa y fructosa, que reconocen de manera inespecífica los componentes que suelen encontrarse en los patógenos, al igual que receptores más especializados capaces de reconocer los componentes únicos de los microbios, como el liposacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas. También tienen receptores que reconocen anticuerpos y complementos.
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Los macrófagos están en la circulación o los tejidos.
Los receptores de superficie reconocen los patógenos.
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Las células dendríticas tienen una forma de estrella distintiva, y están presentes en la piel y las mucosas de las vías respiratorias y el tubo digestivo. De modo similar a los macrófagos, fagocitan y presentan antígenos extraños. El reconocimiento de superficie incluye reconocimiento de PAMP. Después de unión y fagocitosis, las células dendríticas migran hacia tejidos linfoides, donde se desencadenan respuestas inmunitarias adaptativas específicas; esta interacción que comprende linfocitos y células T funciona como un puente entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.
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Los fagocitos tisulares en forma de estrella reconocen PAMP.
En tejidos linfoides las células dendríticas interactúan con la inmunidad adaptativa.
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De las células en la serie de los granulocitos, la más activa es el neutrófilo polimorfonuclear o PMN; estas células tienen un núcleo multilobulado y gránulos citoplásmicos que contienen enzimas líticas y sustancias antimicrobianas que incluyen peroxidasa, lisozima, defensinas, colagenasa y catelicidinas. Los PMN tienen receptores de superficie para los anticuerpos y complemento y son fagocitos activos. Además de las enzimas digestivas, los PMN tienen otras vías dependientes e independientes del oxígeno para destruir a los microorganismos. A diferencia de los macrófagos, sólo están presentes en la circulación y no en los tejidos, excepto por migración como parte de una respuesta inflamatoria aguda.
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Los PMN tienen vías digestivas y de destrucción.
Los PMN están en la circulación, a menos que migren en una inflamación.
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Los eosinófilos son células no fagocíticas que participan en las reacciones alérgicas junto con los basófilos y mastocitos. Los eosinófilos también participan en la defensa contra parásitos infecciosos al liberar péptidos e intermediarios de oxígeno dentro del líquido extracelular. Se piensa que estos productos dañan las membranas de los parásitos.
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Los eosinófilos dañan a los parásitos.
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Los linfocitos son las principales células efectoras del sistema inmunitario adaptativo. Se producen a partir de células madre linfocitarias en la médula ósea y salen de allí en estado estático señaladas para convertirse en células T, células B o células nulas luego de una diferenciación posterior (figura 2–3); esto requiere activación mediada por enlace de superficie, que entonces estimula una replicación y diferenciación adicionales.
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Las células T, B y nulas están inicialmente estáticas.
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Las células B maduran dentro de la médula ósea y después circulan en la sangre hacia los órganos del sistema linfático. En esos sitios es posible que se activen para convertirse en un plasmocito, que produce anticuerpos. Las células T maduran en el timo y luego circulan esperando su activación. Dicha activación da por resultado la producción de citocinas, que son moléculas efectoras para múltiples inmunocitos y células somáticas. Algunas de las células nulas que aún no tienen una finalidad específica se convierten en células asesinas naturales (NK, natural killer), que tienen la capacidad de eliminar directamente a las células infectadas con virus mediante secretar IFN-γ.
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Las células B forman anticuerpos.
Las células T secretan citocinas.
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La fagocitosis es una de las defensas más importantes contra microorganismos invasores (figura 2–4). Las principales células involucradas son PMN, macrófagos y células dendríticas. Para todas, el proceso empieza con mecanismos de reconocimiento de superficie de microorganismo patógeno, que pueden ser dependientes de opsonización del microorganismo con complemento o anticuerpo, o independientes de opsonización. En este punto, sólo se consideran los mecanismos independientes de opsonina, en los cuales se usan los mecanismos inespecíficos ya descritos, e interacciones hidrofóbicas entre bacterias y la superficie del fagocito. Los mecanismos más potentes comprenden lectinas, que se unen a porciones carbohidrato, e interacciones proteína-proteína basadas en una secuencia peptídica específica (arginina-glicina-ácido aspártico o RGD); estos receptores RGD están presentes en casi todos los fagocitos.
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La fagocitosis no requiere opsonización.
La secuencia de carbohidrato y péptido son reconocidas.
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Los organismos atrapados se llevan al interior del fagocito en un fagosoma encapsulado en una membrana que está destinado a fusionarse con los lisosomas internos para formar un fagolisosoma; esa es la principal área de eliminación del fagocito. Las enzimas lisosómicas incluyen hidrolasas y proteasas que tienen máxima actividad en el pH ácido dentro del fagolisosoma. De igual manera, dentro del fagocito existen mecanismos oxidativos de eliminación creados por enzimas que producen intermediarios reactivos del oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno, oxígeno singlete) impulsados por un estallido respiratorio metabólico en el citoplasma celular; estos mecanismos se utilizan particularmente para destruir a las bacterias. Los patógenos bacterianos, cuya patogenia implica la multiplicación más que la destrucción dentro del fagocito, tienen mecanismos para bloquear uno o más de los pasos anteriores; por ejemplo, algunos patógenos pueden bloquear la fusión del fagosoma con el lisosoma; otros interfieren con la acidificación del fagolisosoma.
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Las enzimas digieren en el fagolisosoma ácido.
Un estallido respiratorio produce oxígeno reactivo.
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Otro mecanismo eficaz para algunos virus, hongos y parásitos es la formación de intermediarios reactivos del nitrógeno (óxido nítrico, nitrato y nitrito) transportados dentro de una vacuola o en el citoplasma. Los gránulos de PMN contienen una variedad de otras sustancias antimicrobianas, incluyendo péptidos llamados defensinas, las cuales actúan aumentando la permeabilidad de las membranas y, además de dirigirse contra las bacterias, también son activas contra los virus envueltos.
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El nitrógeno reactivo se dirige contra los virus envueltos.
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La inflamación abarca una serie de eventos en los cuales las células mencionadas se despliegan en respuesta a una lesión — como un nuevo microorganismo invasor—. En el momento del primer fenómeno adverso, señales químicas movilizan células, líquidos y otros mediadores al sitio para contener, combatir y curar. En la inflamación aguda, los primeros eventos quizá se noten en cuestión de minutos y todo el proceso tal vez se resuelva al cabo de algunos días o de un par de semanas. La inflamación crónica puede aparecer después de la resolución incompleta de un proceso agudo, o surgir como un proceso insidioso lento por sí mismo. La evolución natural de infecciones como tuberculosis, que siguen este patrón, dura meses, años, o incluso décadas.
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Aguda = horas a días.
Crónica = semanas a meses.
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El primer evento en la inflamación aguda es la liberación de señales químicas (quimiocinas) que actúan sobre moléculas de adhesión (selectinas) en capilares locales. Lo anterior ralentiza el movimiento de PMN que van pasando y activa integrinas adhesivas sobre su superficie; esto lleva a la adhesión estrecha al endotelio, seguida por paso a través de la pared endotelial hacia los tejidos que están por debajo; ahí, factores quimiotácticos liberados por las bacterias los guían al sitio primario. La acidez creciente de los líquidos locales libera enzimas (calicreína, bradicinina) que abren uniones en paredes capilares y permiten un flujo aumentado de líquidos y más leucocitos. La liberación de histamina (a partir de mastocitos), ácido araquidónico y prostaglandina completa el cuadro de hinchazón y dolor.
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Los PMN migran desde capilares.
Las enzimas y los mediadores químicos facilitan la hinchazón.
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La inflamación crónica tiende un puente entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Una fase aguda, si la hay, por lo general no se nota, y el infiltrado celular está compuesto de linfocitos y macrófagos con relativamente pocos PMN. Por lo general se asocia con microorganismos patógenos de crecimiento más lento, como micobacterias, hongos y parásitos, en los cuales la inmunidad mediada por células es la defensa adaptativa primaria. Muchos de estos microorganismos patógenos tienen mecanismos que les permiten multiplicarse en macrófagos no activados. Si los macrófagos son activados con eficacia por células T, la multiplicación cesa y la inflamación y la lesión son mínimas. De lo contrario, la multiplicación e inflamación crónica continúan a veces en la forma de un granuloma, que es una indicación de un componente de hipersensibilidad destructiva a la inflamación.
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En el infiltrado celular predominan linfocitos y macrófagos.
Los granulomas indican falta de resolución mediante mecanismos celulares adaptativos.
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Los mediadores químicos de la inmunidad innata que tienen actividad antimicrobiana directa incluyen proteínas catiónicas y complemento. Las proteínas catiónicas (catelicidinas, defensinas) actúan sobre las membranas plasmáticas bacterianas a través de la formación de poros iónicos, que alteran la permeabilidad de membrana. El sistema del complemento consiste en una serie de glucoproteínas, que pueden insertarse en forma directa en las membranas de las bacterias o actuar como receptores para los anticuerpos. Las citocinas son proteínas o glucoproteínas liberadas por una población celular que actúan como moléculas indicadoras para otras células. En general se consideran dentro del contexto del sistema inmunitario adaptativo, pero es posible que los microorganismos las estimulen directamente.
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Los péptidos alteran la permeabilidad de membrana.
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Sistema del complemento
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El sistema del complemento incluye más de 30 componentes distintos y varios otros precursores. Todos están en el plasma de individuos sanos en formas inactivas que se deben fragmentar con ayuda de enzimas para volverse activos. Cuando esto sucede, se genera una cascada de reacciones, que activa los diversos componentes en una secuencia fija (figura 2–5). La diferencia entre las vías se encuentra en los mecanismos para su inicio. Una vez comenzada, cualquier vía puede producir los mismos efectos sobre los patógenos, que incluyen aumento de la fagocitosis, activación de los leucocitos y lisis de las paredes de la célula bacteriana. Un paso importante en el proceso es el recubrimiento del microorganismo con componentes séricos, proceso denominado opsonización. El recubrimiento puede ser de proteínas de enlace de manosa, componentes del complemento o anticuerpo. No existe especificidad inmunológica en la activación del complemento o en sus efectos.
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Al desencadenarse este sistema, se activa una cascada de múltiples componentes.
Las vías difieren en sus mecanismos de inicio.
La opsonización es el recubrimiento sérico de los patógenos.
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La vía alternativa se activa en función de los componentes de la pared celular de la bacteria con estructuras superficiales repetitivas como los LPS. Los componentes múltiples se conjuntan en la formación del complejo de ataque a la membrana, que se inserta en forma directa dentro de las membranas bacterianas (figura 2–6), en particular la membrana externa de las bacterias gramnegativas; esto no sólo daña al organismo, sino que también aumenta la fagocitosis debido a que el otro extremo de la molécula tiene receptores para los fagocitos. Las bacterias grampositivas se ven menos afectadas porque no tienen membrana expuesta (véase el capítulo 21). Estas acciones tienen una importancia particular para la eficacia de la inmunidad innata en las primeras etapas de la infección aguda, antes de que el sistema inmunitario adaptativo tenga tiempo para actuar. El componente esencial del complemento para la actividad de la vía alternativa es el componente C3b. La activación y degradación del C3b se regulan por medio de varios factores séricos (factores B, D y H), que pueden modular su actividad. Uno de los principales mecanismos en que los patógenos bloquean el ataque de la vía alternativa es enlazando el factor H a su superficie, lo cual se logra a través de cápsulas bacterianas y proteínas superficiales. Esta concentración del factor H causa degradación local de C3b (véase la figura 22–4).
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Se activa según las superficies de los patógenos.
El complejo de ataque a la membrana se inserta y proporciona receptores para los fagocitos.
El enlace del factor H acelera la degradación de C3b sobre las cápsulas.
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Otro medio para activar el sistema del complemento se basa en la formación de carbohidratos de la lectina. En este caso, las lectinas enlazan la manosa, un componente común en la superficie de las bacterias, hongos y de algunos recubrimientos virales; dicho enlace opsoniza al patógeno y aumenta la fagocitosis. De este modo, como en la vía alternativa, la activación proviene de las superficies de los patógenos y procede a través de la misma C3 convertasa (figura 2–5).
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Las lectinas se enlazan con la manosa de los patógenos.
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La vía clásica del complemento se inicia con el enlace de anticuerpos formados durante la respuesta inmunológica adaptativa (como se describe más adelante) con sus antígenos específicos en la superficie de un patógeno; este enlace es muy específico, pero representa otro caso de opsonización que activa la cascada del complemento. En este caso, sitios específicos de la porción Fc de las moléculas de inmunoglobulina se enlazan y activan el componente C1 del complemento para iniciar el proceso. La vía y la secuencia de complementos individuales son características de la vía clásica, pero sigue llegando a C3b, el punto común de acción dirigida a los microbios. Como ocurre con la vía alternativa, esta vía clásica crea el complejo de ataque a la membrana, los mediadores de la inflamación y los receptores para los fagocitos en C3b.
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La reacción antígeno-anticuerpo expone los sitios de enlace del complemento.
C3b tiene receptores para los fagocitos.
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Citocina es un término amplio que se aplica a las moléculas liberadas de una población celular que están destinadas a tener un efecto en otra población de células (cuadro 2–2). A medida que se han descubierto estas proteínas y glucoproteínas, se les ha ido nombrando y clasificando en relación con los efectos biológicos observados en un inicio, pero después se ha descubierto que tienen muchas otras acciones. En el caso de las enfermedades infecciosas, las subcategorías operativas son las quimiocinas, que son citocinas quimiotácticas para la migración celular inflamatoria, e interleucinas (IL-1, 2, 3, etc.) que regulan el crecimiento y la diferenciación entre monocitos y linfocitos. El factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), llamado así por su efecto citotóxico sobre las células tumorales, también puede inducir apoptosis (muerte celular programada) en los fagocitos, característica útil que han incorporado los patógenos. Los interferones (INF-α, β, γ) se denominaron así originalmente por su interferencia con la replicación viral (figura 2–7), pero ahora se sabe que son esenciales para la activación de células T y macrófagos. A menos que se indique que su significado varía según situaciones específicas, citocina se utiliza para designar a todos los mediadores señalados en estas páginas.
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IL, IFN, TNF, quimiocinas son todas citocinas.