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Casi todas las células que padecen de una infección productiva mueren (véase el texto que sigue para las excepciones), presuntamente porque el programa genético viral es dominante y prohíbe la continuación de las funcionas celulares normales que se requieren para su supervivencia. En muchos casos, la interferencia viral directa con los procesos metabólicos celulares normales conduce a la muerte celular. Por ejemplo, los picornavirus cancelan la síntesis de proteínas del hospedador poco después de la infección y muchos virus DNA humanos interfieren con los controles normales del ciclo celular. En muchos casos, el resultado final de estas agresiones es el desencadenamiento de una respuesta de estrés celular denominada muerte celular programada o apoptosis. Se sabe que algunos virus codifican proteínas que demoran o bloquean la apoptosis, probablemente para diferir la muerte de la célula hasta que se haya terminado el ciclo de replicación viral. A la larga, la lisis celular que acompaña la muerte de la célula es responsable de la liberación de los virus con cápside desnuda al ambiente.
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Los virus con cápside desnuda que carecen de mecanismos específicos de lisis se liberan al momento de la muerte de la célula.
Algunos virus bloquean o demoran la apoptosis para permitir que se complete el ciclo de replicación viral.
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Casi todos los virus del humano con envoltura adquieren su membrana mediante gemación, sea a través de la membrana plasmática o, en el caso de los herpesvirus, a través de la membrana nuclear; no obstante, en algunos otros virus, como los coronavirus y los poxvirus, la gemación ocurre a través de membranas citoplasmáticas. Así, para estos virus, la liberación de la célula está acoplada a la etapa final del ensamblaje del virión. Los herpesvirus finalmente escapan de la célula cuando la membrana de la vesícula exocítica se fusiona con la membrana plasmática. Los poxvirus parecen programar la formación de las estructuras de membrana y adquirir membrana a partir del aparato de Golgi que se pierde en el momento de la liberación de los viriones con envoltura extracelular.
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La mayoría de los virus con envoltura adquieren la misma durante su liberación por gemación.
Los poxvirus programan la formación de la estructura de membrana de envoltura, y adquieren membrana a partir del aparato de Golgi.
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Los cambios de membrana que acompañan a la gemación parecen ser el exacto contrario del proceso de entrada descrito antes para aquellos virus que ingresan por fusión directa (compare la figura 6–9 con la figura 6–15). La región de la membrana celular donde ha de presentarse la gemación adquiere un agrupamiento de espículas virales de glucoproteína. Estas proteínas se sintetizan por la vía que normalmente transporta las proteínas de la membrana celular a la superficie de la célula a través del aparato de Golgi. En el sitio del agrupamiento de glucoproteínas, la parte interna de la membrana se cubre de una proteína estructural del virión llamada proteína matriz o M. Es probable que la acumulación de la proteína matriz en la localización adecuada se facilite por la presencia de un sitio de unión para la proteína matriz del lado citoplásmico de la espina de glucoproteína transmembrana. La proteína matriz trae la nucleocápside terminada, lo que desencadena el proceso de envoltura que conduce a la liberación de la partícula completa al exterior (figura 6–15).
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El sitio de la membrana para la gemación primero adquiere espículas especificadas por el virus y después proteína de matriz que atrae complejo de nucleoproteína (nucleocápsides).
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En el caso de los virus que presentan gemación, es importante señalar que la membrana plasmática de la célula infectada contiene glucoproteínas especificadas por el virus que representan antígenos extraños (virales); esto significa que las células infectadas se convierten en objetivos para el sistema inmune. De hecho, los linfocitos T citotóxicos que reconocen estos antígenos pueden ser un factor significativo en el combate contra una infección viral.
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El proceso de gemación viral inicial normalmente no conduce de manera directa a la muerte celular porque la membrana plasmática puede repararse después de la gemación. Es probable que, en el caso de los virus con envoltura, al igual que en el caso de los virus con cápside desnuda, la muerte celular se deba a la pérdida de funciones celulares normales necesarias para la supervivencia o a una apoptosis. A diferencia de la mayoría de los retrovirus que no matan a la célula hospedadora, el HIV-1 es citotóxico. Aunque no se comprende del todo el mecanismo de muerte celular provocado por el HIV-1, se cree que los factores como la acumulación de DNA viral en el citoplasma, los efectos tóxicos de algunas proteínas virales, las alteraciones en la permeabilidad de la membrana plasmática, apoptosis y la fusión entre células contribuyen al potencial citotóxico de este virus.
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El proceso de gemación inicial rara vez causa muerte celular; sin embargo, la liberación de demasiados virus hijos puede dar lugar a pérdida de la permeabilidad de la membrana celular.
La mayoría de los retrovirus (excepto en HIV) se reproducen sin muerte celular.
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SUPERVIVENCIA CELULAR
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En el caso de los retrovirus (a excepción del HIV-1 y otros lentivirus) y de los bacteriófagos filamentosos, la reproducción viral y la supervivencia celular son compatibles. Los retrovirus convierten su genoma de RNA en DNA de cadena doble, que se integra en el cromosoma de la célula hospedadora y se transcribe exactamente de la misma forma que cualquier otro gen celular (véase el capítulo 18). Así, el impacto sobre el metabolismo celular es mínimo. Más aún, hay gemación de estos retrovirus a través de la membrana plasmática sin daño permanente alguno de la célula (excepto en el caso del HIV). En este caso, se desconoce la manera en que la célula se libra de un daño permanente. Como con los retrovirus, la célula infectada continúa produciendo virus de manera indefinida.
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El HIV causa efectos citopáticos (muerte celular).
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CUANTIFICACIÓN DE VIRUS
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Prueba de hemaglutinación
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En el caso de algunos virus humanos, como el virus de la influenza, los eritrocitos de una o más especies animales contienen receptores para las proteínas de unión de los viriones. Debido a que los receptores y las proteínas de unión se encuentran presentes en copias múltiples en las células y viriones, respectivamente, un exceso de partículas virales cubre las células y hace que se agreguen; este fenómeno de agregación se descubrió por primera vez con el virus de la influenza y se denomina hemaglutinación. De manera apropiada, la proteína de unión viral en el virión de la influenza se conoce como hemaglutinina. Además, la presencia de la hemaglutinina en la membrana plasmática de la célula infectada significa que tanto la célula como el virión unen los eritrocitos. Esta reacción, conocida como hemadsorción, es un indicador útil de infección por ciertos virus.
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Las proteínas de unión del virión y de la célula infectada también unen los eritrocitos.
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La hemaglutinación puede usarse para estimar el título de partículas virales en una muestra que contiene virus. Muestras diluidas de manera seriada de la preparación del virus se mezclan con una cantidad constante de eritrocitos, y se deja reposar la mezcla en un tubo de ensayo. Los eritrocitos aglutinados se depositan en el fondo para formar una capa delgada dispersa. Si hay suficientes virus como para aglutinar los eritrocitos, se asentarán en el fondo del tubo de ensayo y formarán un gránulo comprimido. La diferencia se califica con facilidad visualmente, y el criterio de valoración de la hemaglutinación se usa como una medida relativa de la concentración del virus en la muestra. Además, la hemaglutinación puede inhibirse mediante anticuerpos específicos para proteína de fijación del virus, lo que se conoce como inhibición de la hemaglutinación (HI, hemagglutination inhibition), que puede usarse para determinar el título del anticuerpo.
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El recuento en placa es un método para determinar el volumen de viriones infecciosos en una preparación viral o lisado. Se hacen diluciones seriadas de la muestra y se añade una alícuota de cada dilución a un enorme exceso de células hospedadoras susceptibles. En el caso de los virus humanos, las células hospedadoras normalmente se unen al fondo de una caja de Petri de plástico; en el caso de células bacterianas, la adsorción en forma típica se lleva a cabo en una suspensión celular. En ambos casos, más adelante, las células se hunden en un medio semisólido, como agar, que evita que los viriones liberados se extiendan a lo largo de la totalidad de la población celular. Así, el virus liberado de la ronda inicial y rondas subsiguientes de la infección puede invadir sólo a las células en las inmediaciones de la célula infectada inicial de la caja. El resultado final es una depuración claramente visible de células muertas en cada uno de los sitios de la caja donde se localizaba una de las células infectadas originales. Esta depuración se denomina placa (figura 6–16). En el caso de células humanas, es común que su visualización requiera de tinción. Mediante el conteo del número de placas y al corregir el factor de dilución puede calcularse el volumen viral en la muestra original. Por lo común, este volumen se expresa como el número de unidades de formación de placa por mililitro (ufp/mL).
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Recuento en placa: se añaden diluciones de virus a un exceso de células inmovilizadas en agar.
Los virus en replicación infectan únicamente a las células adyacentes, produciendo placas que pueden contarse.
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Análisis inmunológico
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El antígeno viral puede cuantificarse mediante el uso de la especificidad antígeno-anticuerpo según se mide con el ensayo de ionmunoabsorción (EIA, enzyme immunoassay), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, enzyme linked immunosorbent assay) y el ensayo de inmunofluorescencia (IFA, immunofluoresence assay). En forma semejante a como se hace en otras pruebas, en los análisis inmunológicos deben determinarse la especificidad antígeno-anticuerpo y las condiciones. Para la mayoría de los virus existen anticuerpos comerciales disponibles que se pueden utilizar para detectar o cuantificar el antígeno de los virus en cultivos y líquidos corporales, biopsias de tejido, suero, plasma y líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid). El ejemplo más común es la detección y, en ocasiones, la cuantificación del virus sincitial respiratorio por IFA donde se miden los antígenos del virus sincitial respiratorio en lavados nasofaríngeos y de garganta, esputo o lavado bronquioalveolar. Además, es posible detectar y cuantificar los antígenos virales en sangre (plasma o suero), lo que puede proporcionar información acerca de la cantidad de virus presentes en la sangre; por ejemplo, el HIV puede cuantificarse mediante la concentración de antígeno p24 (cápside) en el líquido de cultivo o sangre. Por otro lado, estos inmunoensayos también pueden usarse para detectar anticuerpos producidos durante la infección, y son herramientas muy poderosas para diagnosticar infección. En este escenario, se dispone en el comercio de placas cubiertas con antígenos, que pueden usarse para detectar anticuerpos en muestras de pacientes para diagnóstico de infección y vigilancia de la eficacia de vacunas.
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Al utilizar la especificidad antígeno-anticuerpo, es posible identificar los antígenos virales mediante la prueba de ELISA.
EIA o ELISA pueden utilizarse para detector anticuerpos producidos durante una infección.
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Los genomas virales, tanto de RNA como de DNA, pueden cuantificarse a fin de determinar la cantidad de virus (carga viral) en sangre (suero o plasma) o en cualquier muestra dada. De inicio, los genomas RNA de los virus se transcriben inversamente a cDNA mediante la enzima transcriptasa inversa y después se amplifican a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Sin embargo, los genomas virales de DNA se pueden amplificar de manera directa mediante PCR a fin de cuantificar los genomas virales. Con base en el número de copias del genoma viral se puede determinar la cantidad de virus en cualquier muestra; se trata del método más sensible y específico que se utiliza para la detección y cuantificación de genomas virales. La PCR es empleada de manera rutinaria para determinar la carga viral en infecciones por HIV, virus de la hepatitis C y otras infecciones virales o microbianas.
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Los genomas de DNA y RNA de los virus se pueden cuantificar por medio de la PCR.
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Los virus generalmente usan dos mecanismos —mutación y recombinación— mediante los cuales los genomas virales cambian durante la infección, y algunos de estos cambios tienen consecuencias virológicas, inmunológicas y clínicas. De manera típica, la mayoría de las partículas víricas derivadas de una célula infectada con un virus humano no resultan infecciosas en otras células según lo que determinan los recuentos en placa. Aunque parte de esta discrepancia podría atribuirse a la ineficiencia de los procedimientos de análisis, es claro que se producen muchas partículas defectuosas. En parte, esta producción de partículas defectuosas se debe a que las tasas de mutación de los virus humanos son inusualmente elevadas y a que muchas infecciones suceden a multiplicidades altas, donde los genomas defectuosos se complementan por virus no defectuosos, por lo que se propagan.
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La mayoría de las partículas virales humanas que provienen de una célula infectada son defectuosas.
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Muchos virus DNA utilizan la maquinaria de síntesis de DNA del hospedador para replicar sus genomas; por ende, se benefician de los mecanismos de detección y corrección de errores que utiliza la célula. Sin embargo, los virus humanos de gran tamaño (adenovirus, herpesvirus y poxvirus) codifican sus propias DNA polimerasas, y estas enzimas no son tan efectivas en cuanto a corrección de errores como las polimerasas celulares. Los elevados índices de error resultantes en la replicación del DNA les proporcionan a los virus el potencial de una tasa elevada de evolución, pero también son parcialmente responsables de la alta cantidad de partículas virales defectuosas.
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La replicación de virus RNA se caracteriza por índices de error de mutación aún más elevados ya que las RNA polimerasas virales no contienen capacidades de detección y corrección de errores de ningún tipo. El resultado es que las tasas de error para los virus RNA por lo común se acercan a un error por cada 2500 a 10 000 nucleótidos polimerizados. Este elevado índice de incorporación errada significa que incluso en el caso de los virus RNA más pequeños, casi cada ronda de replicación introduce uno o más cambios de nucleótidos en algún lugar del genoma. Si uno supone que los errores se introducen de forma aleatoria, la mayoría de los miembros de una clona (p. ej. en una placa) son genéticamente distintos a todos los demás miembros de dicha clona. La mezcla resultante de diferentes secuencias genómicas para un virus RNA particular se ha llegado a conocer como cuasiespecie a fin de enfatizar que el nivel de variación genética es mucho mayor del que por lo normal existe para una especie.
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Debido a la redundancia en el código genético, algunas mutaciones son silenciosas y no se reflejan en cambios a nivel proteico, pero muchas suceden en genes esenciales y contribuyen al gran número de partículas defectuosas que se encuentran para los virus RNA humanos. El concepto de estabilidad genética adquiere un nuevo significado en vista de estas consideraciones, y la población de virus RNA como un todo mantiene cierto grado de homogeneidad sólo a causa del alto grado de aptitud que exhibe un subconjunto de posibles secuencias genómicas. Así, existen poderosas fuerzas selectivas que operan de manera continua sobre una población a fin de eliminar la mayoría de los mutantes que no logran competir con los muy pocos miembros exitosos de la población. No obstante, cada vez que el ambiente cambia (p. ej., con la aparición de anticuerpos neutralizantes), se selecciona un nuevo subconjunto de la población y se mantiene siempre que las fuerzas selectivas permanezcan constantes.
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Los elevados índices de error de los virus RNA producen poblaciones genéticamente heterogéneas.
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Las altas tasas de mutación de los virus RNA les confieren una plasticidad genética que conduce con facilidad a la ocurrencia de variantes genéticas y permite una veloz adaptación a condiciones ambientales novedosas. Por ejemplo, es probable que el enorme número de serotipos de rinovirus que ocasionan el resfriado común refleje el potencial de variar por mutación. Aunque el cambio genético rápido sucede en el caso de la mayoría de los virus, si no es que en todos, ningún virus RNA de importancia médica ha exhibido este fenómeno de manera tan evidente como el virus de la influenza. Las mutaciones de punto se acumulan en los genes de influenza que codifican ambas proteínas de envoltura (hemaglutinina y neuraminidasa), lo que ocasiona cambios en la estructura antigénica de los viriones. Estos cambios conducen a nuevas variantes que no reconoce el sistema inmunitario de los individuos previamente infectados; este fenómeno se conoce como desviación antigénica (capítulo 9). La figura 6–17 muestra el efecto de las mutaciones que producen la desviación antigénica. En apariencia, los dominios de las dos proteínas de envoltura que son de la máxima importancia para el reconocimiento inmune no son esenciales para la entrada del virión y, a consecuencia de esto, pueden tolerar cambios de aminoácidos que conducen a una variación antigénica. Es posible que esta característica distinga a la influenza de otros virus RNA humanos que poseen los mismos índices elevados de mutación, pero que no exhiben tasas tan altas de desviación antigénica. La desviación antigénica en los virus epidémicos de influenza año con año requiere que se hagan actualizaciones continuas de las cepas que se utilizan para producir las vacunas anuales para la influenza.
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Los altos índices de mutación permiten la adaptación a condiciones alteradas.
Las mutaciones son la causa de variaciones antigénicas menores del virus de la influenza que permiten el escape de la inmunidad preexistente.
Las variaciones antigénicas menores del virus de la influenza requieren actualización o cambio de las cepas de virus de la influenza para las vacunas anuales contra la influenza.
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Los retrovirus también muestran altos niveles de variación a causa de la enzima transcriptasa inversa propensa a errores que convierte el RNA retroviral en DNA de cadena doble. Por ejemplo, los índices de error de la transcriptasa inversa del HIV-1 son de cerca de cuatro a cinco errores por cada transcripción inversa del genoma. Una vez que el DNA viral se ha integrado al cromosoma de la célula hospedadora, el DNA retroviral se transcribe por la RNA polimerasa II del hospedador, que es capaz también de generar errores. De manera acorde, el HIV-1 exhibe altas tasas de mutación y esto le da al virus la capacidad de evolucionar con rapidez ante las condiciones cambiantes del hospedador infectado. Esta variación genética ha dado por resultado diversas clases o subtipos de HIV-1 en todo el mundo.
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Los altos índices de mutación en los retrovirus se deben a la transcriptasa propensa a errores.
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Los retrovirus que exhiben altos índices de variación antigénica como el HIV-1 representan un problema particularmente difícil para el desarrollo de vacunas efectivas. Se están haciendo intentos por identificar los dominios conservados y, por ende, presumiblemente esenciales, de las proteínas de la envoltura de estos virus, lo que podría ser de utilidad para desarrollar una vacuna genéticamente diseñada.
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La variación antigénica del HIV-1 dificulta el desarrollo de una vacuna.
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Fenómeno de Von Magnus y partículas defectuosas interferentes
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En los estudios iniciales con el virus de la influenza, se observó que los pases seriados de reservas virales a altas multiplicidades de infección condujeron a una disminución continua del título infeccioso con cada pase. Al mismo tiempo aumentó el volumen de partículas no infecciosas. Como se discute más adelante, los genomas no infecciosos interfieren con la replicación del virus infeccioso y, por ende, se denominan partículas defectuosas interferentes (DI). Más adelante, estas observaciones se extendieron hasta incluir a casi todos los virus DNA humanos, así como a los virus RNA humanos. En la actualidad, el fenómeno lleva el nombre de Von Magnus, quien describió las observaciones iniciales con los virus de influenza.
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Las partículas defectuosas interferentes se acumulan a multiplicidades elevadas de infección.
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Una combinación de dos sucesos separados conduce al fenómeno Von Magnus. Primero, se presentan mutaciones por deleción a una frecuencia significativa para todos los virus. En el caso de los virus DNA, los mecanismos no se comprenden del todo, pero en teoría las deleciones suceden a causa de errores en la replicación o a causa de recombinaciones no homólogas. La base para la presentación de deleciones en los virus RNA se comprende mejor. Todas las RNA polimerasas (replicasas) tienden a disociarse de la plantilla de RNA, pero permanecen ligadas al extremo de la cadena creciente de RNA. Al volver a asociarse con la misma plantilla o con otra diferente en una localización distinta, la replicasa “termina” la replicación, pero en el proceso crea una molécula de RNA más corta o más larga. Un subconjunto de estas variantes posee las señales adecuadas para iniciar la síntesis de RNA y continúa la replicación. Debido a que las variaciones por deleción en la población requieren menor tiempo para completar un ciclo de replicación, a la larga predominan y constituyen las partículas DI.
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Las deleciones son el resultado de errores en la replicación, recombinación o disociación-reasociación de las replicasas (polimerasas).
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Segundo, como su nombre implica, las partículas DI interfieren con la replicación de partículas no defectuosas o normales (tipo silvestre). La interferencia sucede porque las partículas DI compiten de manera exitosa con los genomas no defectuosos por el suministro limitado de enzimas de replicación. Así, los viriones liberados al final de la infección se encuentran enriquecidos para las partículas DI. Con cada infección subsiguiente, las partículas DI pueden predominar sobre las partículas normales siempre y cuando la multiplicidad de la infección sea lo bastante elevada como para que cada célula esté infectada con al menos una partícula infecciosa normal. Si se satisface dicha condición, entonces la partícula normal del virus puede complementar cualquier defecto presente en las partículas DI y proporcionar todas las proteínas virales necesarias para la infección; este proceso se conoce como complementación. Sin embargo, al paso del tiempo, a medida que siguen los pases seriados, la multiplicidad de las partículas infecciosas baja por debajo de uno y la mayoría de las células se ven infectadas únicamente con partículas DI. Cuando esto sucede, la proporción de partículas DI en los virus progenie disminuye.
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Las partículas defectuosas interferentes compiten con las partículas infecciosas para la obtención de enzimas de replicación.
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Además de la mutación, la recombinación genética entre virus relacionados es una fuente principal de variación genómica. Las células bacterianas así como los núcleos de las células humanas contienen las enzimas necesarias para la recombinación homóloga del DNA. Así, no sorprende que surjan recombinantes a partir de infecciones mixtas que involucren dos cepas distintas del mismo tipo de virus DNA. Los bacteriófagos de mayor tamaño, como los λ o los T4, codifican sus propias enzimas de recombinación, hecho que confirma la importancia de la recombinación en el ciclo vital y, posiblemente, la evolución de estos virus. El hecho de que la recombinación también se haya observado en el caso de los poxvirus citoplásmicos sugiere que ellos también codifican sus propias enzimas de recombinación.
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La recombinación homóloga es común en los virus DNA.
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Hasta donde se sabe, las células no poseen la maquinaria para recombinar moléculas de RNA. Sin embargo, se ha observado la recombinación al menos entre algunos virus RNA por medio de dos mecanismos distintos. El primero, que es exclusivo de los virus con genomas segmentados (ortomixovirus y reovirus), implica el reordenamiento de segmentos durante una infección mixta que involucra a dos cepas virales distintas. Se puede explicar la presencia de virus progenie recombinantes que difieren de cada progenitor por la formación de nuevas combinaciones entre los segmentos genómicos que están libres para mezclarse entre sí en algún momento durante la infección. Se cree que las recombinaciones de este tipo durante infecciones de una misma célula por ciertos virus de influenza humana y animal explicarían los ocasionales cambios drásticos en la antigenicidad del virus de la influenza humana tipo A. Estas alteraciones notables, llamadas cambios antigénicos (figura 6–18), producen cepas para las que gran parte de la población humana carece de inmunidad y que, por ende, pueden tener consecuencias epidemiológicas y clínicas enormes (capítulo 9).
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La recombinación de los virus con genomas segmentados de RNA implica el reordenamiento de segmentos.
Es probable que el reordenamiento de segmentos en infecciones mixtas explique los cambios antigénicos en el virus de la influenza.
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El segundo mecanismo de recombinación de los virus RNA se ejemplifica por la recombinación genética entre formas distintas de poliovirus. Ya que el genoma RNA del poliovirus no es segmentado, no se puede argumentar la recombinación como base para los recombinantes observados. En este caso, parecería que la recombinación sucede durante la replicación por medio de un mecanismo tipo “elección de copias”. Durante la síntesis de RNA, la replicasa (polimerasa) se disocia de una plantilla y reinicia la copia sobre una segunda plantilla en el lugar exacto en que se detuvo en la primera. El resultado final es un genoma RNA progenie que contiene información proveniente de dos moléculas de RNA; por ende, cambiar de hebras durante la replicación genera un virus recombinante. Aunque esto no se observa de forma común, es probable que la mayoría de los virus RNA humanos sean capaces de este tipo de recombinación.
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La replicasa (polimerasa) de los poliovirus cambia de plantillas para generar recombinantes.
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También se ha argumentado un mecanismo de “elección de copia” para explicar las altas tasas de recombinación que se observan en el caso de los retrovirus. Muy al principio después de la infección, la transcriptasa inversa dentro del virión sintetiza una copia DNA del genoma RNA mediante un proceso denominado transcripción inversa. Durante el curso de la transcripción inversa se requiere que la enzima “salte” entre dos sitios del genoma RNA (capítulo 18). En apariencia, esta propiedad para cambiar de plantillas explica la manera en que la enzima genera virus recombinantes. Debido a que la transcripción inversa se lleva a cabo en las partículas subvirales, no se permite una mezcla libre de plantillas de RNA introducidas en la célula por diferentes partículas virales. No obstante, los retrovirus son diploides, ya que cada partícula transporta dos copias del genoma. Esta disposición parecería proporcionar una situación ideal para el cambio de plantillas durante la síntesis del DNA y casi con toda seguridad explica la recombinación retroviral.
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La naturaleza diploide de los retrovirus permite el cambio de plantillas y la recombinación durante la síntesis de DNA.
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En ocasiones, los retrovirus animales empaquetan un mRNA celular en lugar de un segundo genoma RNA dentro del virión. Esta disposición puede conducir a una recombinación de elección de copia entre el genoma viral y el mRNA celular. En ocasiones, el resultado final es la incorporación de un gen celular en el genoma viral. Se cree que este mecanismo explica la producción de retrovirus altamente oncogénicos que contienen genes celulares modificados (véase más adelante).
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La incorporación ocasional del mRNA del hospedador dentro de las partículas retrovirales puede producir variantes oncogénicas.
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La mezcla de dos virus estrechamente relacionados, A y B, puede dar por resultado la generación de un virus híbrido con el genoma del virus A y proteínas de superficie externa del B. En el momento de la infección de las nuevas células apropiadas, la proteína de superficie determina el tropismo (que significa que se une al receptor sobre las células huésped). Sin embargo, los virus progenie producidos a partir de este virus híbrido serán del virus tipo A porque el genoma en este virus híbrido perteneció al virus tipo A.
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Los virus latentes, que son capaces de establecer respuestas tanto productivas como no productivas, pueden infectar una célula y entrar a un estado latente que se caracteriza por poca o ninguna producción de virus. El genoma de DNA viral se replica y segrega junto con el DNA celular cuando la célula se divide. Hay dos posibles estados para el genoma viral latente: existe fuera de los cromosomas (herpesvirus) como un plásmido bacteriano, o queda integrado en el cromosoma (retrovirus) como el factor F bacteriano en la formación de una cepa de recombinación de alta frecuencia (HFR, high-frequency recombination) (capítulo 21). Dado que el genoma latente por lo general tiene la capacidad de reactivación y entrada en el ciclo lítico, se llama un provirus o, en el caso de los bacteriófagos, un profago. En muchos casos no se detecta la latencia viral, sin embargo, la expresión limitada de genes provirales ocasionalmente dota a la célula de un nuevo conjunto de propiedades. Por ejemplo, la infección latente por virus del herpes simple se caracteriza por la presencia de DNA viral (extracromosómico) en el ganglio nervioso sin producción alguna de partículas de virus infecciosas, así como sin síntomas (latencia clínica) en individuos infectados. Sin embargo, esta fase latente puede reactivarse, lo cual se caracteriza por la presencia de partículas de virus infecciosas y síntomas. Por ejemplo, la lisogenia (estado latente) en ocasiones conduce a la producción de toxinas determinantes de la virulencia en algunas bacterias (conversión lisogénica —véanse los detalles en el capítulo 21) y la latencia de un virus humano puede producir transformación oncogénica.
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El estado de latencia implica la infección de una célula con una producción viral mínima o ausente.
Los virus latentes pueden ser silenciosos, cambiar el fenotipo celular o se les puede inducir a que ingresen en el ciclo lítico.
Los genomas latentes existen fuera del cromosoma o están integrados.
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La importancia de la lisogenia y la conversión lisogénica se describe en el capítulo 21. La difteria, la escarlatina y el botulismo se originan por toxinas producidas por bacterias que se han “convertido” por un bacteriófago latente. En cada caso, el gen que codifica para la proteína de la toxina reside en el DNA del fago, y se expresa junto con el gen represor en el estado lisogénico.
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La conversión lisogénica se produce por expresión de un gen profágico que altera el fenotipo de la célula.
Varias exotoxinas bacterianas se codifican en bacteriófagos latentes.