CAPÍTULO 7: Patogenia de la infección viral

La patogenia viral es el proceso por el cual los virus producen enfermedad en el hospedador. Los factores que determinan la transmisión, diseminación y multiplicación virales, y el desarrollo de la enfermedad en el hospedador implican interacciones complejas y dinámicas entre el virus y el hospedador susceptible. Los virus causan enfermedades cuando violan las barreras protectoras físicas y naturales primarias del hospedador; evaden las defensas locales, hísticas e inmunitarias; se propagan por el cuerpo, y destruyen células ya sea en forma directa o por medio de respuestas inmunitarias e inflamatorias colaterales. La patogenia viral comprende varias etapas que incluyen 1) transmisión e ingreso del virus en el hospedador; 2) propagación en el hospedador, 3) tropismo, 4) virulencia y citopatogenia, 5) patrones de infección y enfermedad viral, 6) factores del hospedador, 7) defensas del hospedador y 8) inmunopatología inducida por virus. Las etapas de una enfermedad viral típica y de su patogenia (p. ej., patogenia del poliovirus) se muestran en la figura 7–1.

Los virus pueden transmitirse mediante las rutas horizontal (ruta de transmisión común: de persona a persona) y vertical (transmisión de madre a hijo) o por transmisión por vector (desde mosquitos, animales; cuadros 7–1 y 7–2). Los virus del ser humano causan infecciones sistémicas o localizadas al entrar al hospedero mediante diversas rutas, incluso inoculación directa, así como las rutas respiratoria, conjuntival, gastrointestinal y genitourinaria (figura 7–2). Además, los virus pueden ingresar al hospedador a través de un rasguño en la piel o por las superficies mucosas de diversas vías como la respiratoria, gastrointestinal o genitourinaria. La transmisión de madre a hijo (transmisión vertical) puede ocurrir dentro del útero, durante el parto (por medio del canal de parto) y a través de la lactancia.

La transmisión zoonótica (animal a humano) de las infecciones virales puede ocurrir debido a la mordedura de animales (p. ej., rabia) o por picadura de insectos (p. ej., dengue, fiebre amarilla, Nilo Occidental) o por inhalación de las excreciones de animales (p. ej., hantavirus, arenavirus; cuadro 7–2). En algunos casos, los humanos pueden adquirir el virus de la fiebre aviar (influenza aviar) de las aves silvestres o de corral, lo mismo que el virus de la influenza porcina que pueden transmitir los cerdos.

Después de la entrada al hospedero, los virus tienen periodos de incubación variables. El periodo de incubación es el tiempo que transcurre entre la exposición al virus y la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad. Los virus por lo general se multiplican en el sitio de entrada para establecer infección en el hospedero. Algunos de los ejemplos son: virus respiratorios que se multiplican en el tracto respiratorio superior justo después de la entrada; virus de la rabia que se multiplican en las células musculares después de mordedura de animal, y virus del Nilo Occidental que se multiplican en las células de Langerhans de la piel después de la picadura de mosquito. Algunos virus tienen periodos cortos de incubación (influenza: 2 a 4 días), en tanto que otros tienen periodos largos de incubación (p. ej., virus de hepatitis B: semanas a varios meses). Los periodos de incubación de las infecciones virales comunes se presentan en el cuadro 7–3. La transmisibilidad de la enfermedad es la capacidad del organismo para propagarse en las secreciones, lo cual puede ocurrir al inicio del periodo de incubación. Algunos virus pueden integrarse al genoma del hospedador (HIV) o sobrevivir por medio de replicación lenta en presencia de una respuesta inmunitaria (virus de hepatitis B y C [HBV, HCV]) o permanecer latentes (virus de herpes simple [HSV]). Este estado de inactividad o latencia es peligroso porque el virus puede surgir mucho después de la infección original, lo cual le permite la posibilidad de infectar a otros.

La infección viral produce ya sea infección localizada en el sitio de entrada o infección diseminada que se propaga por todo el cuerpo. Las infecciones localizadas incluyen influenza, parainfluenza, resfriado común (rinovirus, coronavirus, adenovirus), infecciones gastrointestinales (rotavirus, virus de Norwalk) e infecciones cutáneas (virus del papiloma). En las infecciones localizadas, los virus se difunden principalmente infectando a las células adyacentes o cercanas.

Varios virus que causan enfermedad sistémica en el hospedero se diseminan desde el sitio de entrada hacia el tejido blanco, donde causan lesión celular después de multiplicación. Los virus usan dos rutas principales para diseminarse y causar infección sistémica: diseminación hematógena (por medio del torrente sanguíneo) y neural (por medio de neuronas). Algunos de los virus que causan infección sistémica o diseminada son poliovirus, flavivirus, virus de la rabia, HBV, HCV, HIV, sarampión, virus de la varicela-zóster, y otros. La patogenia de poliovirus es un ejemplo de infección diseminada en la cual el poliovirus se transmite por medio de la ruta fecal-oral, y se produce enfermedad (poliomielitis paralítica) en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system; figura 7–1). El poliovirus se replica en los sitios de entrada en el intestino delgado y se propaga a los nódulos linfáticos regionales, donde se multiplica de nuevo e ingresa al torrente sanguíneo, lo cual provoca viremia primaria. El virus se dispersa por medio del torrente sanguíneo a otros órganos (hígado, bazo), donde se multiplica e ingresa al torrente sanguíneo produciendo viremia secundaria a la que le sigue la transmisión al CNS y replicación en ese sistema, lo cual produce daño a las neuronas motoras. El desarrollo de viremia permite que el sistema inmunitario organice las respuestas humorales y mediadas por células para controlar la infección por este virus.

Algunos de los virus que se diseminan mediante la ruta neural son HSV, poliovirus, virus de la rabia, y ciertos arbovirus, entre ellos el virus del Nilo Occidental y el virus de la encefalitis de San Luis. El HSV se transmite en líquidos de vesículas, saliva y secreciones vaginales, y se replica en las células mucoepiteliales; causa infección primaria y después viaja por medio de neuronas sensoriales hacia fascículos nerviosos llamados ganglios, donde establece infección latente. El HSV también puede viajar hacia el CNS e infectar el cerebro, lo cual causa encefalitis por herpes.

El tropismo es la capacidad de los virus para infectar una población de células separadas dentro de un órgano. El tropismo celular o tisular está determinado más a menudo por la interacción específica de proteínas de superficie viral (espinas) y receptores celulares sobre las células hospederas. El cuadro 6–5 muestra algunos de los receptores celulares identificados para virus, sin embargo, es necesario recordar que la presencia de un receptor para un virus no siempre es suficiente para que haya infección viral en las células blanco. Por ejemplo, la presencia de CD4 (receptor de HIV) solo sobre las células blanco no permite la entrada de virus a estas células, sino que requiere que las células blanco también expresen correceptores, CXCR4 o CCR5 (receptores de quimiocina) para fijación viral eficiente. Diferentes virus pueden usar la misma molécula celular como receptores. Algunos ejemplos son residuos de ácido siálico que funcionan como componentes importantes del receptor para el virus de la influenza, coronavirus y reovirus. De modo similar, el heparán sulfato es el receptor para HSV, citomegalovirus (CMV) y virus asociado con adeno (AAV, adeno-associated virus).

El tropismo también puede estar determinado por factores intracelulares, entre ellos factores de transcripción del huésped y otros factores necesarios para la replicación viral. Después de fijación de proteínas de superficie viral al receptor celular, el complejo de genoma viral-proteína se libera en el citoplasma, seguido por transcripción, replicación y ensamble de virus. Mientras que los virus con envoltura usan dos mecanismos para entrar—fusión y endocitosis mediada por receptor (viropexis), los virus con cápside desnuda usan viropexis sin fusión entre membranas. El virus de la influenza es trópico para células que expresan residuos de ácido siálico que contienen glucoproteínas donde la proteína de fijación del virus de la gripe, hemaglutinina (HA), se une al receptor, después de lo cual el virión es internalizado hacia una vesícula endosomal, y la membrana de la envoltura viral se fusiona con la membrana de la vesícula. Para otros virus con envoltura, como el HIV, la gp120 de la envoltura viral se une al receptor celular (CD4) y al correceptor (CXCR4 o CCR5) para fijación, y la gp41 de la envoltura fusiona la envoltura viral con la membrana plasmática. Los virus con cápside desnuda, como el poliovirus y el virus de la hepatitis A, usan espinas de la cápside externa para comenzar la fijación al receptor celular; el virión es internalizado, y el genoma viral se libera en el citoplasma sin fusión entre membranas.

Los virus tanto RNA como DNA pasan por cambios genéticos, entre ellos mutación y recombinación (véase capítulo 6). El tropismo viral puede alterarse en el caso de algunos virus debido a variación genética en las proteínas de superficie virales. El virus de la gripe aviar (H5N1) no se une al receptor del virus de la influenza humana (H1N1), pero la mutación o el reordenamiento en H5N1 puede permitir la unión de H5N1 al receptor de H1N1 (véase capítulo 9). De modo similar, los cambios genéticos en la región variable 3 (región V3) de Env gp120 del HIV-1 durante la infección en pacientes cambia el requerimiento de correceptor desde CCR5 hacia CXCR4. CCR5 se expresa de manera predominante sobre macrófagos, células de Langerhans y linfocitos T de la mucosa, mientras que CXCR4 se expresa principalmente sobre linfocitos T indiferenciados (véase capítulo 18).

Aunque la interacción de las proteínas superficiales de los virus con los receptores en las células hospedador desempeña una función esencial en la determinación del tropismo, otros factores como la expresión del gen viral, en especial en el caso de retrovirus, virus de la hepatitis B y papilomavirus, contribuyen al tropismo. Por ejemplo, el HBV se replica de manera más eficiente en las células hepáticas, y el virus del papiloma en las células cutáneas, debido a regulación de transcripciones individuales del promotor viral.

La capacidad de un virus para causar enfermedad en un hospedero infectado se llama patogenicidad. La virulencia es la capacidad relativa de un virus para causar enfermedad. La virulencia viral es, básicamente, el grado de patogenicidad de un virus. Un virus puede tener alta o baja virulencia para un hospedador específico y diferentes cepas de un mismo virus quizá difieran en su grado de patogenicidad. La capacidad de un virus para causar cambios degenerativos en las células o muerte celular se denomina citopatogenicidad. Las cepas virales que matan a las células blanco y causan enfermedades se denominan virus virulentos, pero otras cepas que han mutado y que han perdido su capacidad para causar efectos citopáticos (CPE, cytopathic effects) y enfermedad se denominan cepas avirulentas o atenuadas. Algunas cepas atenuadas se pueden utilizar como vacunas vivas. Como ejemplos podemos citar la vacuna triple viral MPR (sarampión [measles], paperas, rubéola), viruela, poliovirus (no utilizada en Estados Unidos) y fiebre amarilla.

La infección viral puede producir tres resultados principales: 1) infección abortiva, en la que no se producen partículas de virus progenie, pero es posible que la célula muera debido a que han ocurrido las funciones virales iniciales; 2) infección lítica, en la que la producción activa del virus provoca la muerte de la célula; 3) infección persistente, en la que se produce un pequeño número de partículas virales con pocos o ningún CPE. Las infecciones persistentes incluyen infección latente, en la que el material genético del virus permanece en la célula hospedadora sin producción de virus y puede activarse en un momento posterior para producir virus, transformar a la célula hospedadora, o ambas cosas; infección crónica, que implica un bajo nivel de producción de virus con poco o ningún CPE, y transformación viral, en la que la infección del virus o el producto del gen viral inducen crecimiento celular no regulado y las células forman tumores en el hospedador. Si dos virus estrechamente relacionados infectan a un hospedador, entonces la infección causada por el primer virus puede inhibir la función del segundo; esto se denomina interferencia.

La virulencia y la citopatogenicidad dependen de la naturaleza de los virus y de las características de las células, que pueden ser células permisivas y no permisivas. Una célula permisiva admite la producción de partículas de virus progenie, transformación viral, o ambas cosas. Una célula no permisiva no admite la replicación del virus, pero quizá permita la transformación de la célula. La replicación del virus resulta en alteraciones de la morfología y función celular, así como en la antigenicidad del virus. Cuando un virus lítico infecta una célula permisiva, se producen muchos virus hijos, y esto va seguido por lisis de las células infectadas, lo que se denomina efectos citopáticos (CPE) del virus (figura 4–9). Las características de los CPE son cambios morfológicos de los organelos celulares, incluso el núcleo (cuerpos de inclusión, engrosamiento del núcleo, tumefacción, cambios del nucleolo, marginación de cromatina), el citoplasma (cuerpos de inclusión, vacuolas) y membranas (células redondeadas, pérdida de la adherencia, fusión celular [sincitios]), seguidos por lisis celular (desintegración).

Los determinantes moleculares y genéticos de la virulencia viral son complejos. Los productos del gen viral influyen la patogenia y la virulencia. Como ya se describió, las proteínas de la superficie viral, tanto en los virus con envoltura como en los virus con cápside desnuda, determinan el tropismo y la propagación, y las alteraciones en las proteínas superficiales pueden producir cambios en el tropismo, propagación y virulencia; sin embargo, otras regiones del genoma viral contribuyen a la patogenicidad y virulencia. No existe un solo gen o proteína principal que determine la virulencia; por ejemplo, la vacuna con virus atenuados del poliovirus, también llamada vacuna oral de la polio (OPV, oral polio vaccine), contiene los tres serotipos del poliovirus que están atenuados y que tienen una neurovirulencia bastante reducida en comparación con los poliovirus de tipo silvestre. Los determinantes de la neurovirulencia se localizan en la región no traducida 5´ del genoma implicado en el inicio de la traducción y el sitio interno de entrada al ribosoma, en las proteínas estructurales de la cápside (VP1 a VP4) y en las proteínas no estructurales como la polimerasa viral.

Algunos virus codifican una nueva clase de proteínas llamadas virocinas y virorreceptores, que contribuyen a la virulencia viral al imitar a proteínas celulares; se cree que algunos virus DNA grandes, como los poxvirus y herpesvirus, han adquirido estos genes por recombinación de las células en las que se replican. Las virocinas se secretan de células infectadas y actúan como citocinas, ayudando a las células a proliferar y aumentan la producción de virus. Los virorreceptores se asemejan a los receptores de citocina y atraen las citocinas celulares. Además, algunos virus codifican para proteínas que se unen a anticuerpos o a componentes de las vías del complemento para evitar lisis de células infectadas por virus; por ejemplo, un miembro de la familia poxvirus, el virus de la vaccinia (la cepa que se utiliza en la vacuna contra la viruela), codifica para una proteína de control de complemento de vaccinia (VCP, vaccinia complement control protein) que evita la muerte de células infectadas por virus mediada por complemento. De modo similar, dos glucoproteínas del HSV actúan juntas como un receptor para el dominio Fc de inmunoglobulinas a fin de evitar citotoxicidad mediada por células dirigida por anticuerpos (ADCC, antibody-directed cell-mediated cytotoxicity).

No toda infección viral provoca una enfermedad. Infección implica multiplicación del virus en el hospedador, en tanto que enfermedad representa una respuesta evidente en sentido clínico. Las infecciones son mucho más comunes que las enfermedades; las infecciones no evidentes se denominan subclínicas y al individuo se le conoce como portador. Aunque algunas infecciones primarias están acompañadas de manera invariable por manifestaciones clínicas de la enfermedad (influenza, sarampión), otras infecciones pueden propagarse y contagiarse durante largos periodos antes de que se reconozca la extensión del problema (HIV, virus de hepatitis B y hepatitis C).

La susceptibilidad relativa de un hospedador para una infección viral en términos de gravedad de la enfermedad depende de varios factores como la virulencia, determinantes moleculares y genéticos del virus, y factores del hospedador (estado inmunitario, edad, salud y antecedentes genéticos). Después de la transmisión viral, el virus se multiplica en el hospedador; esta fase se conoce como periodo de incubación, el cual varía para los diversos virus (cuadro 7–3). En general, la replicación inicial del virus provoca viremia, lo cual permite que el virus viaje a los tejidos blanco y se replique de manera adicional para causar daño celular y síntomas clínicos. El sistema inmunitario del hospedador representa un papel fundamental en la determinación del curso de la infección y progresión de la enfermedad.

La infección viral produce ya sea infección lítica o persistente (latente o crónica). Las infecciones líticas son aquellas en las que la replicación productiva del virus produce la muerte de las células debido a que dicha replicación no es compatible con las funciones celulares esenciales. Diversos virus interfieren con la síntesis de macromoléculas celulares y otros factores que impiden el crecimiento, mantenimiento y reparación de las células, lo cual conduce a su muerte; por ejemplo, el poliovirus bloquea la síntesis de proteínas celulares al inhibir la traducción del mRNA de las células y competir por los ribosomas. La acumulación de los virus progenie y de las proteínas virales puede destruir la estructura y función y aumentar el proceso de apoptosis, lo cual provoca muerte celular. En los virus con envoltura, como el virus sincitial respiratorio (RSV), HIV y HCV, la replicación del virus y la expresión en la superficie celular de las glucoproteínas de la envoltura (espinas) causan propagación de una célula a otra y formación de células gigantes multinucleadas (sincitia) que causa muerte celular (efecto citopático).

Las infecciones virales persistentes son aquellas en las cuales las células infectadas sobreviven al efecto de la replicación viral. Las infecciones persistentes son de dos clases: latentes (genoma viral sin producción de virus) y crónicas (producción baja de virus, sin eliminación mediante mecanismos inmunitarios). Además, algunos virus persistentes causan transformaciones oncogénicas. Varios virus DNA tienen el potencial de causar transformación oncogénica; algunos virus pueden causar tumores en sus hospederos naturales (papilomavirus humanos, HPV; HBV), mientras que otros pueden causar tumores en otras especies, o sólo transformar células in vitro (adenovirus humanos, poliomavirus humanos). Algunos virus RNA, como los retrovirus (virus linfotrópico T humano, HTLV) y HCV llegan a causar transformación oncogénica en hospederos infectados. En estos virus oncogénicos del ser humano, los productos de gen viral transforman las células al interferir con las vías de gen supresor tumoral (p. ej., HPV) o al aumentar la expresión de protooncogenes (HTLV).

Con base en los patrones y niveles de virus infeccioso que se detectan en el hospedador y el papel de la respuesta inmunitaria para la depuración del virus, las infecciones virales pueden dividirse en cinco categorías: 1) infección aguda que se depura por medio de la respuesta inmunitaria; 2) infección aguda que se vuelve latente y se reactiva en forma periódica; 3) infección aguda que se vuelve crónica; 4) infección aguda seguida de infección persistente (punto de equilibrio viral) establecida por la respuesta inmunitaria y seguida de sobreproducción del virus, disfunción inmunitaria e infecciones oportunistas, y 5) infecciones crónicas lentas. Estos patrones se muestran en la figura 7–3A–E. En la infección aguda, el virus entra al hospedador, luego se multiplica en el sitio de ingreso y en el tejido blanco, seguido de viremia y efectos citopáticos; este tipo de infección es lítica. El sistema inmunitario emprende respuestas tanto celulares como humorales y elimina con éxito al virus. Los virus de hepatitis A, de influenza, de parainfluenza, los rinovirus y los coronavirus son algunos ejemplos de infecciones virales agudas seguidas de depuración del virus por parte de las respuestas inmunitarias del hospedador. Después de causar infección aguda o lítica, el sistema inmunitario no elimina algunos virus, sino que éstos persisten en el hospedador ya sea en una forma latente no infecciosa o como infección crónica. En la mayoría de los virus que persisten en el hospedador han evolucionado diversos mecanismos para la persistencia, incluyendo restricción de los efectos citopáticos virales, infección de sitios inmunológicamente privilegiados, mantenimiento de genomas virales sin expresión genética viral completa, variación antigénica, supresión de componentes inmunitarios y transformación de las células del hospedador.

En algunas infecciones virales, la infección aguda puede dar por resultado enfermedad asintomática o sintomática seguida de infección latente en la que el genoma viral persiste sin producción de ningún virus infeccioso. Este virus latente llega a reactivarse de manera periódica con propagación del virus en o cerca de las infecciones primarias con alguna enfermedad sintomática, como se observa en las infecciones por HSV. En este caso, la infección productiva (lítica) ocurre en células permisivas (mucoepiteliales), en tanto que la infección latente ocurre en células no permisivas (neuronas).

En algunas infecciones persistentes, la infección aguda causa la enfermedad inicial, a la que le sigue una infección crónica en la que se produce continuamente un bajo nivel de virus con poco o ningún daño al tejido blanco. De inicio, el sistema inmunológico controla la infección reduciendo la carga viral con respecto a la observada en la infección aguda; no obstante, el sistema imunitario es incapaz de eliminar la infección durante la fase aguda. Durante la cronicidad, el virus se mantiene por medio de varios mecanismos, como la infección de células no permisivas, propagación a otros tipos de células, variación antigénica e incapacidad de la respuesta inmunitaria para eliminar por completo el virus; algunos ejemplos de virus que causan este tipo de infección son el HBV y el HCV.

En otras infecciones persistentes, como la del HIV, la infección aguda resulta en una viremia alta y enfermedad similar a la mononucleosis infecciosa conocida como “síndrome retroviral agudo” al que le sigue una infección persistente en la que las respuestas inmunitarias reducen la elevada carga viral a un “punto de equilibrio viral”. El punto de equilibrio viral se mantiene debido a la fuerte respuesta inmunitaria que la mayoría de los pacientes infectados presentan durante un largo tiempo contra el virus mutante. Debido a la incapacidad del sistema inmune y a la regulación descendente de los componentes inmunitarios por parte del HIV, la depleción de linfocitos CD+4 en el sistema inmunitario no puede contener este virus que muta y se replica en grandes cantidades, lo cual deriva en una oportunidad para que otros patógenos (infecciones oportunistas) establezcan una infección y causen la franca aparición del sida.

Algunos agentes infecciosos poco convencionales causan infecciones lentas y crónicas sin presentar infección aguda, como ocurre con los priones. Los priones son moléculas infecciosas de proteína sin genes que causan infección lenta y crónica en humanos, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (CJD, Creutzfeldt-Jacob disease) y la encefalopatía espongiforme bovina (BSE, enfermedad de las vacas locas [bovine spongiform encephalopathy]) (véase el capítulo 20).

Muchos virus DNA y algunos RNA, en especial los retrovirus, pueden transformar las células normales en células anormales llamadas tumores (benignos o malignos); este proceso se denomina transformación viral y estos microorganismos se conocen como virus oncogénicos. Se considera que los virus capaces de causar tumores en sus hospedadores naturales o en otras especies, o que pueden transformar células in vitro, tienen potencial oncogénico. En términos específicos, un tumor es un crecimiento anormal de células y se clasifica como benigno o maligno, dependiendo de si permanece localizado o tiende a invadir o propagarse por medio de metástasis, por ende, las células malignas tienen cuando menos dos defectos: no responden a las señales de control que limitan normalmente el crecimiento de las células no malignas, y tampoco reconocen a sus vecinas ni permanecen en su ubicación adecuada.

Cuando se hacen crecer en cultivo de tejido en el laboratorio, estas células tumorales muestran una serie de propiedades que se correlacionan con el potencial de crecimiento no controlado que se asocia con el tumor en el organismo. Tienen morfología celular alterada y no crecen en los patrones organizados que se encuentran para células normales. Además, crecen a una densidad celular mucho más alta que las células normales bajo condiciones de nutrientes ilimitados, y pueden perder la inhibición por contacto y el requerimiento para crecer sobre un sustrato sólido; por ende, parecen incapaces de entrar en el estado G0 de reposo. Más aún, tienen menores requerimientos nutricionales y séricos que las células normales y pueden crecer en forma indefinida en un cultivo celular; estas células transformadas o tumorales a menudo se emplean como líneas celulares para cultivo o propagación de virus en el laboratorio.

Además de las propiedades señaladas, en general, aunque no siempre, la transformación viral otorga a las células la capacidad para formar tumores cuando se introducen en el animal apropiado. Aunque el uso original de la palabra transformación se refería a los cambios que ocurren en cultivos celulares en el laboratorio, en la actualidad a menudo incluye los sucesos iniciales en el animal que conducen al desarrollo de un tumor. En años recientes se ha vuelto cada vez más evidente que algunos —aunque no todos— virus también causan cáncer en las especies hospedadoras de las cuales se aislaron.

Transformación por virus DNA del ser humano

En el cuadro 7–4 se resume el potencial oncogénico de virus DNA del ser humano. Con la excepción de los parvovirus, casi todas las familias de virus DNA tienen algunos miembros capaces de causar proliferación celular aberrante en algunas circunstancias. En el caso de algunos virus, la transformación o la formación de tumor sólo se ha observado en especies que no son su hospedero natural. Parece ser que las infecciones de las células del hospedador natural son tan citocidas que no permanecen sobrevivientes para transformarse. Además, se ha encontrado que algunos virus participan en la formación de tumores en humanos sin ninguna indicación de que puedan transformar células en un cultivo.

En casi todos los casos estudiados, la transformación viral es el resultado de la expresión continua de uno o más genes virales que son responsables directos de la pérdida del control en el crecimiento. Se han identificado dos dianas que parecen ser esenciales para el potencial de transformación de estos virus. Los adenovirus, virus del papiloma y poliomavirus (virus 40 del simio) codifican una o dos proteínas que interactúan con las proteínas supresoras tumorales conocidas como p53 y Rb (por proteína retinoblastoma) para bloquear su funcionamiento normal, que es ejercer un estricto control sobre el progreso del ciclo celular. El resultado es una interminable reproducción celular y un crecimiento descontrolado.

Algunos virus se integran en el cromosoma huésped en sitios al azar (con una eficiencia alta para retrovirus y una eficiencia muy baja para adenovirus, poliovirus y papilomavirus), aunque los DNA de papilomavirus y herpesvirus se encuentran en células transformadas como DNA extracromosómico. A diferencia de los retrovirus que codifican para las enzimas necesarias para la integración, los papilomavirus, poliomavirus y adenovirus pueden integrarse mediante recombinación no homóloga con el uso de enzimas presentes en la célula huésped. En resumen, dos eventos parecen ser necesarios para la transformación viral: una asociación persistente de genes virales con la célula, y la expresión de ciertas proteínas “transformadoras” virales.

Transformación por retrovirus

Dos características del ciclo de replicación de los retrovirus se relacionan con el potencial oncogénico de esta clase de virus conocidos como oncorretrovirus. En primer lugar, casi todos los retrovirus (la excepción es el virus de la inmunodeficiencia humana, HIV) no matan la célula huésped, sino más bien establecen una infección permanente con producción continua de virus. En segundo lugar, una copia de DNA del genoma RNA se mantiene en la célula por medio de integración hacia el DNA de la célula huésped mediante una integrasa (IN) codificada por el virus.

Se sabe que los retrovirus transforman células mediante tres mecanismos; el primero y el segundo mecanismos para los retrovirus de animales, y el tercer mecanismo para retrovirus de humanos (HTLV). En primer lugar, muchos retrovirus de animales han adquirido genes transformadores llamados oncogenes; estos retrovirus requieren un virus auxiliar, puesto que la inserción del oncogén reemplaza un gen viral. Desde la identificación del oncogén original en el virus del sarcoma de Rous animal (llamado v-src, donde la v significa viral) se han encontrado más de 30 de estos oncogenes. Debido a que las células normales poseen homólogos de estos genes, denominados protooncogenes (p. ej., c-src, donde c significa celular), en general se considera que los oncogenes virales se originan a partir del DNA del hospedador. Es posible que se hayan obtenido mediante recombinación de “elección de copia” que implica a los mRNA celulares empacados, como se describió con anterioridad. Debido a que estos virus transformadores portan genes celulares, a veces se les conoce como retrovirus transductores. La mayoría de los oncogenes virales han sufrido mutaciones que los hacen diferentes de los protooncogenes celulares. Se supone que estos cambios alteran los productos proteínicos, de modo que causan transformación. Aunque los mecanismos de la oncogénesis no se han entendido por completo, parece ser que la transformación es el resultado de la producción inapropiada de una proteína anormal que interfiere con los procesos normales de señalización dentro de la célula, lo que causa una proliferación celular descontrolada. Debido a que la formación de tumores in vitro por medio de retrovirus que portan un oncogén es eficiente y rápida, a menudo se les conoce como virus transformantes agudos. Aunque es común en algunas especies animales, este mecanismo todavía no se ha reconocido como causa de ningún cáncer en humanos.

El segundo mecanismo se denomina mutagénesis insercional y no depende de la producción continua de un gen viral. En lugar de ello, la presencia del promotor o potenciador viral es suficiente para causar la expresión inapropiada de un gen celular que reside en la cercanía inmediata del provirus integrado. Este mecanismo se reconoció por primera vez en los linfomas de células B causados por un virus de leucosis aviar, enfermedad caracterizada por un periodo latente muy largo en aves. Se encontró que las células tumorales de diferentes individuos tenían una copia del provirus integrada en el mismo sitio en el DNA celular y se descubrió que el sitio de inserción del provirus estaba junto al protooncogén llamado c-myc. El gen myc se había identificado con anterioridad como un oncogén viral llamado v-myc. En este caso, la transformación no ocurre debido a que el gen c-myc esté alterado por mutación, sino porque el promotor viral adyacente al gen activa su expresión de manera continua y se promueve en exceso el producto del gen. La enfermedad tiene un periodo latente largo porque, aunque las aves son virémicas desde temprana edad, la probabilidad de una integración que ocurra junto al gen c-myc es muy baja. Una vez que ocurre un suceso de integración, la proliferación celular es rápida y se desarrolla un tumor. No se conoce con seguridad que ningún tumor humano sea resultado de mutagénesis insercional causada por un retrovirus; sin embargo, se sabe que ocurren algunos cánceres de seres humanos, como el linfoma de Burkitt y la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia), en los cuales una translocación de cromosoma ha colocado un promotor celular activo junto a un protooncogén celular. Además, algunos ensayos de terapia génica retroviral se suspendieron debido a la inducción de leucemia probablemente debido a la inserción retroviral cerca de un protooncogén.

El tercer mecanismo se reveló por el descubrimiento del primer retrovirus de seres humanos, el virus linfotrópico T humano I (HTLV-I, human T lymphotropic virus type 1), el agente causal de la leucemia y linfoma de células T de adultos (ATLL, adult T-cell leukemia and lymphoma). Las secuencias del HTLV-1 se encuentran integradas en el DNA de las células leucémicas, y todas las células tumorales de un individuo particular tienen el DNA proviral en la misma ubicación. Esta observación indica que el tumor es una clona derivada de una célula única; sin embargo, los sitios de integración en tumores de diferentes individuos son distintos. De este modo, el HTLV-1 no causa enfermedad maligna por inserción de promotor cerca de un gen celular particular. En lugar de eso, el HTLV tiene un gen regulador llamado tax que codifica para la proteína Tax que produce transactivación o regula en dirección ascendente no sólo la transcripción de su propio DNA proviral, sino también la transcripción de muchos genes celulares, incluso protooncogenes. Las proteínas celulares resultantes cooperan para causar proliferación incontrolada de la célula. El HTLV-I comúnmente se describe como un retrovirus transactivador. El mismo mecanismo también se observa en el segundo retrovirus de seres humanos, HTLV-II que causa la leucemia de células T pilosas.

Transformación por otros virus RNA

El virus de la hepatitis C (HCV) causa infección crónica en más de 80% de las personas infectadas. La cronicidad en la infección por HCV aumenta el riesgo de cirrosis del hígado y de carcinoma hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma). El HCC ocurre en promedio aproximadamente 20 a 30 años después de infección crónica, pero el abuso del consumo de alcohol y drogas puede acelerar este proceso. Se cree que la inflamación y regeneración constantes de los hepatocitos llevan a la inducción final del tumor y, por consiguiente, se consideran oncogénesis indirecta. Sin embargo, varios estudios sugieren que proteínas no estructurales del HCV, NS3 y NS5A, NS5B, y la proteína del centro del HCV pueden quedar involucradas en la transformación. Estas proteínas del HCV interfieren con proteínas celulares que se encargan de la regulación del control del ciclo celular.

La infección viral también depende de factores en el hospedador. Varias infecciones virales han mostrado en forma repetida un rango variable de resultados, desde las infecciones asintomáticas hasta las sintomáticas, e incluso padecimientos mortales en algunos casos. Más aún, es probable que los factores del hospedador desempeñen una función importante en la reversión a un estado virulento de algunas de las vacunas con virus vivos atenuados. Varios factores del hospedador, incluyendo su estado inmunitario, antecedentes genéticos, edad y nutrición, tienen funciones importantes en cuanto a determinar el resultado de la infección viral. Diversas respuestas inmunitarias innatas (interferones alfa y beta, células asesinas naturales, respuestas mucociliares y otras) y adaptativas (respuestas de anticuerpos y linfocitos T) influyen en el resultado de las infecciones virales. Los individuos con un sistema inmune débil o aquellos inmunocomprometidos o inmunosuprimidos sufren con frecuencia las consecuencias más graves. Los detalles de las respuestas inmunitarias ante la infección se describen en el capítulo 2.

La genética del hospedador es uno de los factores más importantes que influyen en el resultado de las infecciones virales. Diversos genes del hospedador, además de los factores virales, contribuyen al resultado variable de la infección por HIV en individuos infectados. Algunos sujetos presentan un progreso rápido, en tanto que la mayoría tiene un progreso lento. Se ha encontrado que los niveles elevados de quimiocinas β como MIP1-α, MIP1-β, RANTES, que son ligandos naturales de CCR5 (correceptor del HIV), se asocian con un descenso en el progreso de la enfermedad en la infección por HIV. Estas quimiocinas también se conocen como quimiocinas β supresoras del HIV. Se ha encontrado resistencia genética a la infección por HIV-1 en individuos que expresan un correceptor CCR5 truncado, Δ32CCR5. Los individuos homocigóticos para el alelo Δ32 parecen tener una expectativa normal de vida, pero tienen una protección fuerte (aunque no completa) contra la infección por HIV, en tanto que el alelo Δ32 heterocigótico hace más lenta la propagación del HIV entre las células de los pacientes infectados. El alelo Δ32 homocigótico se encuentra en 1% de las personas caucásicas, de manera predominante en las originarias del norte de Europa. Además, quienes tienen un progreso a largo plazo de la enfermedad, también presentan una alta frecuencia de deleción de Δ32CCR5. Aunque esta deleción o los antagonistas de CCR5 proporcionan cierta protección contra la infección por HIV, esto puede causar un mayor riesgo de infección sintomática por virus del Nilo Occidental y una menor probabilidad de depuración del virus de hepatitis C (HCV). Además, los alelos del antígeno leucocitario humano (HLA) se han asociado con un progreso lento de la enfermedad o protección contra la infección por HIV.

Se ha observado una correlación entre la edad del hospedador y varias infecciones virales. Diversos virus, como el virus de varicela zóster (VZV), de paperas, polio y el virus Epstein-Barr (EBV), causan una infección menos grave en lactantes, en comparación con adolescentes y adultos, en tanto que otros (rotavirus, virus sincitial respiratorio) provocan una grave enfermedad en ellos. Si bien la misma cepa de HIV infecta tanto a madres (adultos) como a lactantes, estos últimos presentan sida sintomático más rápido que los adultos, porque el HIV se replica con mayor eficiencia en células mononucleares de lactantes (que en células de adulto). Parece ser que la resistencia aumentada a infecciones virales relacionada con la edad podría reflejar la madurez del sistema inmunitario y otros mecanismos de defensa.

Es posible que la producción de hormonas también influya en el resultado de algunas infecciones virales. Por ejemplo, los virus de polio, hepatitis A, B y E y los poxvirus son más agresivos durante el embarazo, lo cual sugiere la posible influencia de las hormonas en la patogenia viral. Los poliomavirus también pueden reactivarse durante el embarazo.

El estado nutricional y los hábitos personales del hospedador también tienen una influencia en la patogenia viral. Se ha mostrado que la deficiencia de proteínas se asocia con la gravedad de la infección en el caso del sarampión, lo cual es más probable que se deba a la inmunidad celular débil. Algunos hábitos personales, como el tabaquismo, aumentan la gravedad de la infección por el virus de influenza. Además, se ha sugerido que las respuestas del hospedador, como la fiebre y la inflamación, tienen una función importante en el combate de las infecciones por virus.

Los dos tipos principales de defensas del hospedador son respuestas inmunitarias inespecíficas (innatas) y específicas (adaptativas). La respuesta inmunitaria innata incluye a los interferones (α, β), células asesinas naturales, macrófagos (fagocitosis), α-defensinas, depuración mucociliar, enzima de edición del RNA de la apolipoproteína B (APOBEC3G, una enzima que combate el HIV) y fiebre, entre muchos otros factores, en tanto que la respuesta inmunitaria adaptativa implica inmunidad humoral y mediada por células. Los detalles de la respuesta inmunitaria específica ante la infección se describen en el capítulo 2.

Interferones

Los interferones son proteínas codificadas por el hospedador que proporcionan la primera línea de defensa contra las infecciones virales. Pertenecen a la clase de moléculas denominadas quimiocinas, que son proteínas o glucoproteínas que participan en la comunicación entre células. Existen tres tipos de interferón, el interferón α (leucocito), interferón β (fibroblasto) e interferón γ (linfocito). El interferón α/β también es conocido como interferón I y el interferón γ como interferón II. La infección viral de todos los tipos de células estimula la producción y secreción ya sea de interferón α o de interferón β, que actúan sobre otras células para inducir lo que se denomina estado antiviral. A diferencia de la inmunidad específica, los interferones no son específicos de un tipo particular de virus; sin embargo, los interferones sólo actúan sobre células de la misma especie. Otros agentes, como los antígenos y mitógenos, estimulan la producción de interferón γ por parte de las células linfoides; en este caso, el interferón parece tener una importante función en el sistema inmunitario, con independencia de cualquier papel como proteína antiviral (véase el capítulo 2).

Una señal importante que lleva a la producción de interferón por una célula infectada parece ser RNA de doble cadena (dsRNA). Esta conclusión se basa en la observación de que el tratamiento de células con dsRNA purificado o con ribopolímeros de doble cadena sintéticos da por resultado la secreción de interferón. Las infecciones virales, en general, llevan a la acumulación de cifras importantes de dsRNA en la célula. Se sabe que el dsRNA activa el interferón por medio de la activación de receptores específicos llamados receptores tipo toll (TLR, toll-like receptors) o receptores intracelulares llamados receptores tipo gen inducible por ácido retinoico 1 (RigI, retinoic acid-inducible gene 1) (RLR) o gen asociado con diferenciación de melanoma 5 (MDA5)/proteína señalizadora antiviral mitocondrial (MAVS, mitochondrial antiviral signaling protein). Estos receptores, por medio de varias moléculas señalizadoras, activan los factores de transcripción factor regulador de interferón 3 (IRF3, interferon regulatory factor 3) y NF-κB, lo cual conduce a la producción de interferón.

Los cambios en la síntesis de un gran número de proteínas celulares son característicos del estado antiviral inducido por el interferón. No obstante, las células sólo exhiben cambios mínimos en sus propiedades metabólicas o de crecimiento. La maquinaria para inhibir la producción del virus se moviliza sólo cuando existe infección. El interferón tiene múltiples efectos sobre las células, y tres sistemas se han estudiado de manera amplia. El primer sistema comprende una proteína llamada Mx, que es inducida por el interferón, y bloquea de manera específica infecciones por gripe al interferir con la transcripción viral. El segundo sistema comprende la regulación ascendente de la proteína cinasa R (PKR, protein kinase R), que es dependiente del reconocimiento de dsRNA por PKR que fosforila y desactiva una de las subunidades de un factor de inicio (eIF-2) necesario para la síntesis de proteína. En algunos casos, los virus han adquirido por evolución mecanismos específicos para bloquear la acción de esta proteína cinasa. El tercer sistema implica la inducción de una enzima llamada 2′, 5′-oligoadenilato sintetasa, que sintetiza cadenas de 2′, 5′oligo(A) hasta 10 residuos de longitud. A su vez, la 2′, 5′oligo (A) activa una ribonucleasa constitutiva, denominada RNasa L, que degrada el mRNA. Las actividades tanto de la proteína cinasa como de la 2′, 5′oligo(A) sintetasa requieren la presencia de RNA de doble cadena, que es la señal intracelular de que está ocurriendo una infección. Este requisito impide que el interferón tenga un efecto adverso sobre la síntesis de proteínas en las células no infectadas.

En los últimos dos casos, la infección viral de una célula que ha estado expuesta al interferón produce una inhibición general de la síntesis de proteínas, lo cual conduce a muerte celular y a ausencia en la producción de virus. Una célula que está destinada a morir de todas maneras debido a una infección viral se sacrifica en beneficio de todo el organismo. Las vías del interferón inducidas por el virus se muestran en la figura 7–4. Además, el interferón prepara a las células no infectadas para luchar contra las infecciones virales. La presencia del interferón induce oligosintetasa y proteína cinasa, pero no se activa porque no hay un RNA viral de doble cadena en las células sin infección. De este modo, el interferón elimina sólo las células infectadas pero no aquellas que están sanas.

Otras defensas del hospedero

Las células asesinas naturales (NK, natural killer), de modo similar a los interferones, tampoco son específicas para virus, sino que matan células infectadas por virus al secretar perforinas (proteínas formadoras de poro) y granzimas (serina proteasas), que causan apoptosis de células infectadas. La muerte de células infectadas inducida por células NK no requiere componentes inmunitarios, como antígeno, receptor de célula T o complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Las células NK reconocen células que carecen de MHC clase I, que es regulado en dirección descendente por muchos virus. Otro tipo de célula importante que limita la infección viral de una manera inespecífica por medio de fagocitosis es el macrófago, en especial los macrófagos alveolares y los macrófagos en el sistema reticuloendotelial. Los macrófagos también secretan interferón-γ en el momento de la activación, lo cual da pie a inhibición adicional de células infectadas por virus. Además, otros factores muestran actividad antiviral, en especial contra infección por HIV, entre ellos α-defensinas, APOBEC3G y BST-2/CD317 (teterina). Las α-defensinas son una clase de péptidos que se sabe que tienen actividad antiviral contra virus tanto con envoltura (HSV) como sin envoltura (adenovirus y papilomavirus), y se ha encontrado también que interfieren con la interacción de gp120 de Env de HIV con el receptor de quimiocina CXCR4. Por otro lado, APOBEC3G es una enzima que hipermuta DNA retroviral (HIV) al desaminar citocinas tanto en DNA como en mRNA virales, lo que reduce la infectividad viral. BST-2 (antígeno del estroma de la médula ósea 2) es una proteína de membrana integral tipo 2, que inhibe retrovirus, y otra infección por virus con envoltura al restringir la liberación de viriones progenie completamente formados a partir de células infectadas. Sin embargo, las proteínas Vif y Vpu del HIV antagonizan las actividades de APOBEC3G y BST-2, respectivamente.

Las respuestas inmunitarias adaptativas que implican respuestas humorales (anticuerpos) y mediadas por células (linfocitos T citotóxicos) también se describen en el capítulo 2; se trata de respuestas inmunitarias específicas de los virus que se dirigen contra las proteínas virales (antígenos). Los anticuerpos son eficientes en la eliminación de virus libres, y los linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes) destruyen a las células infectadas por virus. La idea de que la inmunidad adaptativa o adquirida de los pacientes es específica del antígeno viral condujo a la forma en que se desarrollan las vacunas contra diversas infecciones por virus. La inmunidad puede ser activa, en cuanto a que se provoca por exposición a un patógeno o vacuna, o pasiva, cuando se transfiere a través de suero inmunizado. Después de la infección viral, la primera respuesta inmunitaria específica es aquella mediada por linfocitos T, en la que los linfocitos T CD8 reconocen al antígeno viral presentado por el MHC clase I y eliminan a las células infectadas por virus mediante la secreción de perforinas y granzimas y activando las proteínas FAS, lo cual produce apoptosis. Es importante diferenciar que la destrucción de células infectadas por virus debida a los linfocitos T CD8 es específica del antígeno, en tanto que la destrucción producida por las células NK no es específica. El segundo control importante es la neutralización del virus en las células infectadas por medio de interacciones antígeno-anticuerpo que previenen que el virus infecte a las células blanco al bloquear las interacciones entre virus y receptor. Los anticuerpos se generan contra todos los antígenos virales; sin embargo, los anticuerpos contra los antígenos superficiales son más eficientes en la eliminación de los virus. Los anticuerpos, junto con el complemento, también pueden destruir a las células infectadas por virus. La evidencia de que la infección viral produce anticuerpos y CTL que ayudan a la eliminación de virus en muchos casos (infección aguda) y al control o supresión de los virus en ciertos casos (infección persistente) ha permitido que los investigadores desarrollen vacunas con virus vivos atenuados. Este tipo de vacunas activan ambos brazos del sistema inmunitario, son muy eficaces para prevenir la infección y tienen una larga duración, pero conllevan un riesgo muy pequeño de reversión. Por otro lado, las vacunas de virus muertos o desactivados (agente patógeno muerto o desactivado) y las vacunas de subunidad (una proteína o algunas proteínas del virus) activan de manera predominante la respuesta humoral (anticuerpos), no confieren inmunidad duradera, y se necesitan también en una mayor cantidad. En el cuadro 7–5 se listan varias de las vacunas virales vivas atenuadas, muertas y de subunidades, que se recomiendan actualmente para uso en humanos.

En general, las enfermedades virales son resultado de interacciones entre virus y hospedador que causan una infección lítica y muerte celular o bien infecciones persistentes y supervivencia de las células con cierta disfunción celular. Sin embargo, a veces las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares contra las infecciones virales, en especial aquellas que causan infecciones menos citopáticas o persistentes, median la inflamación y la enfermedad. Esto puede ocurrir en infecciones virales en las que existe un gran número de células infectadas en un individuo antes de que entre en funcionamiento la respuesta inmunitaria y en las que la destrucción de dichas células infectadas por la respuesta inmunitaria podría tener resultados graves o fatales. De manera específica, las citocinas proinflamatorias, los complejos antígeno-anticuerpo, las vías de activación de complemento, la hipersensibilidad demorada inducida por linfocitos T CD4+ y la destrucción celular mediada por CTL contribuyen a una inmunopatología inducida por virus.

Los mediadores más importantes de la inmunopatología inducida por virus son los CTL CD8+. Estos linfocitos liberan diversas citocinas proinflamatorias, incluyendo interferón gamma (IFN-γ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, tumor necrosis factor alpha) y diversas interleucinas (IL), que tienen un papel importante en las manifestaciones clínicas de la inmunopatología inducida por virus. En el cuadro 7–6 se presentan algunos ejemplos seleccionados de enfermedades virales mediadas por el sistema inmunitario. Después de las infecciones virales se secretan IFN-γ y otras citocinas, las cuales estimulan múltiples sistemas hasta provocar una infección sistémica (síntomas parecidos a una influenza), y posteriormente otros componentes inmunitarios, como el complejo antígeno-anticuerpo, el complemento, los CTL y las citocinas proinflamatorias, causan daño celular. Tal podría ser el caso con varias infecciones virales del CNS y de otros tejidos en los que una “tormenta de citocinas” causa daño celular en lugar de una replicación viral directa (figura 7–5). La infección crónica por virus de hepatitis B proporcionó el primer indicio de que la enfermedad es causada por un mecanismo indirecto más que por el virus en sí debido a que puede existir un nivel bajo de virus en las personas crónicamente infectadas sin que ocurra ningún daño al tejido blanco (hígado) durante mucho tiempo. Sin embargo, el antígeno superficial de la hepatitis B (HBsAg) en la circulación puede formar complejos inmunitarios que activan el sistema del complemento, lo cual produce inflamación y daño hístico. Además, la acumulación de estos complejos inmunitarios en el riñón da por resultado un daño renal. En otras infecciones virales, como el sarampión y las paperas, muchos de los síntomas son producto de respuestas inflamatorias inducidas por los linfocitos T en lugar de deberse a los efectos citopáticos directos del virus.

Un importante ejemplo de inmunopatología mediada por los anticuerpos es la fiebre hemorrágica por dengue, en la que un pequeño porcentaje de pacientes infectados desarrollan un síndrome de choque por dengue (DSS, dengue shock syndrome), con una mortalidad de hasta 10%. En la mayoría de los casos, este síndrome ocurre en niños que atraviesan por una segunda infección con un serotipo diferente o en lactantes que portan el anticuerpo antidengue de la madre y sufren una primera infección. Asimismo, un anticuerpo no neutralizante (anticuerpo potenciador) facilita la adsorción de flavivirus (dengue y fiebre amarilla) en los macrófagos a través de los receptores Fc, seguida de replicación, con lo cual cambia el tropismo del virus. Los macrófagos infectados secretan citocinas IFN-γ, TNF-α y otras. Además, los linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos del dengue secretan tipos similares de citocinas, lo cual produce una tormenta de citocinas y causa hemorragia y choque. El complejo inmunitario circulante activa la vía del complemento, que también contribuye a la inmunopatología.

La autoinmunidad iniciada por virus, en la que una infección viral puede inducir una respuesta autoinmunitaria debido a que una proteína viral se asemeja a una proteína en las células del hospedador, induce un fenómeno llamado mimetismo molecular. Es posible que tanto el anticuerpo específico del epítopo viral como los linfocitos T reaccionen con epítopos análogos en las proteínas del hospedador, lo cual puede producir una respuesta autoinmunitaria. Las proteínas virales, como la polimerasa de la hepatitis B, contienen secuencias similares al epítopo encefalitogénico de la proteína básica de la mielina (MBP, myelin basic protein), que es el principal componente de la vaina de mielina en el sistema nervioso central. Las respuestas inmunitarias contra un epítopo de la polimerasa de la hepatitis B inducen una respuesta inmunitaria contra las MBP, lo cual inicia un proceso patológico autoinmunitario. La infección por el virus Coxsackie también se ha relacionado con respuestas autoinmunitarias asociadas con la diabetes tipo 1 como resultado de mimetismo molecular entre una proteína viral y una proteína encontrada en los islotes, llamada decarboxilasa del ácido glutámico (GAD, glutamic acid decarboxylase).

En varios casos, las infecciones virales pueden suprimir la respuesta autoinmunitaria. La inmunosupresión puede ocurrir ya sea por replicación viral directa o por los antígenos virales; algunos virus infectan y matan de manera específica a las células inmunitarias. En algunos casos, la inmunosupresión se asocia a menudo con infecciones antenatales o perinatales. En términos históricos, la inmunosupresión se describió por primera vez hace cerca de un siglo cuando los pacientes perdían su sensibilidad a la tuberculina durante y semanas después de una infección por sarampión. En el último decenio, la inmunosupresión ha sido el tema de discusión, preocupación y tratamiento en la epidemia de HIV/sida debido a que el HIV infecta y destruye de manera específica el principal tipo de células inmunitarias, los linfocitos T CD4+. El cuadro 7–7 presenta los mecanismos de un conjunto selecto de virus humanos que causan supresión inmunitaria. Se han propuesto varios mecanismos para esta supresión inducida por virus: 1) replicación viral en células inmunitarias principales (linfocitos T colaboradores CD4+) o en células presentadoras de antígeno (células dendríticas o macrófagos), lo cual conduce a apoptosis; 2) antígenos virales que estimulan citocinas proinflamatorias que causan muerte celular; 3) tolerancia generada por la deleción clonal de linfocitos T por parte de los antígenos virales, asociada en general con infecciones perinatales, y 4) expresión de proteínas virales que destruyen células infectadas y no infectadas, como ocurre con la proteína de envoltura gp120 del HIV que merma los linfocitos T CD4+ no infectados e infectados.

El problema más ampliamente estudiado de inmunosupresión inducida por un virus es el HIV/sida, que es una infección persistente. El principal blanco del HIV son los linfocitos T CD4+ y los monocitos/macrófagos; sin embargo, el HIV es sumamente citopático para los linfocitos T CD4+, pero no para los monocitos/macrófagos. En consecuencia, la reducción en linfocitos T CD4+ en los pacientes infectados por HIV produce inmunosupresión. El mecanismo de reducción de linfocitos T CD4+ incluye la destrucción directa de estos linfocitos T CD4+ como resultado de replicación del HIV y también reducción de linfocitos T CD4+ por la formación de sincitia y la apoptosis inducidas por la proteína gp120. La inmunosupresión en los pacientes con infección por HIV causa infecciones oportunistas, donde varios otros patógenos establecen infección sin que exista un desafío inmunitario; sin embargo, la terapia antirretroviral (ART, antiretroviral therapy) ha reducido significativamente la carga viral y el riesgo de infecciones oportunistas en pacientes.

El sarampión es una infección viral aguda que produce inmunosupresión, la cual aparece durante el periodo de incubación y en la fase clínica de la enfermedad. Algunos resultados de la inmunosupresión inducida por el sarampión incluyen aumento en la susceptibilidad a otras infecciones, posible agravamiento de infecciones latentes crónicas, como la tuberculosis, y remisión de enfermedades autoinmunitarias. Los mecanismos de la inmunosupresión inducida por el sarampión implican infección de diversos tipos de células y vías; sin embargo, durante esta infección por sarampión se compromete la función de las células presentadoras de antígeno, como los monocitos/macrófagos y linfocitos T CD4 y CD8, lo cual puede contribuir a inmunosupresión. Un ejemplo de inmunosupresión dentro del útero o durante la infancia es la infección por el virus de la rubéola. Las infecciones fetales que por lo común producen rubeola congénita (véase capítulo 10) causan una notable reducción en las respuestas inmunitarias celulares hacia los antígenos de este virus, incluso varios años después de la infección. En general, diversos factores o determinantes pueden ser responsables de la inmunosupresión inducida por virus, como la cepa viral, la dosis o cantidad de virus que ingresa al hospedador, la ruta de transmisión o entrada del virus, la edad y estado inmunitario del hospedador, y la presencia de otras enfermedades inmunitarias en el hospedador.

Durante la década pasada se ha adquirido conocimiento importante acerca de cómo los virus interactúan con sus hospederos y causan enfermedad, y cómo los hospederos, a su vez, responden de maneras que resultan beneficiosas o perjudiciales para su bienestar. La comprensión de estos procesos aún permanece incompleta, pero el conocimiento obtenido hasta la fecha ha permitido que los científicos desarrollen nuevas estrategias para afrontar estos temas. Dos abordajes que ya han producido éxito son 1) la prevención, que incluye el desarrollo de controles ambientales eficaces y vacunas, y 2) desarrollo de agentes antivirales específicos que pueden curar, mitigar o prevenir en forma temporal la infección. También se esperan mejores procedimientos para manipular en forma más ventajosa las respuestas específicas e inespecíficas del hospedador ante dichas infecciones. Por ahora, todo lo que puede afirmarse con certeza es que en el futuro a largo plazo seguirá ocurriendo un progreso emocionante y significativo.