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Muchos virus DNA y algunos RNA, en especial los retrovirus, pueden transformar las células normales en células anormales llamadas tumores (benignos o malignos); este proceso se denomina transformación viral y estos microorganismos se conocen como virus oncogénicos. Se considera que los virus capaces de causar tumores en sus hospedadores naturales o en otras especies, o que pueden transformar células in vitro, tienen potencial oncogénico. En términos específicos, un tumor es un crecimiento anormal de células y se clasifica como benigno o maligno, dependiendo de si permanece localizado o tiende a invadir o propagarse por medio de metástasis, por ende, las células malignas tienen cuando menos dos defectos: no responden a las señales de control que limitan normalmente el crecimiento de las células no malignas, y tampoco reconocen a sus vecinas ni permanecen en su ubicación adecuada.
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Diversos virus DNA y RNA pueden transformar las células normales en tumores.
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Cuando se hacen crecer en cultivo de tejido en el laboratorio, estas células tumorales muestran una serie de propiedades que se correlacionan con el potencial de crecimiento no controlado que se asocia con el tumor en el organismo. Tienen morfología celular alterada y no crecen en los patrones organizados que se encuentran para células normales. Además, crecen a una densidad celular mucho más alta que las células normales bajo condiciones de nutrientes ilimitados, y pueden perder la inhibición por contacto y el requerimiento para crecer sobre un sustrato sólido; por ende, parecen incapaces de entrar en el estado G0 de reposo. Más aún, tienen menores requerimientos nutricionales y séricos que las células normales y pueden crecer en forma indefinida en un cultivo celular; estas células transformadas o tumorales a menudo se emplean como líneas celulares para cultivo o propagación de virus en el laboratorio.
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Las células malignas no responden a las señales que controlan el crecimiento y localización de las células normales.
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Además de las propiedades señaladas, en general, aunque no siempre, la transformación viral otorga a las células la capacidad para formar tumores cuando se introducen en el animal apropiado. Aunque el uso original de la palabra transformación se refería a los cambios que ocurren en cultivos celulares en el laboratorio, en la actualidad a menudo incluye los sucesos iniciales en el animal que conducen al desarrollo de un tumor. En años recientes se ha vuelto cada vez más evidente que algunos —aunque no todos— virus también causan cáncer en las especies hospedadoras de las cuales se aislaron.
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Algunos virus DNA y algunos retrovirus producen transformación maligna de células en cultivo.
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Transformación por virus DNA del ser humano
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En el cuadro 7–4 se resume el potencial oncogénico de virus DNA del ser humano. Con la excepción de los parvovirus, casi todas las familias de virus DNA tienen algunos miembros capaces de causar proliferación celular aberrante en algunas circunstancias. En el caso de algunos virus, la transformación o la formación de tumor sólo se ha observado en especies que no son su hospedero natural. Parece ser que las infecciones de las células del hospedador natural son tan citocidas que no permanecen sobrevivientes para transformarse. Además, se ha encontrado que algunos virus participan en la formación de tumores en humanos sin ninguna indicación de que puedan transformar células en un cultivo.
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Algunos virus oncogénicos causan tumores en otras especies que no son su hospedador natural.
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En casi todos los casos estudiados, la transformación viral es el resultado de la expresión continua de uno o más genes virales que son responsables directos de la pérdida del control en el crecimiento. Se han identificado dos dianas que parecen ser esenciales para el potencial de transformación de estos virus. Los adenovirus, virus del papiloma y poliomavirus (virus 40 del simio) codifican una o dos proteínas que interactúan con las proteínas supresoras tumorales conocidas como p53 y Rb (por proteína retinoblastoma) para bloquear su funcionamiento normal, que es ejercer un estricto control sobre el progreso del ciclo celular. El resultado es una interminable reproducción celular y un crecimiento descontrolado.
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Varios virus DNA codifican para proteínas que interfieren con el ciclo celular y causan crecimiento descontrolado y transformación.
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Algunos virus se integran en el cromosoma huésped en sitios al azar (con una eficiencia alta para retrovirus y una eficiencia muy baja para adenovirus, poliovirus y papilomavirus), aunque los DNA de papilomavirus y herpesvirus se encuentran en células transformadas como DNA extracromosómico. A diferencia de los retrovirus que codifican para las enzimas necesarias para la integración, los papilomavirus, poliomavirus y adenovirus pueden integrarse mediante recombinación no homóloga con el uso de enzimas presentes en la célula huésped. En resumen, dos eventos parecen ser necesarios para la transformación viral: una asociación persistente de genes virales con la célula, y la expresión de ciertas proteínas “transformadoras” virales.
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En virus de seres humanos, la transformación depende de las proteínas transformadoras virales (oncoproteínas), y no de los eventos de integración.
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Transformación por retrovirus
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Dos características del ciclo de replicación de los retrovirus se relacionan con el potencial oncogénico de esta clase de virus conocidos como oncorretrovirus. En primer lugar, casi todos los retrovirus (la excepción es el virus de la inmunodeficiencia humana, HIV) no matan la célula huésped, sino más bien establecen una infección permanente con producción continua de virus. En segundo lugar, una copia de DNA del genoma RNA se mantiene en la célula por medio de integración hacia el DNA de la célula huésped mediante una integrasa (IN) codificada por el virus.
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La mayoría de los retrovirus animales producen viriones sin causar la muerte de la célula hospedadora.
Se integra una copia en DNA del genoma retroviral, pero no en un sitio específico.
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Se sabe que los retrovirus transforman células mediante tres mecanismos; el primero y el segundo mecanismos para los retrovirus de animales, y el tercer mecanismo para retrovirus de humanos (HTLV). En primer lugar, muchos retrovirus de animales han adquirido genes transformadores llamados oncogenes; estos retrovirus requieren un virus auxiliar, puesto que la inserción del oncogén reemplaza un gen viral. Desde la identificación del oncogén original en el virus del sarcoma de Rous animal (llamado v-src, donde la v significa viral) se han encontrado más de 30 de estos oncogenes. Debido a que las células normales poseen homólogos de estos genes, denominados protooncogenes (p. ej., c-src, donde c significa celular), en general se considera que los oncogenes virales se originan a partir del DNA del hospedador. Es posible que se hayan obtenido mediante recombinación de “elección de copia” que implica a los mRNA celulares empacados, como se describió con anterioridad. Debido a que estos virus transformadores portan genes celulares, a veces se les conoce como retrovirus transductores. La mayoría de los oncogenes virales han sufrido mutaciones que los hacen diferentes de los protooncogenes celulares. Se supone que estos cambios alteran los productos proteínicos, de modo que causan transformación. Aunque los mecanismos de la oncogénesis no se han entendido por completo, parece ser que la transformación es el resultado de la producción inapropiada de una proteína anormal que interfiere con los procesos normales de señalización dentro de la célula, lo que causa una proliferación celular descontrolada. Debido a que la formación de tumores in vitro por medio de retrovirus que portan un oncogén es eficiente y rápida, a menudo se les conoce como virus transformantes agudos. Aunque es común en algunas especies animales, este mecanismo todavía no se ha reconocido como causa de ningún cáncer en humanos.
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Los retrovirus animales pueden portar oncogenes transformadores.
Los oncogenes codifican para una proteína que interfiere con la señalización celular y causa transformación en algunas especies de animales.
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El segundo mecanismo se denomina mutagénesis insercional y no depende de la producción continua de un gen viral. En lugar de ello, la presencia del promotor o potenciador viral es suficiente para causar la expresión inapropiada de un gen celular que reside en la cercanía inmediata del provirus integrado. Este mecanismo se reconoció por primera vez en los linfomas de células B causados por un virus de leucosis aviar, enfermedad caracterizada por un periodo latente muy largo en aves. Se encontró que las células tumorales de diferentes individuos tenían una copia del provirus integrada en el mismo sitio en el DNA celular y se descubrió que el sitio de inserción del provirus estaba junto al protooncogén llamado c-myc. El gen myc se había identificado con anterioridad como un oncogén viral llamado v-myc. En este caso, la transformación no ocurre debido a que el gen c-myc esté alterado por mutación, sino porque el promotor viral adyacente al gen activa su expresión de manera continua y se promueve en exceso el producto del gen. La enfermedad tiene un periodo latente largo porque, aunque las aves son virémicas desde temprana edad, la probabilidad de una integración que ocurra junto al gen c-myc es muy baja. Una vez que ocurre un suceso de integración, la proliferación celular es rápida y se desarrolla un tumor. No se conoce con seguridad que ningún tumor humano sea resultado de mutagénesis insercional causada por un retrovirus; sin embargo, se sabe que ocurren algunos cánceres de seres humanos, como el linfoma de Burkitt y la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia), en los cuales una translocación de cromosoma ha colocado un promotor celular activo junto a un protooncogén celular. Además, algunos ensayos de terapia génica retroviral se suspendieron debido a la inducción de leucemia probablemente debido a la inserción retroviral cerca de un protooncogén.
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En retrovirus de animales, la mutagénesis insercional causa expresión inapropiada de un protooncogén adyacente al genoma retroviral integrado.
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El tercer mecanismo se reveló por el descubrimiento del primer retrovirus de seres humanos, el virus linfotrópico T humano I (HTLV-I, human T lymphotropic virus type 1), el agente causal de la leucemia y linfoma de células T de adultos (ATLL, adult T-cell leukemia and lymphoma). Las secuencias del HTLV-1 se encuentran integradas en el DNA de las células leucémicas, y todas las células tumorales de un individuo particular tienen el DNA proviral en la misma ubicación. Esta observación indica que el tumor es una clona derivada de una célula única; sin embargo, los sitios de integración en tumores de diferentes individuos son distintos. De este modo, el HTLV-1 no causa enfermedad maligna por inserción de promotor cerca de un gen celular particular. En lugar de eso, el HTLV tiene un gen regulador llamado tax que codifica para la proteína Tax que produce transactivación o regula en dirección ascendente no sólo la transcripción de su propio DNA proviral, sino también la transcripción de muchos genes celulares, incluso protooncogenes. Las proteínas celulares resultantes cooperan para causar proliferación incontrolada de la célula. El HTLV-I comúnmente se describe como un retrovirus transactivador. El mismo mecanismo también se observa en el segundo retrovirus de seres humanos, HTLV-II que causa la leucemia de células T pilosas.
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La leucemia de linfocitos T en humanos es producto del factor transactivador (Tax) codificado en el HTLV-1 integrado.
El factor de transactivación (Tax) moviliza los genes celulares, causando proliferación de las células.
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Transformación por otros virus RNA
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El virus de la hepatitis C (HCV) causa infección crónica en más de 80% de las personas infectadas. La cronicidad en la infección por HCV aumenta el riesgo de cirrosis del hígado y de carcinoma hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma). El HCC ocurre en promedio aproximadamente 20 a 30 años después de infección crónica, pero el abuso del consumo de alcohol y drogas puede acelerar este proceso. Se cree que la inflamación y regeneración constantes de los hepatocitos llevan a la inducción final del tumor y, por consiguiente, se consideran oncogénesis indirecta. Sin embargo, varios estudios sugieren que proteínas no estructurales del HCV, NS3 y NS5A, NS5B, y la proteína del centro del HCV pueden quedar involucradas en la transformación. Estas proteínas del HCV interfieren con proteínas celulares que se encargan de la regulación del control del ciclo celular.