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Inhibidores de la fijación
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La fijación a un receptor celular es un evento específico para virus. Los anticuerpos pueden unirse al virus extracelular y evitar su fijación; no obstante, si bien la terapia con anticuerpos es útil en la profilaxis, ha resultado tener eficacia mínima en el tratamiento.
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Inhibidores de la penetración en la célula y de la eliminación de la cubierta
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La amantadina y la rimantadina son aminas simétricas, que se cree que inhiben la eliminación de la cubierta viral como su efecto antiviral primario.
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La rimantadina difiere de la amantadina por la sustitución de un grupo metilo por un ion hidrógeno. Son en extremo selectivas; sólo tienen actividad contra el virus de la gripe A, en el cual actúan como inhibidores de la proteína M2. Se han usado como profilaxis o para terapia. Lamentablemente, desde 2001, las tasas de resistencia a la amantadina/rimantadina han aumentado de manera tan aguda (hasta 100% para algunas cepas) que ya no se recomiendan de manera sistemática.
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La amantadina/rimantadina sólo es eficaz contra el virus de la gripe A, pero el aumento agudo de las tasas de resistencia ahora impide su uso sistemático.
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Aspectos farmacológicos y toxicidad
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Tanto la amantadina como la rimantadina sólo están disponibles como preparaciones orales. La farmacocinética de los dos medicamentos es bastante distinta. La amantadina se excreta por el riñón sin ser metabolizada, y su dosis se debe disminuir en pacientes con función renal alterada. En contraste, la rimantadina se metaboliza en el hígado, y después se excreta por el riñón, y es innecesario ajustar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. La principal toxicidad ocurre en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system): crisis convulsivas, somnolencia, etcétera.
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La rimantadina se metaboliza en el hígado.
La amantadina se excreta por los riñones.
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Inhibidores de la neuraminidasa
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El oseltamivir y el zanamivir son fármacos antivirales que inhiben la neuraminidasa de los virus de la influenza A y B. La neuraminidasa separa el ácido siálico terminal desde glucoconjugados, y está implicado en la liberación de virus a partir de células infectadas. El zanamivir se administra mediante inhalación usando un dispositivo de diseño especial. El fosfato de oseltamivir es el profármaco oral del oseltamivir, un fármaco comparable con el zanamivir en cuanto a actividad antineuraminidasa.
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El tratamiento con oseltamivir o zanamivir reduce los síntomas de la influenza, acorta la evolución de la enfermedad 0.5 a 1.5 días, y disminuye la tasa de complicaciones.
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✺ Los inhibidores de la neuraminidasa son eficaces en el tratamiento de infección por virus de la gripe A y B, y la profilaxis de la misma.
[Nota para el lector: con el símbolo ✺ se ponen de relieve los conceptos que es probable se incluyan en las preguntas USMLE paso 1].
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Inhibidores de la síntesis de ácido nucleico
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En la actualidad, casi todos los fármacos antivirales son análogos de nucleósido que son activos contra ácido nucleico polimerasas o transcriptasas inversas específicas para virus, y tienen mucha menos actividad contra enzimas del hospedero análogas. Algunos de estos fármacos sirven como terminadores de cadena de ácido nucleico después de la incorporación hacia ácidos nucleicos.
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La idoxuridina (5-yodo-2′-desoxiuridina, IUdR) es una pirimidina halogenada que bloquea la síntesis de ácido nucleico al ser incorporada en el DNA en lugar de timidina, y producir una molécula no funcional. Es fosforilada por la timidina cinasa celular hacia el compuesto activo, que inhibe la DNA polimerasa tanto viral como celular. La toxicidad resultante para el hospedero impide la administración sistémica en seres humanos. La idoxuridina puede usarse por vía tópica como un tratamiento eficaz de la infección herpética de la córnea (queratitis). La trifluorotimidina, un análogo de pirimidina relacionado, es eficaz en el tratamiento de infecciones corneales herpéticas, incluso las que no muestran respuesta a la IUdR. La trifluorotimidina ha reemplazado en su mayor parte a la IUdR.
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✺ La idoxuridina y la trifluorotimidina bloquean la síntesis de DNA.
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Fármaco antiviral que difiere del nucleósido guanosina en que tiene una cadena lateral acíclica (hidroxietoximetil). La clave sobre su beneficio es que debe ser fosforilado por la timidina cinasa viral para que sea activo, por ende, el compuesto es en esencia no tóxico porque no es fosforilado o activado en células hospederas no infectadas. La timidina cinasa viral cataliza la fosforilación de aciclovir hacia un monofosfato. A partir de este punto, las enzimas de la célula hospedera completan la progresión hacia el difosfato y, finalmente, el trifosfato. El trifosfato de aciclovir inhibe la replicación viral al competir con el trifosfato de guanosina al inhibir la función de la DNA polimerasa codificada por el virus. La selectividad y la toxicidad mínima del aciclovir son auxiliadas por su afinidad de 100 veces o más por la DNA polimerasa viral que por la DNA polimerasa celular. Un segundo mecanismo de inhibición viral depende de incorporación de trifosfato de aciclovir hacia la cadena de DNA viral en crecimiento; esto causa terminación del crecimiento de la cadena porque en la molécula de aciclovir no hay grupo 3´-hidroxi para proporcionar sitios de fijación para nucleótidos adicionales.
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La actividad del aciclovir contra herpesvirus se correlacionó directamente con la capacidad del virus para inducir una timidina cinasa. Las cepas susceptibles de virus del herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2) son las inductoras de timidina cinasa más activas, y son las más fácilmente inhibidas por el aciclovir. El citomegalovirus (CMV) induce poca o ninguna timidina cinasa, y no es inhibido. Los virus de la varicela-zóster y de Epstein-Barr se encuentran entre estos dos extremos respecto tanto a inducción de timidina cinasa como a susceptibilidad al aciclovir.
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✺ El aciclovir es eficaz contra los herpesvirus, que inducen la timidina cinasa.
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Se han aislado cepas resistentes de HSV a partir de pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, entre ellos los que padecen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida); en la mayor parte de los casos, la resistencia se produce por mutaciones en el gen que codifica para la timidina cinasa viral, que lo hacen inactivo en la fosforilación. La resistencia también puede sobrevenir por mutaciones en la DNA polimerasa viral. De manera notable, rara vez se han aislado virus resistentes a partir de pacientes inmunocompetentes, incluso después de años de exposición al fármaco y uso frecuente.
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✺ El aciclovir inhibe la DNA polimerasa viral y termina el crecimiento de la cadena de DNA viral.
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Farmacología y toxicidad
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El aciclovir se encuentra disponible en tres formas: tópica, oral y parenteral; rara vez se usa aciclovir tópico. La forma oral tiene biodisponibilidad baja (~10%), pero alcanza concentraciones en sangre que inhiben el HSV y, en menor grado, el virus de la varicela-zóster (VZV). El aciclovir por vía intravenosa se utiliza para infecciones graves por HSV (p. ej., congénita, encefalitis) así como para infección por VZV en pacientes con alteraciones inmunitarias. Dado que el aciclovir se excreta por los riñones, la dosificación debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Se han informado toxicidad del sistema nervioso central y toxicidad renal en pacientes tratados con dosis intravenosas altas durante un tiempo prolongado. A pesar de su mecanismo de acción, el aciclovir está notablemente libre de toxicidad de la médula ósea, incluso en pacientes con trastornos hematopoyéticos, una característica atribuible a que no se fosforila (es decir, no se activa) en células huésped no infectadas.
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El aciclovir por vía intravenosa se usa en infecciones por HSV intensas.
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Tratamiento y profilaxis
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El aciclovir es eficaz en el tratamiento de infecciones mucocutáneas primarias por HSV, o para recurrencias graves en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias. El fármaco es útil en el tratamiento de herpes y encefalitis neonatales, infección en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, y para varicela en niños de mayor edad o adultos. El aciclovir es beneficioso contra el herpes zóster en ancianos, o en cualquier paciente con afección ocular. En pacientes con herpes genital intenso frecuente, la forma oral es eficaz para prevenir recurrencias. Dado que no elimina el virus del hospedero, debe tomarse a diario para que sea eficaz. El aciclovir tiene eficacia mínima en el tratamiento de herpes genital o labial recurrente en individuos por lo demás sanos.
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El valaciclovir es un profármaco del aciclovir que se absorbe mejor y, por ende, puede usarse en dosificación más baja y menos frecuente (biodisponibilidad ~60%). Cuando se absorbe, se convierte en aciclovir. En la actualidad está aprobado para uso en el tratamiento de infecciones por HSV y VZV; se necesita ajuste de la dosificación en pacientes con función renal alterada.
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El famciclovir es similar al aciclovir en su estructura y en el requerimiento de fosforilación, pero difiere un poco en su modo de acción. Después de la absorción, el fármaco es convertido en penciclovir, la porción activa, que inhibe la DNA polimerasa viral; sin embargo, no termina de manera irreversible la replicación de DNA. El famciclovir en la actualidad está aprobado para el tratamiento de infecciones por HSV y VZV. El penciclovir está aprobado para el tratamiento tópico de herpes labial recurrente.
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Se dispone de fármacos que son similares al aciclovir o que se convierten en este último después de la absorción.
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El ganciclovir (DHPG), un análogo nucleósido de la guanosina, difiere del aciclovir por una cadena lateral carboxilo única; este cambio estructural confiere aproximadamente 50 veces más actividad contra CMV que el aciclovir. El aciclovir tiene actividad baja contra el CMV porque no es bien fosforilado en células infectadas por CMV debido a la falta del gen que codifica para la timidina cinasa en el CMV. No obstante, el ganciclovir es activo contra el CMV porque se encuentra otra enzima fosforilante codificada por el virus (UL97), que es capaz de fosforilar el ganciclovir y convertirlo en el monofosfato. A continuación, enzimas celulares lo convierten en el compuesto activo, trifosfato de ganciclovir, que inhibe la DNA polimerasa viral (UL 54). Dado que el ganciclovir puede ser fosforilado en células huéspedes normales, no infectadas, la toxicidad, en especial la neutropenia, suele limitar la terapia. Es necesario interrumpir la terapia en pacientes cuyos neutrófilos no aumentan durante el decremento de la dosificación o en respuesta a citocinas. En alrededor de 15% de los pacientes ocurre trombocitopenia (recuento de plaquetas de menos de 20 000/mm3). El ganciclovir también es activo contra virus del herpes simple y VZ, pero debido a toxicidad no es el mejor fármaco para tratar infección por estos virus.
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El ganciclovir no requiere timidina cinasa viral para fosforilación.
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Se dispone de ganciclovir por vía oral, pero es inferior a la forma intravenosa. El valganciclovir oral, profármaco del ganciclovir, tiene biodisponibilidad mejorada, y es equivalente a la forma intravenosa.
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La neutropenia y la trombocitopenia limitan el uso.
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La administración de ganciclovir o valganciclovir está indicada para la prevención o el tratamiento de infección activa por CMV en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, pero también son susceptibles otros herpesvirus (en particular el HSV-1, el HSV-2 y el VZV). Dado que los pacientes con sida que presentan infección grave por CMV suelen tener enfermedades concurrentes causadas por otros herpesvirus, el ganciclovir puede resultar beneficioso en el tratamiento de infecciones asociadas por HSV y VZV.
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Después de varios meses de administración continua de ganciclovir para el tratamiento de infección por CMV, entre 5 y 10% de los pacientes con sida excreta cepas resistentes de CMV. En casi todos los aislados se encuentra una mutación en el gen fosforilante (UL97), y en un menor número se ha observado una mutación en la DNA polimerasa viral (UL 54). Casi todas estas cepas aún son sensibles al foscarnet, que puede usarse como una terapia alternativa. Si sólo hay una mutación de UL97, las cepas permanecen susceptibles al análogo nucleótido cidofovir (véase más adelante); sin embargo, si la cepa de CMV tiene una mutación inducida por ganciclovir en la DNA polimerasa (UL 54), el virus muestra resistencia cruzada al cidofovir. Se ha notado resistencia al ganciclovir en receptores de trasplante, en especial los que requieren profilaxis o tratamiento prolongado. La resistencia es más común en pacientes con trasplantes pulmonares o hepáticos. Se ha observado resistencia al ganciclovir en receptores de trasplante, en pacientes con trasplante de pulmón o de hígado, y en los que requieren profilaxis o tratamiento prolongado.
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La resistencia al CMV aumenta con la terapia continua.
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Análogos de nucleótido: cidofovir
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El primer ejemplo de los análogos de nucleótido es el cidofovir. Este compuesto tiene un grupo fosfonato fijo a la molécula, y aparece a la célula como un monofosfato de nucleósido, en efecto, un nucleótido. A continuación, enzimas celulares añaden dos grupos fosfato para generar el compuesto activo. En esta forma, el fármaco inhibe a las ácido nucleico polimerasas tanto viral como celular, pero su afinidad más alta por la enzima viral proporciona selectividad.
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✺ El cidofovir inhibe la DNA polimerasa viral.
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Los análogos de nucleótido no requieren fosforilación, o activación, por una enzima codificada por el virus, y permanecen activos contra virus que son resistentes debido a mutaciones en codones para estas enzimas, por ejemplo, un CMV mutante UL97. Por supuesto, puede aparecer resistencia al cidofovir con mutaciones en la DNA polimerasa viral, UL54. Otra característica del cidofovir es una vida media muy prolongada como resultado de depuración lenta por los riñones.
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El cidofovir está aprobado para terapia intravenosa de retinitis por CMV, y es posible dar tratamiento de mantenimiento con frecuencia tan baja como cada dos semanas. Además, en ocasiones se usa para tratar infecciones diseminadas graves por adenovirus y por virus BK, aunque no se ha probado su eficacia para éstos. La nefrotoxicidad es una complicación grave del tratamiento con cidofovir, y es necesario vigilar con sumo cuidado a los pacientes por si hubiera evidencia de deterioro renal.