CAPÍTULO 8: Fármacos antivirales y resistencia

Los virus están compuestos de DNA o RNA, una cubierta proteínica (cápside) y, en muchos, una envoltura de lípido o de lipoproteína. El ácido nucleico codifica para enzimas involucradas en la replicación y para varias proteínas estructurales. Los virus usan moléculas (p. ej., aminoácidos, purinas, pirimidinas) proporcionadas por la célula y estructuras celulares (p. ej., ribosomas) para funciones sintéticas. De este modo, uno de los desafíos en el desarrollo de fármacos antivirales es la identificación de los pasos en la replicación viral que son singulares para el virus y no son usados por la célula normal. Entre los eventos virales singulares están la fijación, penetración, eliminación de la cubierta, síntesis de DNA dirigida por RNA (transcripción inversa) o síntesis de RNA dirigida por RNA (virus RNA), y ensamblaje y liberación del virión intacto. Cada uno de estos pasos puede tener elementos complejos con el potencial de inhibición; por ejemplo, el ensamblaje de algunas partículas de virus requiere una enzima viral singular, proteasa, y esto ha llevado al desarrollo de inhibidores de la proteasa. En la figura 8–1 se muestra un esquema general de los puntos de acción de fármacos antivirales.

En algunos casos, los fármacos antivirales no inhiben de manera selectiva un evento de la replicación único, sino que inhiben la DNA polimerasa. Los inhibidores de esta enzima aprovechan el hecho de que el virus está sintetizando ácidos nucleicos con mayor rapidez que la célula; por ende, hay una inhibición relativamente mayor del DNA viral que del celular.

En muchas infecciones virales agudas, en especial respiratorias, la mayor parte de la replicación viral ya ha ocurrido cuando los síntomas están empezando a aparecer. Es poco probable que el inicio de terapia antiviral en esta etapa tenga repercusiones importantes sobre la enfermedad. Para estos virus, la inmunoprofilaxis o la quimioprofilaxis, más que la terapia, es un método más lógico. Sin embargo, muchas otras infecciones virales se caracterizan por replicación viral continua, y la inhibición viral resulta beneficiosa, como en la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y las hepatitis B y C crónicas.

Los principales fármacos antivirales en uso actual se comentan de acuerdo con sus modos de acción. Sus características se resumen en el cuadro 8–1.

Inhibidores de la fijación

La fijación a un receptor celular es un evento específico para virus. Los anticuerpos pueden unirse al virus extracelular y evitar su fijación; no obstante, si bien la terapia con anticuerpos es útil en la profilaxis, ha resultado tener eficacia mínima en el tratamiento.

Inhibidores de la penetración en la célula y de la eliminación de la cubierta

La amantadina y la rimantadina son aminas simétricas, que se cree que inhiben la eliminación de la cubierta viral como su efecto antiviral primario.

La rimantadina difiere de la amantadina por la sustitución de un grupo metilo por un ion hidrógeno. Son en extremo selectivas; sólo tienen actividad contra el virus de la gripe A, en el cual actúan como inhibidores de la proteína M2. Se han usado como profilaxis o para terapia. Lamentablemente, desde 2001, las tasas de resistencia a la amantadina/rimantadina han aumentado de manera tan aguda (hasta 100% para algunas cepas) que ya no se recomiendan de manera sistemática.

Aspectos farmacológicos y toxicidad

Tanto la amantadina como la rimantadina sólo están disponibles como preparaciones orales. La farmacocinética de los dos medicamentos es bastante distinta. La amantadina se excreta por el riñón sin ser metabolizada, y su dosis se debe disminuir en pacientes con función renal alterada. En contraste, la rimantadina se metaboliza en el hígado, y después se excreta por el riñón, y es innecesario ajustar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. La principal toxicidad ocurre en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system): crisis convulsivas, somnolencia, etcétera.

Inhibidores de la neuraminidasa

El oseltamivir y el zanamivir son fármacos antivirales que inhiben la neuraminidasa de los virus de la influenza A y B. La neuraminidasa separa el ácido siálico terminal desde glucoconjugados, y está implicado en la liberación de virus a partir de células infectadas. El zanamivir se administra mediante inhalación usando un dispositivo de diseño especial. El fosfato de oseltamivir es el profármaco oral del oseltamivir, un fármaco comparable con el zanamivir en cuanto a actividad antineuraminidasa.

El tratamiento con oseltamivir o zanamivir reduce los síntomas de la influenza, acorta la evolución de la enfermedad 0.5 a 1.5 días, y disminuye la tasa de complicaciones.

Inhibidores de la síntesis de ácido nucleico

En la actualidad, casi todos los fármacos antivirales son análogos de nucleósido que son activos contra ácido nucleico polimerasas o transcriptasas inversas específicas para virus, y tienen mucha menos actividad contra enzimas del hospedero análogas. Algunos de estos fármacos sirven como terminadores de cadena de ácido nucleico después de la incorporación hacia ácidos nucleicos.

Idoxuridina y trifluorotimidina

La idoxuridina (5-yodo-2′-desoxiuridina, IUdR) es una pirimidina halogenada que bloquea la síntesis de ácido nucleico al ser incorporada en el DNA en lugar de timidina, y producir una molécula no funcional. Es fosforilada por la timidina cinasa celular hacia el compuesto activo, que inhibe la DNA polimerasa tanto viral como celular. La toxicidad resultante para el hospedero impide la administración sistémica en seres humanos. La idoxuridina puede usarse por vía tópica como un tratamiento eficaz de la infección herpética de la córnea (queratitis). La trifluorotimidina, un análogo de pirimidina relacionado, es eficaz en el tratamiento de infecciones corneales herpéticas, incluso las que no muestran respuesta a la IUdR. La trifluorotimidina ha reemplazado en su mayor parte a la IUdR.

Aciclovir

Fármaco antiviral que difiere del nucleósido guanosina en que tiene una cadena lateral acíclica (hidroxietoximetil). La clave sobre su beneficio es que debe ser fosforilado por la timidina cinasa viral para que sea activo, por ende, el compuesto es en esencia no tóxico porque no es fosforilado o activado en células hospederas no infectadas. La timidina cinasa viral cataliza la fosforilación de aciclovir hacia un monofosfato. A partir de este punto, las enzimas de la célula hospedera completan la progresión hacia el difosfato y, finalmente, el trifosfato. El trifosfato de aciclovir inhibe la replicación viral al competir con el trifosfato de guanosina al inhibir la función de la DNA polimerasa codificada por el virus. La selectividad y la toxicidad mínima del aciclovir son auxiliadas por su afinidad de 100 veces o más por la DNA polimerasa viral que por la DNA polimerasa celular. Un segundo mecanismo de inhibición viral depende de incorporación de trifosfato de aciclovir hacia la cadena de DNA viral en crecimiento; esto causa terminación del crecimiento de la cadena porque en la molécula de aciclovir no hay grupo 3´-hidroxi para proporcionar sitios de fijación para nucleótidos adicionales.

La actividad del aciclovir contra herpesvirus se correlacionó directamente con la capacidad del virus para inducir una timidina cinasa. Las cepas susceptibles de virus del herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2) son las inductoras de timidina cinasa más activas, y son las más fácilmente inhibidas por el aciclovir. El citomegalovirus (CMV) induce poca o ninguna timidina cinasa, y no es inhibido. Los virus de la varicela-zóster y de Epstein-Barr se encuentran entre estos dos extremos respecto tanto a inducción de timidina cinasa como a susceptibilidad al aciclovir.

Se han aislado cepas resistentes de HSV a partir de pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, entre ellos los que padecen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida); en la mayor parte de los casos, la resistencia se produce por mutaciones en el gen que codifica para la timidina cinasa viral, que lo hacen inactivo en la fosforilación. La resistencia también puede sobrevenir por mutaciones en la DNA polimerasa viral. De manera notable, rara vez se han aislado virus resistentes a partir de pacientes inmunocompetentes, incluso después de años de exposición al fármaco y uso frecuente.

Farmacología y toxicidad

El aciclovir se encuentra disponible en tres formas: tópica, oral y parenteral; rara vez se usa aciclovir tópico. La forma oral tiene biodisponibilidad baja (~10%), pero alcanza concentraciones en sangre que inhiben el HSV y, en menor grado, el virus de la varicela-zóster (VZV). El aciclovir por vía intravenosa se utiliza para infecciones graves por HSV (p. ej., congénita, encefalitis) así como para infección por VZV en pacientes con alteraciones inmunitarias. Dado que el aciclovir se excreta por los riñones, la dosificación debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Se han informado toxicidad del sistema nervioso central y toxicidad renal en pacientes tratados con dosis intravenosas altas durante un tiempo prolongado. A pesar de su mecanismo de acción, el aciclovir está notablemente libre de toxicidad de la médula ósea, incluso en pacientes con trastornos hematopoyéticos, una característica atribuible a que no se fosforila (es decir, no se activa) en células huésped no infectadas.

Tratamiento y profilaxis

El aciclovir es eficaz en el tratamiento de infecciones mucocutáneas primarias por HSV, o para recurrencias graves en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias. El fármaco es útil en el tratamiento de herpes y encefalitis neonatales, infección en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, y para varicela en niños de mayor edad o adultos. El aciclovir es beneficioso contra el herpes zóster en ancianos, o en cualquier paciente con afección ocular. En pacientes con herpes genital intenso frecuente, la forma oral es eficaz para prevenir recurrencias. Dado que no elimina el virus del hospedero, debe tomarse a diario para que sea eficaz. El aciclovir tiene eficacia mínima en el tratamiento de herpes genital o labial recurrente en individuos por lo demás sanos.

Valaciclovir, famciclovir y penciclovir

El valaciclovir es un profármaco del aciclovir que se absorbe mejor y, por ende, puede usarse en dosificación más baja y menos frecuente (biodisponibilidad ~60%). Cuando se absorbe, se convierte en aciclovir. En la actualidad está aprobado para uso en el tratamiento de infecciones por HSV y VZV; se necesita ajuste de la dosificación en pacientes con función renal alterada.

El famciclovir es similar al aciclovir en su estructura y en el requerimiento de fosforilación, pero difiere un poco en su modo de acción. Después de la absorción, el fármaco es convertido en penciclovir, la porción activa, que inhibe la DNA polimerasa viral; sin embargo, no termina de manera irreversible la replicación de DNA. El famciclovir en la actualidad está aprobado para el tratamiento de infecciones por HSV y VZV. El penciclovir está aprobado para el tratamiento tópico de herpes labial recurrente.

Ganciclovir

El ganciclovir (DHPG), un análogo nucleósido de la guanosina, difiere del aciclovir por una cadena lateral carboxilo única; este cambio estructural confiere aproximadamente 50 veces más actividad contra CMV que el aciclovir. El aciclovir tiene actividad baja contra el CMV porque no es bien fosforilado en células infectadas por CMV debido a la falta del gen que codifica para la timidina cinasa en el CMV. No obstante, el ganciclovir es activo contra el CMV porque se encuentra otra enzima fosforilante codificada por el virus (UL97), que es capaz de fosforilar el ganciclovir y convertirlo en el monofosfato. A continuación, enzimas celulares lo convierten en el compuesto activo, trifosfato de ganciclovir, que inhibe la DNA polimerasa viral (UL 54). Dado que el ganciclovir puede ser fosforilado en células huéspedes normales, no infectadas, la toxicidad, en especial la neutropenia, suele limitar la terapia. Es necesario interrumpir la terapia en pacientes cuyos neutrófilos no aumentan durante el decremento de la dosificación o en respuesta a citocinas. En alrededor de 15% de los pacientes ocurre trombocitopenia (recuento de plaquetas de menos de 20 000/mm³). El ganciclovir también es activo contra virus del herpes simple y VZ, pero debido a toxicidad no es el mejor fármaco para tratar infección por estos virus.

Se dispone de ganciclovir por vía oral, pero es inferior a la forma intravenosa. El valganciclovir oral, profármaco del ganciclovir, tiene biodisponibilidad mejorada, y es equivalente a la forma intravenosa.

Uso clínico

La administración de ganciclovir o valganciclovir está indicada para la prevención o el tratamiento de infección activa por CMV en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, pero también son susceptibles otros herpesvirus (en particular el HSV-1, el HSV-2 y el VZV). Dado que los pacientes con sida que presentan infección grave por CMV suelen tener enfermedades concurrentes causadas por otros herpesvirus, el ganciclovir puede resultar beneficioso en el tratamiento de infecciones asociadas por HSV y VZV.

Resistencia

Después de varios meses de administración continua de ganciclovir para el tratamiento de infección por CMV, entre 5 y 10% de los pacientes con sida excreta cepas resistentes de CMV. En casi todos los aislados se encuentra una mutación en el gen fosforilante (UL97), y en un menor número se ha observado una mutación en la DNA polimerasa viral (UL 54). Casi todas estas cepas aún son sensibles al foscarnet, que puede usarse como una terapia alternativa. Si sólo hay una mutación de UL97, las cepas permanecen susceptibles al análogo nucleótido cidofovir (véase más adelante); sin embargo, si la cepa de CMV tiene una mutación inducida por ganciclovir en la DNA polimerasa (UL 54), el virus muestra resistencia cruzada al cidofovir. Se ha notado resistencia al ganciclovir en receptores de trasplante, en especial los que requieren profilaxis o tratamiento prolongado. La resistencia es más común en pacientes con trasplantes pulmonares o hepáticos. Se ha observado resistencia al ganciclovir en receptores de trasplante, en pacientes con trasplante de pulmón o de hígado, y en los que requieren profilaxis o tratamiento prolongado.

Análogos de nucleótido: cidofovir

El primer ejemplo de los análogos de nucleótido es el cidofovir. Este compuesto tiene un grupo fosfonato fijo a la molécula, y aparece a la célula como un monofosfato de nucleósido, en efecto, un nucleótido. A continuación, enzimas celulares añaden dos grupos fosfato para generar el compuesto activo. En esta forma, el fármaco inhibe a las ácido nucleico polimerasas tanto viral como celular, pero su afinidad más alta por la enzima viral proporciona selectividad.

Los análogos de nucleótido no requieren fosforilación, o activación, por una enzima codificada por el virus, y permanecen activos contra virus que son resistentes debido a mutaciones en codones para estas enzimas, por ejemplo, un CMV mutante UL97. Por supuesto, puede aparecer resistencia al cidofovir con mutaciones en la DNA polimerasa viral, UL54. Otra característica del cidofovir es una vida media muy prolongada como resultado de depuración lenta por los riñones.

El cidofovir está aprobado para terapia intravenosa de retinitis por CMV, y es posible dar tratamiento de mantenimiento con frecuencia tan baja como cada dos semanas. Además, en ocasiones se usa para tratar infecciones diseminadas graves por adenovirus y por virus BK, aunque no se ha probado su eficacia para éstos. La nefrotoxicidad es una complicación grave del tratamiento con cidofovir, y es necesario vigilar con sumo cuidado a los pacientes por si hubiera evidencia de deterioro renal.

Foscarnet

El foscarnet, también conocido como fosfonoformato, es un análogo de pirofosfato que inhibe la DNA polimerasa viral al bloquear el sitio de unión a pirofosfato de dicha enzima, y evitar la división entre el pirofosfato y el trifosfato de desoxiadenosina; esta acción es relativamente selectiva. La DNA polimerasa del CMV es inhibida a concentraciones de menos de 1% de las que se requieren para inhibir la DNA polimerasa celular. A diferencia de nucleósidos como el aciclovir y el ganciclovir, el foscarnet no requiere fosforilación para ser un inhibidor activo de DNA polimerasas virales. Este hecho bioquímico adquiere especial importancia en lo que se refiere a resistencia viral, porque el principal modo de resistencia viral a análogos de nucleósido es una mutación que elimina fosforilación del fármaco en células infectadas por virus. De este modo, el foscarnet por lo general puede usarse para tratar infecciones por CMV resistente al ganciclovir, y por HSV resistente al aciclovir. La excreción es por completo renal, sin un componente hepático, y es necesario disminuir la dosificación en pacientes que tienen función renal alterada. Ocurren múltiples anormalidades metabólicas como evidencia de toxicidad.

Interferones

Los interferones son proteínas codificadas por la célula hospedera, que se sintetizan en respuesta a RNA de doble cadena (dsRNA), que circula para proteger células no infectadas al inhibir la síntesis de proteína viral. Irónicamente, los interferones recolectados en cultivo de tejido fueron los primeros agentes antivirales, pero su actividad clínica fue desalentadora. Las técnicas de DNA recombinante ahora permiten producción a gran escala y relativamente económica de interferones por bacterias y levaduras.

El interferón-α es beneficioso en el tratamiento de hepatitis B y C crónicas activas, aunque su eficacia a menudo es transitoria. Combinaciones de interferón-α con lamivudina, famciclovir y ciertos nucleótidos han sido evaluadas para el tratamiento de hepatitis B, pero ahora se les ha remplazado por nuevos fármacos. La aplicación de interferón por vía tópica o intralesional es beneficiosa en el tratamiento de infecciones por virus del papiloma humano. El uso parenteral puede causar toxicidad sistémica sintomática (p. ej., fiebre, malestar general), debido en parte a su efecto sobre la síntesis de proteína de la célula hospedera.

Ribavirina

La ribavirina es otro análogo del nucleósido guanosina. A diferencia del aciclovir, que reemplaza la porción ribosa con una cadena lateral acíclica hidroximetilo, la ribavirina difiere de la guanosina en que el anillo base es incompleto y está abierto. De modo similar a otros análogos de nucleósido, la ribavirina debe fosforilarse a formas monofosfato, difosfato y trifosfato, pero las enzimas celulares pueden llevar a cabo cada una de éstas, lo que aumenta así el riesgo de toxicidad. La ribavirina es activa contra una amplia gama de virus in vitro, pero su actividad in vivo es limitada. El mecanismo del efecto antiviral de la ribavirina no está tan claro como el del aciclovir; es un inhibidor de la RNA polimerasa, e inhibe también la inosina monofosfato deshidrogenasa —una enzima importante en la vía sintética de la guanosina—. Aun otro modo de acción es disminuir la síntesis de cubierta 5´ del mRNA debido a interferencia tanto con la guanilación como con la metilación de la base de ácido nucleico.

La administración de aerosol permite que la ribavirina alcance concentraciones en las secreciones respiratorias hasta 10 veces mayores que las necesarias para inhibir la replicación del virus sincitial respiratorio (RSV), y considerablemente más altas que las que se alcanzan con la administración oral. Los problemas que se encuentran con la ribavirina en aerosol comprenden precipitación del fármaco en la tubería que se utiliza para la administración, y exposición del personal del cuidado de la salud. Así, en general no se recomienda su uso para infección por RSV.

Las formas oral e intravenosa se han usado para pacientes con fiebre de Lassa y con infecciones por otros arenavirus, aunque los estudios han sido limitados. En un estudio reciente de tratamiento de infección por hantavirus, la ribavirina fue ineficaz. La administración oral de ribavirina se ha asociado con una anemia reversible y, en estudios preclínicos, la ribavirina fue teratogénica, mutagénica y gonadotóxica.

Ahora se dispone de más de 30 antivirales para HIV en 6 clases de fármaco. El tratamiento antiviral ahora se recomienda para todas las personas infectadas por HIV. Dicha recomendación es algo diferente de lo que se sugería en el pasado, cuando se consideraba que el tratamiento podía esperar mientras los pacientes mostraban anormalidades clínicas o de laboratorio atribuidas a HIV; por ejemplo, alguna vez se consideró que no debía implementarse tratamiento sino hasta que el recuento de linfocitos CD4 fuera de menos de 200/mL. El tratamiento es beneficioso en todas las etapas de la infección, incluso la infección primaria temprana, es decir, en el transcurso de los primeros seis meses. En general, el tratamiento consta de al menos dos clases de fármacos. Estos regímenes se denominan HAART (tratamiento antirretroviral altamente activo, highly active antiretroviral treatment).

1. Inhibidores de la fusión. La enfuvirtida es un péptido (36 aminoácidos) sintético que inhibe la fusión de HIV-1 con células CD4. Este último es un proceso complejo, que incluye fijación viral y unión a correceptor, y es necesario para la entrada subsiguiente del virus a una célula. Al igual que con otros antagonistas del HIV, sólo debe usarse en combinación con otras clases de inhibidores del HIV. No se dispone de una forma oral, y regularmente se reserva para pacientes en quienes fracasan otras terapias.

2. Inhibidores de la entrada. CCR5 es una molécula muy similar al CD4 que actúa como un receptor viral. El maraviroc bloquea la ruta predominante de entrada de virus al interferir con la fijación de gp 120 del HIV con el receptor CCR5 sobre la superficie del linfocito CD4. El maraviroc es un fármaco oral que, al igual que todos los fármacos anti-HIV, no debe usarse solo; en ocasiones surge resistencia por adaptación del virus a otro receptor, CXCR4.

3. Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors). La zidovudina (AZT), un análogo nucleósido de la timidina, inhibe la transcriptasa inversa del HIV al terminar la cadena de DNA que se está formando. Al igual que con otros nucleósidos, la AZT se debe fosforilar; las enzimas de la célula huésped llevan a cabo el proceso. La base para el efecto terapéutico relativamente selectivo de la AZT es que la transcriptasa inversa del HIV es más de 100 veces más sensible a la AZT que la DNA polimerasa de la célula huésped. Sin embargo, ocurre toxicidad con frecuencia.

   La AZT fue el primer tratamiento útil para infección por HIV, pero ahora sólo se recomienda para uso en combinación con otros inhibidores de la replicación del HIV. La toxicidad comprende malestar general, náuseas y toxicidad de la médula ósea. Todos los componentes hematopoyéticos pueden estar deprimidos, pero por lo general se revierten con la interrupción del fármaco o la reducción de la dosis. La resistencia se asocia con una o más mutaciones en el gen que codifica para la transcriptasa inversa del HIV.

   Se ha desarrollado una serie de compuestos orales similares a la AZT, y se usan en combinación con otros antivirales contra el HIV. Si bien tienen mecanismos de acción similares, sus efectos secundarios pueden diferir. Estos compuestos comprenden didanosina (ddI, didesoxiinosina) que tiene efectos adversos serios, entre ellos neuropatía periférica y pancreatitis; ambas afecciones se relacionan con la dosis.

   La estavudina (D4T) es otro análogo nucleósido que inhibe la replicación del HIV al terminar el crecimiento de la cadena de ácido nucleico viral. La D4T se absorbe bien y tiene alta biodisponibilidad. Los efectos adversos son cefalea, náuseas y vómitos, astenia, confusión y transaminasa y creatinina cinasa séricas altas. En ocasiones llega a ocurrir una neuropatía periférica sensorial dolorosa que parece relacionarse con la dosis. La D4T sólo debe usarse en combinación con otros fármacos anti-HIV.

   La lamivudina (3TC), otro inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido oral, es un agente comparativamente seguro y que por lo general se tolera bien. Se utiliza en combinación con AZT u otros análogos de nucleósido.

   El abacavir, el tenofovir y la emtricitabina son inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos orales más nuevos que, al igual que los antes comentados, sólo deben usarse en combinación con otras clases de antivirales contra el HIV. Parecen ser menos tóxicos que los NRTI más antiguos, en especial para "toxicidad mitocondrial" que se manifiesta como miopatía, neuropatía, insuficiencia hepática y acidosis láctica.

4. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Ciertos compuestos orales que no son análogos de nucleósido también inhiben la transcriptasa inversa del HIV al unirse a ella y evitar la conversión de RNA del HIV, no del DNA del HIV. Varios compuestos, como la nevirapina, efavirenz, etravirina y rilpivirina se han evaluado solos o en combinación con otros nucleósidos. Varios compuestos, como la nevirapina, el efavirenz, la etravirina y la rilpiverina, han sido evaluados solos o en combinación con otros nucleósidos. Se denominan en conjunto inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors). Estos compuestos son muy activos contra el HIV-1, no requieren enzimas celulares para ser fosforilados y, en esencia, se unen al mismo sitio en la transcriptasa inversa. No ocurre resistencia cruzada entre los inhibidores de la RT nucleósidos y los NNRTI, pero ocurre entre un NNRTI y otro. Por desgracia, surge rápidamente resistencia al fármaco con incluso un paso único de virus en presencia de fármaco in vitro e in vivo. De este modo, los NNRTI sólo deben usarse en regímenes combinados con otros fármacos activos contra el HIV.

5. Inhibidores de la proteasa Otros fármacos orales que inhiben el HIV son los inhibidores de la proteasa. Dichos fármacos bloquean la acción de la enzima proteasa codificada por virus, que divide poliproteínas para producir proteínas virales. La inhibición de esta enzima lleva a bloqueo del ensamblaje de virus y de su liberación. Los inhibidores de la proteasa son supresores potentes de la replicación del HIV in vitro e in vivo, en particular cuando se combinan con otros fármacos antirretrovirales; estos fármacos no requieren fosforilación intracelular para activación.

   A finales de 1995, el saquinavir fue el primer inhibidor de la proteasa en recibir aprobación. El ritonavir, indinavir, nelfinavir, darunavir, fosamprenavir y tipranavir son otros inhibidores de la proteasa potentes que han quedado disponibles desde entonces; estos fármacos pueden causar hepatotoxicidad porque todos los fármacos inhiben P450, lo que da por resultado interacciones farmacológicas importantes; también parece que causan lipodistrofia. Dado que aparece resistencia farmacológica a todos los inhibidores de proteasa, estos fármacos no deben usarse solos sin otros fármacos anti-HIV. El lopinavir es un inhibidor de la proteasa que se comercializa en combinación con el ritonavir. El atazanavir, otro inhibidor de la proteasa, por lo general se prescribe con ritonavir para aumentar la concentración sérica de atazanavir. El ritonavir, en sí, es un "reforzador", que aumenta la eficacia de otros inhibidores de la proteasa (PI).

6. Inhibidores de la integrasa. La integrasa del HIV ayuda a la inserción del DNA viral en el DNA de la célula huésped; esto ocurre después de que la transcriptasa inversa viral (DNA polimerasa dependiente de RNA/DNA) produce DNA viral bicatenario. Este paso es clave para que la célula se convierta en un portador permanente. Tres inhibidores de integrasa, el raltegravir, elvitegravir y dolutegravir, están aprobados para uso en Estados Unidos. Se administran por vía oral y se usan en combinación con otras clases de antirretrovirales.

La hepatitis aguda por lo general no se trata porque casi todas las infecciones se resolverán por sí solas. El tratamiento se reserva para pacientes con hepatitis crónica activa, en especial aquellos con cirrosis, inflamación del hígado, y cargas virales altas. Las piedras angulares del tratamiento son: 1) interferones (interferón-α y Peg-IFN) o 2) inhibidores de la replicación del DNA del virus de la hepatitis B.

Interferón

En general, el interferón ralentiza la replicación del virus o mejora las respuestas inmunitarias. El interferón pegilado puede administrarse por vía parenteral semanalmente, en comparación con tres veces a la semana para el interferón-α, y es el mejor interferón. Ambos productos tienen una incidencia alta de efectos secundarios; un síndrome "tipo gripe" es muy común. Un período de tratamiento de 48 semanas basado en interferón pegilado es exitoso, es decir, depuración de DNA y HBsAg en sólo 3 a 7% de los pacientes, e incluso entonces no es una cura debido a persistencia viral intrahepática.

Inhibidores análogos de nucleósido/nucleótido (NUC, nucleoside/nucleotide)

La lamivudina fue el primer inhibidor de la DNA polimerasa del virus de la hepatitis B (transcriptasa inversa [RT, reverse transcriptase]) en emplearse en clínica. Ha ido seguida —y ha quedado suplantada—con moléculas similares que tienen menos propensión a la aparición de resistencia. De entre estas, el entecavir y el tenofovir se han convertido en los fármacos preferidos para monoterapia debido a su potencia y tasas muy bajas de aparición de resistencia. Los otros inhibidores de la polimerasa no deben usarse como monoterapia debido a la facilidad con la cual puede aparecer resistencia. Lamentablemente, la terapia basada en NUC elimina virus y HBsAg en sólo 1% de los pacientes.

Hacia 2016 había al menos 11 antivirales aprobados por la FDA para el tratamiento de hepatitis C. Estos comprenden interferón y ribavirina, así como antivirales de acción directa (DAA, direct acting antivirals) que incluyen antivirales proteasa polimerasa y la fosfoproteína NS5A. Estos se usan en diversas combinaciones, pero por lo general con al menos dos fármacos diferentes para mejorar la eficacia o disminuir la aparición de resistencia. Casi todas las combinaciones estudiadas ya no requieren el uso de ribavirina, lo que evita su anemia asociada. El uso de interferón está desapareciendo, un desarrollo bienvenido para eliminar los efectos secundarios desagradables y el tratamiento parenteral. Los tratamientos recomendados varían con el genotipo del virus que infecta al paciente. El genotipo 1A, la causa de aproximadamente 70% de los casos en Estados Unidos, es el más difícil de erradicar. La presencia de cirrosis también determina cuál régimen combinado se recomienda, al igual que el subtipo de genotipo 1 (A vs. B) y la resistencia debida a tratamiento previo. En más de 90% de los pacientes ocurren curas, definidas como RNA viral indetectable durante al menos 12 semanas después de terminado el tratamiento; esto se denomina una respuesta viral sostenida (SVR, sustained viral response) y es 97 a 100% predictiva de una cura.

Los genomas virales y su replicación, así como los mecanismos de acción de los fármacos antivirales disponibles, se han estudiado de manera intensiva. En consecuencia, se ha logrado entender mejor la resistencia a fármacos antivirales; la investigación de los mecanismos de resistencia ha aclarado la función de genes virales específicos, y el papel fundamental de las mutaciones de gen. Por ejemplo, ha quedado claro que un mecanismo común de resistencia a nucleósidos (p. ej., aciclovir y ganciclovir) por herpesvirus consta de mutaciones en la enzima inducida por virus de la cual depende la fosforilación del nucleósido, en el caso del HSV, ésta es la timidina cinasa; para el CMV, este gen se designa UL97.

La probabilidad de que se presenten mutantes resistentes depende de al menos cuatro factores:

1. Tasa de replicación viral. Los herpesvirus, en especial CMV y VZV, no se replican con tanta rapidez como el HIV y los virus de la hepatitis B y C. Las tasas de replicación más altas se asocian con mayores tasas de mutaciones espontáneas.

2. Presión selectiva del fármaco. Cuanto mayor es la exposición al fármaco, más rápido es el surgimiento de mutantes resistentes hasta cierto punto. Con exposición aún mayor a fármaco, la replicación viral y los mutantes resistentes disminuyen hasta que cesa la replicación viral.

3. Tasa de mutaciones virales. Además de replicación viral, la tasa de mutaciones difiere entre distintos virus. En general, los virus RNA de cadena única (p. ej., HIV y virus de la gripe) tienen tasas de mutación más rápidas que los virus DNA de doble cadena (p. ej., HSV).

4. Tasas de mutación de genes virales que difieren. Por ejemplo, dentro de los herpesvirus, los genes que codifican para nucleósidos fosforilantes (p. ej., UL97) son más susceptibles a mutación que la DNA polimerasa viral.

La resistencia a fármacos antivirales puede detectarse de varias maneras:

• Fenotípica. Es el método tradicional de hacer crecer el virus en cultivo de tejido en un medio que contiene concentraciones crecientes de un fármaco antiviral. La concentración del fármaco que reduce 50% la replicación viral es el criterio de valoración, y se denomina la concentración inhibitoria de 50% (IC₅₀). La IC₅₀ de virus resistentes es más alta que la de virus susceptibles. El grado de replicación viral se obtiene al contar las placas virales (es decir, equivalente a “colonias” virales) o al medir la concentración de antígeno o ácido nucleico viral. Lamentablemente, las valoraciones fenotípicas consumen mucho tiempo; requieren días a semanas para completarse. Los valores de IC₅₀ aumentan conforme lo hace el porcentaje de la población viral con la mutación.

• Genotípica. Cuando se conoce la mutación o deleción exacta de la cual depende la resistencia antiviral, es posible secuenciar el gen viral o detectarlo con patrones de enzimas de restricción. Estas pruebas son rápidas, pero requieren conocimiento de la mutación esperada, y no proporcionan cuantificación del porcentaje de la población viral que alberga la mutación. Si sólo 1 a 5% de la población tiene la mutación, este resultado puede no detectarse.

• Cuantificación viral en respuesta al tratamiento. Diversos métodos para cuantificar virus (p. ej., cultivo, reacción en cadena de polimerasa, valoración de antígeno) proporcionan un medio para evaluar la declinación del título viral en respuesta al tratamiento con un fármaco antiviral. Estas valoraciones son rápidas y no requieren conocimiento de la mutación esperada. Si no ocurre declinación pese a dosificación adecuada y buen apego a las indicaciones, la causa puede ser resistencia viral. De igual modo, si el título viral inicialmente disminuye pero después recurre o aumenta, probablemente ha aparecido resistencia.