CAPÍTULO 9: Virus respiratorios

El presente capítulo aborda los siguientes principales tipos de virus respiratorios:

• Virus de la infleunza (gripe)

• Virus parainfluenza

• Virus sincitial respiratorio

• Adenovirus

• Metaneumovirus humano

• Rinovirus

• Coronavirus

• Bocavirus

Las enfermedades respiratorias representan un estimado de 75 a 80% de la morbilidad aguda en Estados Unidos, y casi todas estas enfermedades (alrededor de 80%) son infecciones virales. Si bien la mayor parte de los episodios puede no requerir atención médica, el promedio general es de tres a cuatro enfermedades por año por persona. Si bien la incidencia varía inversamente con la edad (esto es, mayor entre niños de corta edad que entre adultos jóvenes saludables), la morbilidad es significativamente más alta en la población anciana. La estacionalidad también es una característica; la incidencia es más baja en los meses de verano y más alta en el invierno.

Los virus que son causas importantes de enfermedad respiratoria aguda (ARD, acute respiratory disease) son los virus de la influenza (gripe), virus parainfluenza, virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus), adenovirus, rinovirus, coronavirus respiratorios, metaneumovirus humanos (hMPV, human metapneumovirus) y bocavirus (un miembro del grupo de parvovirus). Los reovirus también pueden afectar las vías respiratorias, y se incluyen en este capítulo. Otros virus, como los enterovirus, el virus del sarampión, el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela zóster (VZV), virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus), y hantavirus, también llegan a causar síntomas respiratorios, pero se comentan en otros capítulos de sus enfermedades principales.

Además de la capacidad para causar una variedad de síndromes de ARD, este grupo un tanto heterogéneo de virus comparte un periodo de incubación relativamente breve (uno a cuatro días) y un modo de contagio de persona a persona. La transmisión es directa, por medio de núcleos de gotitas infecciosos, o indirecta, por transferencia en las manos de secreciones contaminadas provenientes del epitelio nasal o conjuntival. Todos estos agentes se asocian con un aumento en el riesgo de superinfección bacteriana del tejido dañado en las vías respiratorias y todos tienen una distribución mundial.

CARACTERÍSTICAS DEL GRUPO DE VIRUS DE LA INFLUENZA (GRIPE)

Los virus de la influenza son miembros del grupo o familia ortomixovirus, que son virus envueltos, pleomórficos, RNA segmentado de una sola cadena de sentido negativo. Se clasifican en tres tipos principales: A, B y C, con base en diferencias antigénicas en sus antígenos ribonucleoproteína (NP) y de proteína de matriz (M). Los virus de la influenza A son los más extensamente estudiados debido a su predominio en epidemias, y gran parte de la exposición que sigue se basa en el conocimiento de este tipo. En general causan una enfermedad más grave y epidemias más amplias que los otros tipos; de manera natural infectan una amplia variedad de especies, incluyendo mamíferos y aves, y tienen una gran tendencia a pasar por cambios antigénicos importantes (cuadro 9–1). Los virus de influenza B son más estables en cuanto a su antígeno, se sabe que infectan a los seres humanos y focas en condiciones naturales y en general se presentan en brotes más localizados. Los virus de influenza C parecen ser causas relativamente menores de enfermedad y afectan a humanos y cerdos.

Los virus de influenza A y B consisten cada uno en una nucleocápside que contiene ocho segmentos de RNA de cadena única, en sentido negativo, que están envueltos en una membrana bilipídica derivada de la membrana plasmática de la célula hospedera. El lado interno de la envoltura contiene una capa de proteína matriz específica del virus (M1). Dos glucoproteínas específicas del virus, hemaglutinina (HA o H) y neuraminidasa (NA o N), están alojadas en la superficie exterior de la envoltura bicapa lipídica y parecen como “espículas” o “espinas” sobre la superficie del virión. La proporción entre H y N por lo general es de 4 o 5 a 1; hay otra proteína de membrana integral en el virus de la influenza A conocida como proteína de canal de iones M2. La figura 9–1 ilustra la conformación del virus de la gripe A. El virus de la gripe B es un poco similar, pero tiene una proteína de membrana integral singular, NB en lugar de M2, que también se cree que funciona como un canal de iones. La influenza C difiere de las otras en cuanto a que sólo posee siete segmentos de RNA y no tiene neuraminidasa y se enlaza con un receptor celular diferente del de los tipos A y B.

Las glucoproteínas específicas del virus son antigénicas y tienen una importancia funcional especial en la patogenia e inmunidad. La hemaglutinina tiene la capacidad de aglutinar los glóbulos rojos de ciertas especies (p. ej., pollos y conejillos de Indias) in vitro. Su principal función biológica es servir como punto de unión para receptores de glucoproteína o glucolípidos que contengan ácido N-acetilneuramínico (siálico) en la superficie de las células respiratorias humanas, lo cual es un primer paso esencial para iniciar la infección de las células.

La neuraminidasa es una enzima hidrolítica antigénica que actúa sobre los receptores de hemaglutinina al dividir su ácido neuramínico (siálico) terminal. El resultado es destrucción de la actividad del receptor, lo cual puede ayudar a prevenir superinfección o agregación de partículas de virus en la célula infectada. La neuraminidasa desempeña varias funciones: puede inactivar una sustancia receptora mucoproteína libre en las secreciones respiratorias, que por lo demás podría unirse a la hemaglutinina viral y evitar el acceso del virus a la superficie celular. La neuraminidasa en ocasiones promueve la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula huésped para la entrada de virus. Es más importante aún el hecho de que que la neuraminidasa ayuda a la liberación de partículas de virus recién formadas desde células infectadas. Las partículas de virus recién formadas se agregan sobre la superficie celular al fijarse a ácido siálico por medio de sus hemaglutininas, pero la neuraminidasa elimina el ácido siálico del receptor de superficie celular, lo que permite que el virus se libere e infecte otras células. Los anticuerpos contra la neuraminidasa específicos para tipo parecen inhibir la propagación del virus en el huésped infectado y limitar la cantidad de virus que se libera desde células huésped.

En la figura 9–2 se ilustra el ciclo de replicación del virus de la influenza. Después de entrada del virus al citoplasma de las células huésped, nucleocápsides (complejo de RNA-proteína virales) con complejo de RNA polimerasa dependiente de RNA viral (PB2, PB1, PA—véase el cuadro 9–2) se mueven hacia el núcleo para transcripción y replicación (singular para los virus RNA). La preparación de la transcripción de mRNA viral se realiza al usar cebadores RNA, con caperuza, del hospedero, mientras que la síntesis de RNA viral se realiza mediante RNA polimerasa dependiente de RNA viral. Los mRNA virales se transportan en el citoplasma para la síntesis de proteína, lo cual va seguido por translocación de proteínas en diversos sitios como H y N sobre la superficie celular y la nucleocápside en el núcleo. La replicación de RNA genómico viral (-) se lleva a cabo mediante RNA polimerasa viral por medio de intermediarios RNA de sentido positivo, seguido por ensamble de nucleocápsides.

El ensamblaje de la nucleocápside ocurre en el núcleo de la célula, pero el ensamblaje final del virus ocurre en la membrana plasmática. Las ribonucleoproteínas están envueltas en la membrana plasmática, que para ese momento contiene hemaglutinina y neuraminidasa. Se forman “yemas” y los viriones intactos salen de la superficie de la célula (figura 9–2).

Los virus de influenza A se aislaron por primera vez en 1933 a través de inoculación intranasal a hurones, los cuales desarrollaron enfermedades respiratorias febriles. Los virus se replican en el saco amniótico del huevo embrionado de gallina, donde se puede detectar su presencia a través de la prueba de hemaglutinación. La mayoría de las cepas también se pueden aislar con facilidad en sistemas de cultivos celulares, como las células renales primarias de mono. Algunas causan efectos citopáticos en el cultivo.

El método más eficiente de detección es la demostración de hemadsorción por adherencia de eritrocitos a las células infectadas que expresan hemaglutinina o por aglutinación de eritrocitos por parte del virus ya liberado en el líquido extracelular. Entonces es posible identificar de manera específica el virus mediante inhibición de estas propiedades al añadir anticuerpos a la hemaglutinina. Este método se denomina inhibición de la hemadsorción o inhibición de la hemaglutinación (HI, hemagglutination inhibition), dependiendo de si la prueba se realiza, respectivamente, en las células infectadas o en el virus extracelular. Debido a que la hemaglutinina es antigénica, las pruebas de HI también se pueden emplear para detectar anticuerpos en sujetos infectados. La investigación ha mostrado que el anticuerpo dirigido contra la hemaglutinina específica es sumamente eficaz para neutralizar la infectividad del virus.

Influenza A

Aquí se analiza con detalle la influenza A debido a su gran importancia clínica y epidemiológica.

El virión de la influenza A contiene ocho segmentos en sentido negativo de RNA de cadena única con responsabilidades genéticas definidas. Estas funciones incluyen codificación de proteínas específicas del virus (figura 9–1; cuadro 9–2). Un aspecto único de los virus de influenza A es su capacidad para desarrollar una amplia variedad de subtipos a través de procesos de mutación e “intercambio” de genes completos entre cepas, lo cual se denomina reordenamiento. La recombinación que ocurre cuando se ensamblan nuevos genes a partir de secciones de otros genes, se piensa que ocurre rara vez, con mucho. Estos procesos dan por resultado cambios antigénicos denominados derivadas (drifts, mutación) y cambios (shifts, reordenamiento o recombinación), que se discutirán en breve.

Los 18 subtipos reconocidos de hemaglutinina (H) y 11 subtipos conocidos de neuraminidasa (N) que existen entre los virus de influenza A y que circulan en aves y mamíferos representan un reservorio de genes virales que pueden pasar por un reordenamiento o “combinación” con cepas humanas. Aunque los 16 subtipos de hemaglutininas y nueve de neuraminidasas se han identificado en aves acuáticas, los cerdos están infectados con dos hemaglutininas (H1 y H3) y neuraminidasas (N1 y N2) importantes y los caballos con dos H (H3 y H7) y dos N (N7 y N8). Dos nuevos subtipos, H17N10 y H18N11, han sido identificados en murciélagos. Tres hemaglutininas (H1, H2 y H3) y dos neuraminidasas (N1 y N2) parecen ser de mayor importancia en las infecciones humanas; estos subtipos están nombrados de acuerdo con los antígenos H y N en su superficie (H1N1, H3N2). También puede haber diferencias (desviaciones) antigénicas más sutiles, pero a veces más importantes, dentro de cada subtipo. Estas diferencias se designan según el principal virus representativo con el que se relacionan de manera más estrecha en un sentido antigénico, utilizando el lugar de su aislamiento inicial, número de aislamiento y año de detección. Por ejemplo, dos cepas H3N2 que difieren en antígenos sólo de manera leve son A/Texas/1/77(H3N2) y A/Bang-kok/1/79(H3N2).

Las desviaciones antigénicas dentro de los principales subtipos pueden implicar antígenos H o N, al igual que los genes que codifican otras proteínas estructurales y no estructurales y pueden provenir de diferencias tan pequeñas como una sola mutación en el RNA viral. Estas mutaciones son producto de la enzima polimerasa del RNA viral debido a que carece de capacidad de corrección de errores. Es posible que el mutante predomine a causa de presiones inmunológicas selectivas en la población hospedadora (figura 9–3). Tales desviaciones son comunes entre los virus de influenza A y ocurren cuando menos cada pocos años y, a veces, incluso durante el curso de una sola epidemia. También pueden ocurrir desviaciones en los virus de influenza B, pero son considerablemente menos frecuentes.

En contraste con las mutaciones de ocurrencia frecuente que causan la desviación antigénica entre las cepas de influenza A, los cambios importantes (más de 50%) en las secuencias de nucléotidos de los genes H y N pueden ocurrir de manera repentina e impredecible. A éstos se les conoce como cambios antigénicos (la figura 9–3 ilustra la diferencia entre desviaciones y cambios antigénicos). Cuando surgen “nuevas” cepas epidémicas, lo más probable es que hayan circulado en reservas animales o aviarias, donde han atravesado por un reordenamiento genético (y a veces también mutación), y que después se hayan readaptado y contagiado a hospederos humanos con una proporción suficiente de la población que tiene poca o ninguna inmunidad a los “nuevos” subtipos. Un ejemplo fue la aparición del virus de la gripe aviar A (H5N1) en Hong Kong en 1997, que causó infección en humanos. La propagación mundial de la gripe aviar (H5N1 y otros) continuó durante 1997 y después, con varios casos más cada año. Los estudios indicaron que todos los segmentos de RNA se derivaron del virus de la gripe aviar A, pero un inserto único que codificó para varios aminoácidos adicionales en la proteína hemaglutinina facilitó la división por enzimas celulares de ser humano. Además, ocurrió una sustitución de aminoácido único en la proteína PB2 polimerasa; estas dos mutaciones juntas hacen que el virus sea más virulento para humanos; afortunadamente, la transmisión de una persona a otra fue baja (véase más adelante). Un ejemplo reciente es el surgimiento del virus de la gripe porcina (H1N1) en México y en el sudoeste de Estados Unidos en 2009, que contenía segmentos de virus de la gripe aviar, humana y porcina A, se transmitió fácilmente a personas y causó una enfermedad grave, principalmente en adultos inmunocompetentes jóvenes, e incluso muertes. En 2013, una nueva cepa de virus aviar (H7N9) infectó a seres humanos en el este de China, y dio por resultado enfermedad grave, incluso muertes. El virus H7N9 se ha encontrado en pollos, patos y palomas en los mercados de aves vivas en el este de China. H7N9 seguía causando infecciones y muertes en humanos en China incluso en 2017. No hay evidencia sólida de transmisión de un ser humano a otro, porque la mayoría de las personas infectadas tuvo contactos con pollos enfermos. Con base en el análisis genético, H7N9 muestra capacidad de respuesta a inhibidores de la neuraminidasa, y el virus ha adquirido algunas mutaciones que pueden permitirle infectar a mamíferos y humanos.

Existen barreras moleculares humanas que limitan la transmisión entre personas del virus de influenza aviar (H5N1). Una de las barreras más importantes es que los virus de influenza aviar y humana se dirigen a regiones diferentes de las vías respiratorias humanas. Aunque el receptor de los virus de influenza es la glucoproteína de ácido siálico (SA, sialic acid), existe una importante diferencia en las posiciones de los azúcares en el SA, con α 2,6 galactosa del SA para el virus de influenza humana y para el virus de influenza aviaria (H5N1). El receptor del virus de influenza humana, α 2,6 galactosa del SA, es dominante en las células epiteliales de la mucosa nasal, senos paranasales, tráquea y bronquios, en tanto que el receptor del H5N1, α 2,3 galactosa del SA, se encuentra principalmente en las células bronquiolares no ciliadas en la unión entre bronquiolos respiratorios y alveolos. Es interesante que la cepa A/Hong Kong/213/03 (H5N1) aislada de un paciente reconoce tanto los receptores de α 2,6 galactosa como los α 2,3 galactosa y se enlaza de manera extensa tanto con las células bronquiales como con las alveolares. Más importante todavía, el virus de la gripe porcina H1N1 de 2009 fue transmitido de una persona a otra con facilidad debido a que se une al receptor α 2,6 galactosa del SA encontrado en el tracto respiratorio superior y causa una gravedad extrema porque infecta la porción inferior de los pulmones al interactuar con el receptor α 2,3 galactosa del SA.

Con frecuencia, los cambios antigénicos mayores, que ocurrieron aproximadamente cada 8 a 10 años en el siglo XX, produjeron graves epidemias o pandemias entre poblaciones con pocos o ningunos anticuerpos preexistentes para los nuevos subtipos. Ejemplos incluyen la aparición de un subtipo de H1N1 en 1947, seguido de un cambio abrupto a una cepa H2N2 en 1957, que causó la pandemia de gripe asiática. Un importante cambio posterior ocurrido en 1968 a un subtipo H3N2 (gripe de Hong Kong) condujo a otro que causó una epidemia un tanto menos grave. La gripe rusa, que apareció a finales de 1977, fue causada por un subtipo H1N1 muy similar al que dominó entre 1947 y 1957 (cuadro 9–3). La gripe porcina que apareció en abril de 2009 en México y en el sudoeste de Estados Unidos fue una cepa H1N1 previamente no reconocida, que causó un síndrome de dificultad respiratoria aguda grave, incluso muertes, especialmente en adultos inmunocompetentes sanos y jóvenes. El análisis adicional reveló que el virus de la gripe porcina H1N1 de 2009 fue un intercambio que contenía componentes genéticos de cuatro virus de la gripe diferentes: gripe porcina norteamericana, gripe aviar norteamericana, gripe del ser humano y virus de la gripe porcina de origen eurasiático. Durante los tres meses subsiguientes, esta cepa, designada cepa de origen porcino 2009 A (H1N1), se propagó con rapidez en todo el mundo. Afortunadamente, la pandemia disminuyó durante las estaciones siguientes. De este modo, los requerimientos clave para una cepa de virus de la gripe pandémica son: 1) generación de un nuevo subtipo de gripe A, 2) que causa una enfermedad grave y 3) que se transmite fácilmente de un ser humano a otro. Si bien en 2006 el H5N1 satisfizo dos de estos tres requisitos, el virus de la gripe porcina H1N1 satisfizo estos tres prerrequisitos en 2009. Cada infección nueva de ser humano es una oportunidad para que el virus cambie.

Los conceptos de cambio y desviación antigénicos en las infecciones por virus de influenza A humana pueden resumirse en forma aproximada de la siguiente manera: aparecen cambios periódicos en los principales componentes antigénicos, lo cual provoca en general epidemias importantes en poblaciones con poca o ninguna experiencia inmunológica con el subtipo. A medida que se agota la población de individuos susceptibles (es decir, un número cada vez mayor de personas adquiere inmunidad específica del subtipo), el subtipo continúa circulando durante un tiempo, atravesando por mutaciones que tienen sutiles variaciones antigénicas de una temporada a otra. Esto permite que siga habiendo cierto grado de transmisión viral. La infectividad persiste debido a que la inmunidad específica a un subtipo no protege por completo contra cepas que han pasado por una desviación; por ejemplo, es posible que un individuo tenga anticuerpos que le protegen razonablemente bien contra la influenza A/Texas/77 (H₃N₂), pero en los siguientes años sigue siendo susceptible a reinfección por influenza A/Bangkok/79(H₃N₂). Sin embargo, finalmente la inmunidad general de la población es suficiente para minimizar el potencial epidémico del subtipo mayor y de sus cepas desviadas. Por desgracia, la batalla nunca está ganada por completo; el escenario está listo para la aparición repentina y en general impredecible de un subtipo completamente nuevo que quizá no haya circulado entre los seres humanos durante 20 o más años. Un ejemplo que se observó en 2009 fue cuando apareció un virus de la gripe porcina H1N1 que no se había observado previamente, y la población existente no tenía inmunidad a sus componentes.

INFLUENZA

EPIDEMIOLOGÍA

Los humanos son los principales hospederos de los virus de influenza y la enfermedad respiratoria intensa es la manifestación primordial de la infección.

Sin embargo, los virus de influenza A estrechamente relacionados con aquellos que son frecuentes en las personas circulan entre muchas especies de mamíferos y aves. Como ya se indicó, algunas de estas cepas pueden atravesar por mutación antigénica o recombinación genética (intercambio) y surgir como una nueva cepa epidémica en humanos.

Desde el siglo XVI se han descrito brotes característicos de influenza y casi cada año han ocurrido brotes de diversa intensidad. Varias pandemias ocurrieron en 1743, 1889–1890, 1918–1919 (influenza española), 1957–1958 (influenza asiática), 1968–1969 (influenza en Hong Kong), 1977–1978 (influenza rusa) y 2009–2010 (influenza porcina). Estos episodios se asociaron con tasas particularmente elevadas de mortalidad; se piensa que la influenza española causó entre 30 y 50 millones de muertes y algunos historiadores estiman que la cifra en todo el mundo fue más cercana a 100 millones de muertes. En general, los ancianos y los individuos de cualquier grupo etario con problemas cardiacos o pulmonares tienen la tasa más alta de mortandad. Sin embargo, los casos graves de gripe porcina de 2009 se observaron principalmente entre la población adulta joven y sana.

El contagio directo por gotas es el modo más común de transmisión. Las infecciones por influenza en climas templados tienden a ocurrir con más frecuencia durante el invierno. Las principales epidemias de influenza A ocurren en general a intervalos de dos a tres años y las epidemias por influenza B ocurren en forma irregular, por lo general cada cuatro a cinco años. La epidemia típica se desarrolla durante un periodo de tres a seis semanas y puede afectar al 10% de la población. Las tasas de enfermedad pueden superar 30% entre niños en edad escolar, residentes de instituciones cerradas y grupos industriales. Uno de los principales indicadores de la actividad de los virus de influenza es el aumento abrupto de ausentismo escolar o industrial. En epidemias graves por influenza A, el número de decesos informados en un área determinada del país supera con frecuencia el número esperado para ese periodo. Este aumento significativo, conocido como exceso de mortalidad, es otro indicador de una enfermedad grave y generalizada. Es poco común que el virus de influenza B cause epidemias así de graves. En general, los virus de influenza no son estables en el ambiente y son sensibles al calor, pH ácido y solventes. En contraste, los virus de influenza aviar (H5N1 y otros) conservan su infectividad durante varias semanas fuera del hospedero. El virus aviar se propaga en las secreciones respiratorias y en las heces y sobrevive en las heces durante largo tiempo.

PATOGENIA

Los virus de la influenza tienen una predilección por el tracto respiratorio debido a la presencia de sus receptores. Se multiplican en células epiteliales respiratorias ciliadas, lo cual lleva a anormalidades funcionales y estructurales de los cilios, y rara vez se detecta viremia. Esto se acompaña por desactivación de la síntesis de proteína y ácido nucleico en las células afectadas, la liberación de enzimas hidrolíticas lisosómicas y descamación de las células epiteliales tanto ciliadas como productoras de moco. De este modo, existe una interferencia sustancial con los sistemas de depuración mecánica de las vías respiratorias. El proceso de muerte celular programada (apoptosis) produce fragmentación de componentes del complemento, lo cual conduce a inflamación localizada. Al inicio de la infección, el principal estímulo quimiotáctico se dirige hacia los leucocitos mononucleares, que constituyen el principal componente inflamatorio. Es posible que el epitelio respiratorio no se restaure a su estado normal durante 2 a 10 semanas después de la lesión inicial.

Las partículas virales también son tóxicas para los tejidos; esta toxicidad se puede demostrar al inocular en ratones altas concentraciones de viriones inactivados, las cuales producen cambios inflamatorios agudos en ausencia de penetración viral o replicación dentro de las células. Otras funciones de la célula hospedera también se alteran gravemente, en particular durante la fase aguda de la infección. Estas funciones incluyen actividades quimiotácticas, fagocíticas e intracelulares destructivas de los leucocitos polimorfonucleares y quizá también las actividades de los macrófagos alveolares.

El resultado final de estos efectos es que, al ingresar a las vías respiratorias, los virus causan daño celular, en especial en el epitelio respiratorio, lo cual provoca una respuesta inflamatoria aguda y altera las respuestas mecánicas y celulares del hospedero. Este daño deja al hospedador sumamente susceptible a una superinfección bacteriana invasiva. Los estudios in vitro también sugieren que los patógenos bacterianos, como los estafilococos, pueden adherirse con mayor facilidad a las superficies de las células infectadas por el virus de influenza. La recuperación de la infección comienza con la producción de interferón (α/β), que limita la replicación adicional de virus, y con la rápida generación de células asesinas naturales. Poco después, las células T citotóxicas restringidas por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase I aparecen en grandes números para participar en la lisis de las células infectadas por virus y, de este modo, en el control inicial de la infección. A esto le sigue la aparición de anticuerpos locales y humorales junto con una inmunidad celular en evolución y más duradera; por último, se repara el tejido dañado.

INMUNIDAD

Aunque las respuestas inmunitarias mediadas por las células sin duda son importantes en las infecciones por el virus de influenza, la inmunidad humoral se ha investigado en forma más amplia. De manera típica, los pacientes responden a la infección en el curso de algunos días produciendo anticuerpos dirigidos contra el grupo del antígeno ribonucleoproteico, hemaglutinina y neuraminidasa. Los valores máximos de anticuerpos por lo general se alcanzan en el curso de dos semanas a partir del inicio y después se van desvaneciendo gradualmente durante los siguientes meses a diversos niveles inferiores. Los anticuerpos contra la ribonucleoproteína parecen conferir poca protección o ninguna contra reinfección, porque es una proteína interna de la partícula de virus que no puede ser reconocida por anticuerpos circulantes. Los anticuerpos antihemaglutinina se consideran los más protectores; tienen la capacidad de neutralizar virus en el momento de reexposición, porque es una proteína de superficie del virus fácilmente reconocida por el anticuerpo. Empero, esa inmunidad es relativa, y hay diferencias cuantitativas de la capacidad de respuesta entre individuos. Además, los cambios antigénicos y las derivas antigénicas a menudo permiten que el virus subvierta la respuesta de anticuerpos en exposiciones subsiguientes. Los anticuerpos contra antígeno neuraminidasa no son tan protectores como los anticuerpos antihemaglutinina, pero están implicados en la limitación de la propagación del virus dentro del hospedero.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Los virus de influenza A y B tienden a causar las enfermedades más graves, en tanto que la influenza C parece ocurrir con poca frecuencia y en general produce una enfermedad más leve. El síndrome agudo típico asociado con la influenza es el que se describe a continuación.

El periodo de incubación es breve, con una duración promedio de dos días. En general, el inicio es abrupto y los síntomas se desarrollan en el curso de unas cuantas horas; incluyen fiebre, mialgia, cefalea y escalofríos ocasionales. Luego de 6 a 12 horas, la enfermedad alcanza su máxima intensidad y se desarrolla una tos seca, improductiva. Los datos agudos persisten, a veces con empeoramiento de la tos, durante 3 a 5 días, seguidos de mejoría gradual. Aproximadamente una semana después del inicio, los pacientes se sienten mucho mejor; sin embargo, es posible que existan fatiga, debilidad inespecífica y tos como problemas persistentes y molestos durante dos a seis semanas adicionales.

En ocasiones los pacientes desarrollan una infección progresiva que implica al árbol traqueobronquial y pulmones. En estas situaciones, el resultado es una neumonía que puede ser letal. Otras manifestaciones agudas inusuales de la influenza incluyen disfunción del sistema nervioso central, miositis y miocarditis. En lactantes y niños es posible que dos a 12 días después del inicio de la infección se desarrolle una peligrosa complicación conocida como síndrome de Reye; este último se caracteriza por grave infiltración grasa del hígado y edema cerebral. Este síndrome no sólo se asocia con virus de influenza, sino con una amplia variedad de enfermedades virales sistémicas. El riesgo aumenta en gran medida por exposición a salicilatos como la aspirina.

La complicación más común e importante de la infección por virus de influenza es la superinfección bacteriana. En general, tales infecciones comprometen al pulmón, pero también puede ocurrir bacteriemia con siembra secundaria de sitios distantes. La superinfección, que puede desarrollarse en cualquier momento en la fase aguda o de convalecencia de la enfermedad, a menudo se anuncia por un empeoramiento abrupto en el estado del paciente luego de una estabilización inicial. Las bacterias que participan más comúnmente incluyen a Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus.

En resumen, existen esencialmente tres maneras en que la influenza puede provocar la muerte:

• Enfermedad subyacente con descompensación. Los individuos con reservas cardiovasculares o pulmonares limitadas pueden sufrir un compromiso adicional por cualquier infección respiratoria. Así, están en particular riesgo ancianos y aquellas personas de cualquier edad con enfermedad cardiaca o pulmonar crónica.

• Superinfección. La superinfección puede conducir a neumonía bacteriana y, en ocasiones, a infección bacteriana diseminada.

• Progresión rápida directa. Menos comúnmente, la progresión de la infección viral puede llevar a neumonía viral abrumadora con asfixia. Este fenómeno se ha observado más comúnmente en pandemias graves; por ejemplo, la gripe española en 1918–1919 que a menudo produjo muerte fulminante en soldados jóvenes y sanos, y la epidemia de gripe porcina H1N1 en 2009 que causó una tasa de letalidad alta en personas jóvenes.

Las manifestaciones clínicas de la gripe aviar (H5N1) y de la gripe porcina (H1N1) fueron variables; hubo fiebre alta, síntomas respiratorios, síntomas neurológicos, linfopenia y diarrea. El virus se replicó en la porción más baja de los pulmones mediante interacción con el receptor SA α-2,3 galactosa, lo cual dio lugar a neumonía viral primaria en ausencia de cualquier infección bacteriana secundaria, incluso muertes, especialmente en adultos jóvenes y sanos. Se creyó que la causa de la muerte se relacionó con diseminación sistémica, inundación alveolar, bloqueo del canal de Na⁺ y tormenta de citocinas (figura 7–5).

DIAGNÓSTICO

Durante la fase aguda de la enfermedad, los virus de la influenza se pueden detectar o aislar fácilmente a partir de especímenes de las vías respiratorias, como exudados nasofaríngeos, nasales y de la garganta. Sin embargo, los especímenes nasofaríngeos por lo general tienen rendimiento más alto de virus que los exudados nasales o de la garganta. Se dispone de diversas pruebas diagnósticas, entre ellas cultivo de virus, estudio serológico, ensayos de antígeno rápido y moleculares (ácido nucleico viral), inmunofluorescencia y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcription polymerase chain reaction). Los ensayos de antígeno rápido y de RNA se realizan en alrededor de 15 a 20 minutos; el ensayo de inmunofluorescencia rápida (antígeno), en alrededor de 1 a 4 horas; la RT-PCR de tiempo real, en 1 a 8 horas, y el cultivo de virus, en 3 a 10 días; estas pruebas detectan virus de la influenza tanto A como B. Casi todas las cepas crecen en cultivos primarios en células de riñón de mono, y se pueden detectar mediante hemadsorción o hemaglutinación. El diagnóstico serológico (prueba de anticuerpos) brinda ayuda considerable desde el punto de vista epidemiológico, y por lo general se efectúa al demostrar un incremento de 4 veces o más de los títulos de anticuerpos HI en especímenes de la etapa aguda y de convalecencia recolectados con 10 a 14 días de separación. En el capítulo 4 se presentan detalles acerca del ensayo de HI.

TRATAMIENTO

Los dos enfoques básicos para el tratamiento de la influenza son los cuidados sintomáticos y la anticipación de las complicaciones potenciales, en particular la superinfección por bacterias. Una vez que se ha hecho el diagnóstico, por lo común se prescribe reposo, ingestión adecuada de líquidos, uso conservador de analgésicos para mialgia y cefalea, y antitusígenos para la tos intensa. Debe enfatizarse que los fármacos de venta sin receta deben utilizarse con precaución. Esto se refiere en particular a sustancias que contienen salicilatos (aspirina) y que se administran a niños, debido a que debe considerarse el riesgo de síndrome de Reye.

Con frecuencia, la superinfección bacteriana se detecta por un empeoramiento rápido de los síntomas clínicos después de que los pacientes han presentado una estabilización inicial. No se ha demostrado que el tratamiento profiláctico con antibióticos mejore o reduzca la probabilidad de superinfección, pero sí aumenta el riesgo de adquisición de flora bacteriana más resistente en las vías respiratorias y hace que la superinfección sea más difícil de tratar. En forma ideal, los médicos deben instruir a los pacientes acerca de la historia natural de la infección por el virus de influenza y prepararse para responder con rapidez a las complicaciones bacterianas, si éstas se presentan, con un diagnóstico y tratamiento específicos.

Se dispone de dos clases de fármacos antivirales para uso contra virus de la gripe: inhibidores de la neuraminidasa (N) e inhibidores de la proteína viral M2 (cuadro 9–4). Los inhibidores de la neuraminidasa son el oseltamivir (tamiflu) y el zanamivir (relenza), que se aprobaron en 1999 y bloquean la función de la enzima neuraminidasa de los virus de la influenza tanto A como B, que se requiere para la liberación, propagación e infectividad virales. El mecanismo de acción de estos inhibidores de la neuraminidasa es inhibir de manera competitiva la función de la enzima neuraminidasa viral. A medida que la neuraminidasa elimina ácido siálico de los receptores de glucoproteína, los inhibidores no dividen residuos de ácido siálico sobre la superficie de células hospederas y envolturas de virus de la gripe. Por ende, la hemaglutinina (H) viral se une a los residuos de ácido siálico no divididos, lo que da por resultado agregación viral en la superficie de la célula hospedera, e inhibición de la liberación de virus y de la reinfección de células. Estos fármacos son eficaces para reducir la gravedad de la infección por virus de la influenza si se toman en el transcurso de 48 horas luego del inicio de la enfermedad. El oseltamivir se recomienda para el tratamiento en sujetos de dos semanas de edad o más, y para quimioprofilaxis en los de un año de edad o más. El zanamivir se recomienda para el tratamiento en sujetos de siete años de edad o más, y para quimioprofilaxis en los de cinco años de edad o más. El zanamivir que se administra como inhalación oral no se recomienda para personas con enfermedad respiratoria subyacente. Ahora se ha demostrado resistencia viral para algunas cepas de virus de la influenza A, y en la actualidad es baja, pero esto podría cambiar en el futuro.

Los antivirales amantadina y rimantadina (las dos aminas simétricas) que se consideraron para tratamiento y profilaxis de infección por virus de la influenza A, pero no para la causada por virus de la influenza B, en la actualidad no se recomiendan porque el virus de la influenza A ha desarrollado resistencia a estos fármacos. El mecanismo de acción tanto de la amantadina como de la rimantadina era bloquear el canal de iones de la proteína M2 viral, lo que da por resultado interferencia con el papel clave para la proteína M2 en la eliminación temprana de la cubierta viral.

PREVENCIÓN

El mejor método disponible para controlar la infección por virus de la influenza es la vacunación anual de todas las personas de seis meses de edad o más. Si bien todas las personas de más de seis meses de edad deben recibir la vacuna, es importante que la vacunación se dirija principalmente hacia los ancianos, individuos de todas las edades que tienen riesgo alto (p. ej., aquellos con enfermedad pulmonar o cardiaca crónica), y sus contactos cercanos, incluso personal médico y miembros del hogar, y embarazadas.

Hay dos tipos de vacunas contra la influenza: vacuna contra la influenza muerta o inactivada (inyectada) y viva atenuada (aerosol nasal o FluMist); estas vacunas virales se vuelven a formular cada año para que coincidan más con los subtipos antigénicos del virus de la influenza A y B (dos virus de la influenza A y un virus B [trivalente] o dos virus de la influenza A y dos virus de la influenza B [tetravalente]) que estén causando infecciones en ese momento. Hay tres tecnologías diferentes aprobadas por la FDA para producir vacunas contra la influenza en Estados Unidos: 1) vacuna basada en huevo, 2) vacuna basada en células y 3) vacuna recombinante. La vacuna basada en huevo es la tecnología más común y más antigua usada para producir vacunas tanto inactivada como viva atenuada. Los virus de la vacuna candidatos se cultivan en huevos, se recolectan y se inactiva en (vacuna inyectada) o se debilitan para la vacuna viva atenuada (aerosol nasal). En la vacuna basada en células, los virus de la vacuna candidatos se hacen crecer en cultivos de células de mamífero, lo cual va seguido por recolección y preparación de las vacunas; este método requiere menos tiempo que la vacuna basada en huevo, y evita reacción alérgica al huevo en algunas personas. En la vacuna recombinante se utiliza la expresión de hemaglutinina (HA), el principal antígeno del virus de la influenza que produce respuesta inmunitaria protectora en las personas, en células de insecto, seguida por purificación del antígeno; esta es la tecnología más rápida para producir vacunas contra la influenza, libre de alergias al huevo; algunas de estas vacunas también incluyen adyuvantes.

Hay tres tipos de vacunas contra la influenza: 1) una vacuna contra la influenza regular para individuos de seis meses de edad o más; 2) vacuna contra la influenza en dosis altas, aprobada para personas de 65 años de edad o más, y 3) una vacuna contra la influenza intradérmica aprobada para personas de 18 a 64 años de edad. Las vacunas contra la influenza comúnmente se usan en dos dosis administradas con un mes de separación para inmunizar a niños (de entre 6 meses y 8 años) que no han sido inmunizados previamente. Entre los niños de mayor edad y los adultos se recomienda una dosis anual única justo antes de la temporada de influenza. La eficacia de la vacuna es variable, y se necesita revacunación anual a fin de asegurar protección máxima. La vacuna viva atenuada contra la influenza (LAIV, live attenuated influenza vaccine), que está hecha de virus de la influenza vivos, debilitados (las mismas cepas usadas en la vacuna muerta) y que se administran en forma de nebulización (FluMist) en los orificios nasales, está aprobada para uso en personas sanas de 2 a 49 años de edad; no debe administrarse a embarazadas. Dos semanas después de la vacunación se forman anticuerpos protectores contra virus de la influenza en el organismo, que proporcionan protección variable.

Un problema singular para la vacunación de la influenza es la variación inherente, a menudo inesperada, de la deriva antigénica de un año a otro; esto a menudo requiere reformulación anual de vacunas que se espera que proporcionen la mejor protección antes del inicio de la siguiente temporada de influenza. La predicción de cuáles cepas deben usarse para la producción de vacuna se basa en vigilancia internacional que, de hecho, siempre es una tarea difícil. Así, se ha estimado que en algunos años la eficacia de la vacuna (prevención de infección por virus de la influenza confirmada con estudio serológico) es de 40 a 60%. Después del surgimiento del virus de origen porcino de 2009 A (H1N1), este virus se sumó a las cepas de vacuna contra la influenza anuales. El dilema de la composición de la vacuna continuará conforme nuevas cepas se desarrollen súbitamente.

Un factor importante que contribuye a este dilema se relaciona con las dificultades en la producción oportuna de una vacuna. Hasta hace muy poco tiempo, todas las vacunas disponibles tenían que prepararse en huevos de gallina embrionados —un proceso engorroso que requería al menos 22 semanas de preparación―. Hay métodos nuevos por medio de los cuales es posible identificar cepas nuevas rápidamente y producir en masa en cultivo de células de mamífero (como se describió) en lugar de en huevos, lo que reduce así el tiempo de producción hasta 50%, con cantidades de vacuna mucho más altas. Además, la vacuna basada en células podría administrarse a personas con alergias al huevo.

VIROLOGÍA

Los virus de parainfluenza pertenecen al grupo de los paramixovirus. Existen cuatro serotipos de virus de parainfluenza: 1, 2, 3 y 4. Estos virus con envoltura contienen un genoma de RNA lineal, de cadena única, en sentido negativo. De forma similar a los virus de influenza, estos virus poseen una hemaglutinina y neuraminidasa, pero en la misma espícula. La estructura del paramixovirus se muestra en la figura 9–4. El genoma de RNA lineal, de cadena única y sentido negativo está enlazado a una nucleoproteína (nuclocápside helicoidal) y la proteína matriz rodea al complejo nucleoproteico, que está empacado en una doble capa de lípido que contiene proteínas de unión (H y N en la misma espícula) y una proteína de fusión (F). Su modo de contagio y patogénesis son similares a los de los virus de influenza. Difieren de éstos en que su síntesis de RNA ocurre en el citoplasma en lugar de en el núcleo. Todos los sucesos relacionados con la replicación del virus de parainfluenza ocurren en el citoplasma, semejante a cualquier otro virus RNA en sentido negativo (véase el capítulo 6 para los detalles sobre la replicación de este tipo de virus). Los virus salen por gemación a través de las membranas plasmáticas. Además, la composición antigénica de los cuatro serotipos es relativamente estable y no ocurren cambios o desviaciones antigénicas importantes. Cada serotipo se considera por separado.

ENFERMEDAD POR PARAINFLUENZA

Los virus de parainfluenza son importantes debido a las graves enfermedades que pueden causar en lactantes y niños pequeños. Los virus de parainfluenza 1 y 3 son particularmente comunes en este sentido. En general se piensa que este grupo es responsable de 15 a 20% de todas las enfermedades respiratorias no bacterianas que requieren hospitalización en la lactancia e infancia temprana. La inmunidad a la reinfección es transitoria. Aunque en niños mayores y adultos pueden ocurrir infecciones repetidas, en general son más leves que las que se presentan en los primeros años de vida. La inmunidad humoral desempeña un papel importante en el control de la infección por virus parainfluenza. En los pacientes infectados se detectan anticuerpos contra proteína de superficie, HN y F. La inmunidad mediada por células también puede estar involucrada en la protección de pacientes infectados con gravedad de la enfermedad.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El inicio de la enfermedad por virus de parainfluenza puede ser abrupto, como en el crup espasmódico, pero generalmente comienza como una leve infección de vías respiratorias superiores (URI, upper respiratory infection) con progreso variable a lo largo de uno a tres días, con compromiso de las vías respiratorias medias o inferiores. La duración de la enfermedad aguda puede variar de cuatro a 21 días, pero en general dura de siete a 10 días.

Parainfluenza 1

La parainfluenza 1 es la principal causa de crup agudo (laringotraqueítis) en lactantes y niños pequeños, pero también causa enfermedades leves como URI, faringitis y traqueobronquitis en individuos de todas las edades. Los brotes de infección tienden a ocurrir durante los meses de otoño.

Parainfluenza 2

La parainfluenza 2 es de una importancia ligeramente menor que la parainfluenza 1 y 3. Se ha asociado con crup, principalmente en niños, con URI leve y, en ocasiones, con enfermedad respiratoria inferior aguda. Como ocurre con la parainfluenza 1, los brotes suelen ocurrir en otoño.

Parainfluenza 3

La parainfluenza 3 es la principal causa de enfermedades respiratorias graves de vías inferiores en lactantes y niños pequeños. A menudo causa bronquitis, neumonía y crup en niños menores a un año. En niños mayores y adultos puede causar URI o traqueobronquitis. Las infecciones son comunes y pueden ocurrir en cualquier temporada del año; se estima que cerca de 50% de todos los niños han estado expuestos a este virus para la edad de un año.

Parainfluenza 4

La parainfluenza 4 es la menos común del grupo. En general se asocia sólo con enfermedad respiratoria superior leve.

DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El diagnóstico específico se basa en RT-PCR, ensayos de antígeno rápido (por medio de inmunoensayo enzimático o inmunofluorescencia), aislamiento de virus, por lo general en cultivos de células de riñón de mono, o estudio serológico con el uso de HI, inmunoensayo enzimático (EIA, enzyme immunoassay) o ensayos de neutralización en sueros pareados para detectar un título creciente de anticuerpos. En la actualidad no se dispone de un método de control o terapia específica para estas infecciones. Sin embargo, los síntomas podrían aliviarse al usar algún medicamento de venta sin receta para aliviar el dolor y la fiebre. Se recomiendan reposo e ingestión de suficientes líquidos.

VIROLOGÍA

El virus sincitial respiratorio (RSV) está clasificado como un neumovirus dentro de la familia de los paramixovirus. Su nombre se deriva de su capacidad para producir fusión celular en cultivos de tejido (formación de sincitio). A diferencia de los virus de influenza y parainfluenza, no posee hemaglutinina o neuraminidasa. La estructura del virión es similar a la del virus de parainfluenza, excepto que las glucoproteínas de la envoltura se encuentran en una proteína de unión (G) y una proteína de fusión (F). El genoma RNA es lineal (no segmentado), de sentido negativo, y de cadena única, y codifica para al menos 10 proteínas diferentes. Entre éstas figuran una nucleoproteína unida al RNA genómico (nucleocápside helicoidal), una fosfoproteína y dos proteínas de matriz (M) en la envoltura viral. Una forma el revestimiento interno de la envoltura viral; la función de la otra es incierta. El virión también contiene la enzima RNA polimerasa (RNA polimerasa dependiente de RNA). El RSV, de modo similar a otros paramixovirus, se replica en el citoplasma y tiene gemación desde la membrana plasmática.

Los antígenos en las espículas de la superficie de la envoltura viral incluyen la glucoproteína G, que media la unión del virus con los receptores de la célula hospedera, y la glucoproteína de fusión (F), que induce la fusión de la envoltura viral con la superficie de la célula hospedera para facilitar su entrada. La glucoproteína F también es responsable de la fusión de las células infectadas en cultivos celulares, lo cual conduce a la apariencia de células gigantes multinucleadas (formación de sincitio). Los anticuerpos dirigidos contra la glucoproteína F son más eficientes que los anticuerpos contra la glucoproteína G en cuanto a neutralizar virus in vitro. Se sabe de la existencia de cuando menos dos subgrupos de antígenos (A y B). Este dimorfismo se debe principalmente a diferencias en la glucoproteína G. La importancia epidemiológica y biológica de estas variantes todavía es incierta; sin embargo, los estudios epidemiológicos han sugerido que las infecciones del grupo A tienden a ser más graves. El RSV es el agente etiológico más importante en las enfermedades respiratorias en la lactancia y es la principal causa de bronquiolitis y neumonía en niños menores a un año.

ENFERMEDAD POR VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO

EPIDEMIOLOGÍA

Los brotes de infección por RSV en la comunidad ocurren en forma anual, comenzando en cualquier momento a finales del otoño hasta principios de la primavera. El brote común tiene una duración de 8 a 12 semanas y puede involucrar 50% de todas las familias con hijos pequeños. En el entorno familiar, parece ser que con frecuencia son los hermanos mayores los que introducen el virus dentro del hogar y las tasas de infección secundaria pueden ser de casi 50%. La duración común de la propagación del virus es de 5 a 7 días; sin embargo, el proceso de diseminación del virus en lactantes pequeños puede ser de 9 a 20 días o más.

La propagación del RSV en los hospitales también es un problema grave. El control es difícil, pero incluye la cuidadosa atención al lavado de manos entre contactos con pacientes, aislamiento y exclusión del personal y visitantes que tengan cualquier forma de enfermedad respiratoria. Las mascarillas no son eficaces para controlar el contagio intrahospitalario.

PATOGENIA

El RSV se contagia a las vías respiratorias superiores por medio del contacto con secreciones infecciosas. La infección parece confinarse principalmente al epitelio respiratorio, con un compromiso progresivo de las vías aéreas medias e inferiores; es raro que ocurra viremia. La proteína F de superficie viral desempeña un papel importante en la patogenia al formar sincitios y células gigantes multinucleadas que llevan a muerte celular. El efecto directo del virus sobre las células epiteliales de las vías respiratorias es similar al previamente descrito para los virus de la gripe, y las células T citotóxicas parecen tener una función similar en el control temprano de la infección aguda.

El aumento aparente en la gravedad del RSV, en particular en niños muy pequeños, todavía no se ha entendido por completo, pero quizá tenga un origen inmunológico. Los factores que, según se ha propuesto, tienen un papel en esto incluyen 1) deficiencias cualitativas y cuantitativas en respuestas de anticuerpos humorales y secretorios ante proteínas específicas del virus, 2) formación de complejos antígeno-anticuerpo dentro de las vías respiratorias que producen activación del complemento y 3) daño excesivo debido a citocinas inflamatorias. La evidencia experimental sugiere que los pacientes que responden a las infecciones por RSV con células CD4+ que son predominantemente T_H tipo 2 tienen una enfermedad más grave que aquellos que produjeron células T_H tipo 1. Se piensa que esto se debe a las citocinas inflamatorias producidas por las células T_H2, incluyendo interleucinas (IL)-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Varias de estas citocinas están involucradas en la promoción de infiltraciones aumentadas de eosinófilos y neutrófilos hacia los tejidos pulmonares. Además, esta respuesta parecida a alergia disminuye la activación y las funciones efectoras de células T CD8+ citotóxicas, lo cual va seguido por un retraso de la eliminación de RSV, inducción de daño pulmonar y diseminación del virus.

Los principales datos patológicos del RSV están en los bronquios, bronquiolos y alveolos. Incluyen necrosis de las células epiteliales; infiltrados inflamatorios intersticiales de las células mononucleares, que a veces también comprometen a los alveolos y los conductos alveolares, y taponamiento de vías aéreas más pequeñas con material que contiene moco, células necróticas y fibrina (figura 9–5). En ocasiones se observan células sincitiales multinucleadas con inclusiones intracitoplásmicas en el epitelio traqueobronquial afectado.

INMUNIDAD

La infección por RSV produce respuestas de anticuerpos humorales y secretores de IgG e IgA. Sin embargo, la inmunidad a la reinfección es baja, como lo demuestran los pacientes que se han recuperado de un episodio primario agudo y que se han reinfectado con una enfermedad de intensidad similar en el mismo o en el siguiente año. La gravedad de la enfermedad parece disminuir a medida que aumenta la edad y que se presentan reinfecciones sucesivas. La intensidad de la inmunidad mediada por células disminuye debido a la activación de la respuesta Th2.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El periodo común de incubación del RSV es de 2 a 4 días, seguido del inicio de rinitis; la gravedad de la enfermedad progresa hasta un máximo en el curso de 1 a 3 días. En lactantes, este nivel máximo generalmente asume la forma de bronquiolitis y neumonitis, con tos, sibilancias y dificultades respiratorias. Los datos clínicos incluyen hiperexpansión pulmonar, hipoxemia (baja oxigenación de la sangre) e hipercapnia (retención de bióxido de carbono). En las radiografías de tórax es posible observar infiltrados intersticiales, a menudo con áreas de colapso pulmonar (figura 9–6); la fiebre es variable. La duración de la enfermedad aguda con frecuencia es de 10 a 14 días.

La tasa de mortalidad entre lactantes infectados hospitalizados se estima entre 0.5 y 1%; no obstante, ésta se eleva a 15% o más en niños que reciben quimioterapia contra el cáncer, lactantes con cardiopatía congénita y aquellos con inmunodeficiencia grave. Los lactantes con enfermedad pulmonar crónica también están en alto riesgo. Las causas de muerte incluyen insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca derecha (cor pulmonale o corazón pulmonar) y superinfección bacteriana. A veces ha ocurrido la muerte como resultado de procedimientos innecesarios en pacientes en los que no se ha considerado la presencia de infección por RSV. La broncoscopia, biopsia pulmonar o tratamientos demasiado enérgicos con corticosteroides y broncodilatadores para una supuesta asma representan un peligro para estos pacientes.

Los lactantes mayores, niños y adultos también se infectan con facilidad. Las enfermedades clínicas en estos grupos son en general más leves e incluyen crup, traqueobronquitis y URI; sin embargo, los ancianos pueden experimentar grave morbilidad. El RSV también causa brotes agudos de bronquitis crónica y activan episodios agudos de sibilancia en niños asmáticos.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico rápido de infección por RSV puede hacerse mediante detección de genoma viral por medio de RT-PCR, o antígeno viral mediante inmunofluorescencia o inmunoensayo enzimático de especímenes de las vías respiratorias. El virus también puede aislarse a partir de las vías respiratorias mediante inoculación expedita de especímenes hacia cultivos de células. Aparecen efectos citopáticos sincitiales en el transcurso de dos a siete días. Puede usarse diagnóstico serológico, pero requiere sueros de etapa aguda y de convalecencia, y es menos sensible que los métodos de detección de antígeno, PCR, o cultivo.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El tratamiento para el RSV se dirige principalmente a la fisiopatología subyacente e incluye oxigenación adecuada, apoyo respiratorio cuando sea necesario y observación estrecha para las complicaciones como la superinfección bacteriana e insuficiencia cardiaca derecha. Algunos estudios sugieren que el tratamiento con ribavirina en aerosol puede ser eficaz en circunstancias específicas.

En la actualidad no se dispone de vacuna para RSV. También se están investigando activamente vacunas de virus vivos atenuados y globulina inmunitaria que contiene títulos altos de anticuerpos contra RSV. No obstante, un anticuerpo monoclonal en título alto contra la proteína F, llamado palivizumab, se ha usado para profilaxis en lactantes de alto riesgo (los nacidos con prematuridad, o que padecen enfermedad pulmonar crónica). Este método requiere inyecciones mensuales durante la temporada de RSV (por lo general cinco meses). Este anticuerpo monoclonal puede prevenir enfermedad grave por RSV, pero no puede curar a lactantes infectados por RSV ni tratarlos.

El metaneumovirus humano (hMPV, human metapneumovirus), un neumovirus del grupo paramixovirus que se descubrió en 2001 y puede causar infección de las vías respiratorias superiores e inferiores en todos los grupos de edad. Después se ha encontrado que el hMPV es una causa importante de ARD en lactantes y niños de corta edad; puede explicar alrededor de 10% de las infecciones de las vías respiratorias para las cuales no hay agentes causales previamente identificados. Ocupa el segundo lugar sólo después del RSV como una causa de bronquiolitis durante las estaciones de invierno y primavera, y produce enfermedades cuya gravedad y síntomas son comparables a los producidos por RSV. La infección por hMPV por lo general ocurre en niños de edad un poco mayor en comparación con el RSV, que infecta a niños de más corta edad; su periodo de incubación es de aproximadamente 3 a 6 días. Los síntomas son fiebre, congestión nasal, tos y falta de aliento, que pueden progresar a bronquiolitis o neumonía. El hMPV y el RSV pueden coinfectar al mismo niño, y esto por lo general se asocia con enfermedad más grave. Se sabe que existen dos genotipos, pero se desconoce si uno u otro produce enfermedad más grave o inmunidad protectora. Los mejores métodos diagnósticos habituales son amplificación de genoma viral por medio de RT-PCR, o detección de antígeno viral mediante inmunoensayo enzimático o estudio de inmunofluorescencia; rara vez se realiza cultivo de virus. No se dispone de tratamiento específico. Las medidas preventivas, como lavarse las manos, evitar compartir bebidas y evitar besarse, y cubrirse al toser y estornudar, pueden evitar la propagación hacia otras personas.

VIROLOGÍA

Los adenovirus son virus DNA con cápside desnudos, icosaédricos y de doble cadena. Hay 68 serotipos de adenovirus que infectan a humanos, que se clasifican en 1 de 7 subgrupos (A a G) con base en múltiples propiedades biológicas del virus. El tamaño del virión varía de 90 a 100 nm, y contiene un genoma DNA de doble cadena, lineal, cubierto con una cápside icosaédrica (figura 9–7). La cápside está compuesta de 252 subunidades (capsómeros), incluso 240 hexones y 12 pentones y fibras. El pentón sobre la superficie de la cápside contiene una base y una fibra que se proyecta, cuya longitud varía con base en los serotipos. La fibra es modificada por la adición de glucosamina. La fibra es como una espícula que interactúa con el receptor sobre células hospederas. La variabilidad en la fibra determina el tropismo celular para el virus. El hexón y la fibra contienen casi todos los epítopos de anticuerpos neutralizantes, aunque se han reconocido algunos epítopos sobre base pentón. Los adenovirus entran a las células por medio de viropexis, y la replicación ocurre en el núcleo mediante el uso de RNA polimerasa del hospedero para transcripción, y DNA polimerasa dependiente de DNA viral (DNA polimerasa viral) para replicación de genomas DNA. El ensamblaje del virus ocurre en el núcleo, y los viriones son liberados por destrucción celular (véase en el capítulo 6 la replicación de virus DNA). Todos los adenovirus comparten un antígeno común, específico del grupo, de fijación del complemento que se asocia con el componente hexón de la cápside viral. Los adenovirus se caracterizan por su presencia generalizada y su persistencia en los tejidos del hospedero durante periodos que abarcan de unos cuantos días a varios años. Su capacidad para provocar infección sin enfermedad se ilustra por la frecuente obtención de virus de las amígdalas o adenoides extirpadas de niños sanos (el nombre del grupo se derivó de su descubrimiento en 1953 como microorganismo latente en muchas muestras de tejido adenoide) y por la diseminación intermitente y prolongada de virus provenientes de la faringe y vías intestinales después de la infección inicial. Los adenovirus por lo general causan infección respiratoria, pero dependiendo de los serotipos, también pueden causar gastroenteritis, conjuntivitis, cistitis, hepatitis, miocarditis y, con poca frecuencia, enfermedades neurológicas.

EPIDEMIOLOGÍA

Los adenovirus tipos 1, 2 y 3 son altamente endémicos; el tipo 5 es el siguiente más común. Casi todas las infecciones primarias por estos virus ocurren en etapas tempranas de la vida, y se propagan mediante la ruta respiratoria, la ruta fecal oral, y por contacto con fómites contaminados. Los neonatos pueden adquirir infección por exposición a secreciones cervicales en el momento del nacimiento. Los adenovirus sobreviven durante un periodo prolongado sobre superficies, y muestran resistencia relativa a desinfectantes, pero quedan inactivados mediante calor, formaldehído o blanqueador. En general, sólo alrededor de 45% de las infecciones por adenovirus da por resultado enfermedad; su contribución más importante a la enfermedad aguda es en niños, particularmente los menores de 2 años (~10% de la enfermedad febril aguda). Los adenovirus también son causas importantes de ARD en reclutas militares, por lo general por los tipos 4 (prevalencia >90%), 14, 7, 3 y 21.

Las infecciones causadas por los serotipos 1, 2 y 5 son más comunes en general durante los primeros años de vida. Todos los serotipos pueden ocurrir durante cualquier temporada del año, pero se les encuentra con más frecuencia durante finales del invierno o principio de la primavera. El origen de los brotes agudos de enfermedad causada por los serotipos 3 y 7 se ha localizado en albercas sin cloración adecuada. La conjuntivitis es la enfermedad que se asocia de manera más común con estos episodios. El inicio de otros brotes de conjuntivitis puede localizarse en consultorios médicos donde el contagio parece deberse a medicamentos oftálmicos o equipo diagnóstico contaminados.

PATOGENIA

En general, los adenovirus ingresan al hospedero por inhalación de núcleos de gotitas o por vía oral. También puede ocurrir inoculación directa en la mucosa nasal o conjuntival por medio de las manos, toallas contaminadas o medicamentos oftálmicos. El virus se replica en las células epiteliales, produciendo necrosis celular e inflamación. A veces ocurre viremia, lo cual puede dar por resultado la propagación a sitios distantes, como riñones, vejiga, hígado, tejido linfoide (incluyendo nódulos mesentéricos) y, en ocasiones, al sistema nervioso central. En la fase aguda de la infección, los sitios distantes quizá también muestren inflamación; por ejemplo, a veces durante una infección grave se observa dolor abdominal, que se piensa es resultado de linfadenitis mesentérica causada por el virus.

Después de la fase aguda de la enfermedad, los virus pueden permanecer en los tejidos, en particular en estructuras linfoides como amígdalas, adenoides y placas de Peyer en el intestino y pueden reactivarse y esparcirse sin producir enfermedad durante los seis a 18 meses posteriores. Esta reactivación aumenta por sucesos estresantes (reactivación por estrés), como la infección causada por otros agentes. Se ha mostrado la posibilidad de integración del DNA adenoviral en el genoma celular del hospedero; este estado latente puede persistir durante años en el tejido de las amígdalas y en los linfocitos en sangre periférica.

Al igual que los otros virus ya descritos, los adenovirus tienen una patología primaria que implica la necrosis de células epiteliales con una respuesta inflamatoria con predominio mononuclear. En algunos casos pueden observarse inclusiones intranucleares difusas en las células infectadas (figura 9–8). Una característica patogénica con posibilidades de ser importante en cuanto al virión es la presencia de pentones, que se localizan en cada uno de los 12 vértices del icosaedro. Se piensa que estas prolongaciones semejantes a fibras con estructuras terminales en forma de botón se enlazan con un receptor celular que es similar o idéntico al de los virus Coxsackie del grupo B. Los pentones también parecen ser responsables de los efectos tóxicos en las células, los cuales se manifiestan como aglutinación y separación in vitro.

Además, los adenovirus han desarrollado otras estrategias novedosas para sobrevivir en el hospedero que, sin embargo, causan efectos perjudiciales. Incluyen la codificación de una proteína en su región genómica E3 temprana que enlaza los antígenos del MHC clase I en el retículo endoplásmico, lo cual restringe su expresión sobre la superficie de las células infectadas e interfiere con el reconocimiento y destrucción por parte de las células T citotóxicas. Esta capacidad para evadir la vigilancia inmunológica puede ser vital para el establecimiento de la latencia. Otra proteína temprana (E1A) se ha asociado con aumento en la susceptibilidad de las células epiteliales a la destrucción por parte del factor de necrosis tumoral y otras citocinas. Se han descrito otras proteínas que tienen una variedad de efectos en las funciones de las células y en su susceptibilidad a la citólisis. Una de ellas, llamada proteína citolítica adenoviral (adenovirus death protein), se considera importante para la lisis eficiente de las células infectadas y la liberación de viriones recién formados.

INMUNIDAD

La inmunidad a los adenovirus después de la infección es específica del serotipo y en general es muy duradera. Además de la inmunidad tipoespecífica, anticuerpos de fijación del complemento específicos del grupo aparecen en respuesta a la infección. Estos anticuerpos son indicadores útiles de infección, pero no especifican al serotipo causante.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El cuadro 9–5 resume la diversidad de síndromes importantes y serotipos asociados comúnmente con los adenovirus. Los síndromes respiratorios agudos varían tanto en manifestaciones clínicas como en gravedad. Los síntomas incluyen fiebre, rinitis, faringitis, tos y conjuntivitis. Los adenovirus también son causas comunes de faringitis exudativa no estreptocócica, en particular en niños menores de tres años. Las conjuntivitis y queratoconjuntivitis agudas y ocasionalmente crónicas se han asociado con diversos serotipos. También pueden presentarse enfermedades más graves, como laringitis, crup, bronquiolitis y neumonía. Un síndrome de faringitis y conjuntivitis (fiebre faringoconjuntival) se asocia de manera clásica con la infección por adenovirus. Estos virus también pueden causar cistitis hemorrágica aguda, en la que la hematuria y la disuria son síntomas prominentes. Algunos serotipos son causas importantes de gastroenteritis (véase capítulo 15).

DIAGNÓSTICO

La infección por adenovirus puede diagnosticarse mediante amplificación de genoma por medio de PCR, detección de antígeno mediante inmunoensayo enzimático, aislamiento del virus y estudio serológico. Muchos serotipos de adenovirus, además de aquellos asociados con gastroenteritis aguda, pueden aislarse con facilidad en cultivos de células heteroploides. Hay pocas dificultades en relacionar el virus detectado con la enfermedad en cuestión cuando el aislado se ha obtenido de otro sitio aparte de las vías respiratorias superiores o del tracto gastrointestinal (p. ej., biopsia pulmonar, frotis conjuntival, orina). Sin embargo, debido a la conocida tendencia a la diseminación asintomática intermitente en el área bucofaríngea y a través de las heces, los aislados de estos sitios deben interpretarse con más cautela. Es posible que se requieran pruebas serológicas con suero obtenido durante las etapas de enfermedad aguda y convalecencia para confirmar la relación entre el virus y la enfermedad en cuestión.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

No hay tratamiento específico para la infección por adenovirus. Casi todas las infecciones se tratan o se manejan con base en los síntomas. Algunos datos in vitro e in vivo, combinados con observaciones clínicas en pacientes con infecciones diseminadas graves, sugieren que el cidofovir (análogo de nucleótido) podría ser eficaz para el tratamiento de infección por adenovirus. El ejército ha utilizado con sus reclutas una vacuna con virus vivos de los serotipos 4 y 7, contenidos en cápsulas con capa entérica administradas por vía oral. Los virus se liberan en el intestino delgado, donde producen una infección asintomática y no transmisible; esta vacuna ha resultado eficaz, pero no está disponible ni se recomienda para uso en civiles.

El grupo de los rinovirus incluye a más de 100 serotipos aceptados y más que aún no se clasifican, todos los cuales son miembros de la familia de picornavirus. Son partículas virales pequeñas (20 a 30 nm), con cápside desnuda, que contienen genomas de RNA de cadena única y sentido positivo. Se les distingue de otros picornavirus, a saber: los enterovirus, por su labilidad al ácido y una temperatura óptima de 33 °C para replicación in vitro. Esta temperatura se aproxima a la que existe en el área nasofaríngea de los hospederos humanos y puede ser un factor en la localización de los datos patológicos en ese sitio. Los rinovirus se aíslan de manera más consistente en cultivos de fibroblastos diploides humanos. El receptor de la mayoría de los rinovirus (y de algunos virus Coxsackie) es la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) glucoproteína, que es miembro de la familia de supergenes de inmunoglobulina. ICAM-1 es más conocida por su papel en la adhesión de las células inmunológicas; su ligando es el antígeno 1 asociado con la función linfocitaria.

Los rinovirus son los que se conocen como virus del resfriado común. Representan una de las principales causas de síndromes de URI en todos los grupos etarios, en especial niños mayores y adultos. La enfermedad de las vías respiratorias inferiores causada por rinovirus es poco común. El periodo usual de incubación es de 2 a 3 días y los síntomas agudos duran en general de tres a siete días. Es interesante señalar que el daño en las células de la mucosa es mínimo durante la enfermedad. Los datos sugieren que la activación y un incremento en las cininas, en particular la bradicinina, pueden tener una función importante en la patogenia del aumento en secreciones, vasodilatación e irritación de la faringe. Las infecciones por rinovirus pueden ocurrir en cualquier época del año. Los máximos epidémicos tienden a ocurrir desde principio de los meses de otoño y primavera.

DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Los rinovirus pueden diagnosticarse mediante amplificación de genoma viral por medio de RT-PCR en especímenes de la nasofaringe. En la actualidad, no se dispone de terapia específica ni de un método de prevención con vacunas. Las perspectivas para el desarrollo de una vacuna apropiada parecen menos promisorias. La multiplicidad de serotipos y su tendencia a ser tipoespecíficos en la producción de anticuerpos parecen demandar el desarrollo de una vacuna multivalente, lo cual sería sumamente difícil de lograr. Sin embargo, los estudios recientes han sugerido que un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor del virus o el uso de un receptor soluble recombinante (ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1) podría bloquear la unión de los rinovirus. Falta por verse si estas observaciones pueden traducirse en aplicaciones eficaces para prevención o tratamiento. En este momento, la actitud hacia estos virus se resume mejor con las palabras de sir Christopher Andrewes, quien sugirió que cabe aceptar estas infecciones como “uno de los emocionantes riesgos de ser mortales”.

Los coronavirus contienen un genoma RNA lineal monocatenario de sentido positivo, que está rodeado por una envoltura que incluye una bicapa lipídica derivada de membranas del retículo endoplasmático rugoso y de Golgi de células infectadas. Espinas en forma de pétalo o de garrote (peplómeros), que miden aproximadamente 13 nm, se proyectan desde la superficie de la envoltura, lo que imparte un aspecto de una corona de espinas o una corona solar. Los peplómeros desempeñan un papel importante en la unión al receptor de la célula huésped y en la inducción de respuestas inmunitarias neutralizante y celular. En la figura 9–9 se muestra la estructura del coronavirus. Los coronavirus se replican en el citoplasma, por lo general como otros virus RNA de sentido positivo, pero adquieren una envoltura a partir del retículo endoplasmático o del aparato de Golgi. Al igual que los rinovirus, los coronavirus se consideran causas primarias del resfriado común. Con base en estudios serológicos, se estima que pueden causar hasta 5 a 10% de los resfriados comunes en adultos, y una proporción similar de las enfermedades respiratorias inferiores en niños.

El número de serotipos se desconoce; dos cepas de coronavirus humanos (hCoV) —hCoV-229E y hCoV-OC43— se han estudiado hasta cierto grado; es factible que ocasionen brotes como los de los rinovirus y que ocurra reinfección por el mismo serotipo. Los receptores celulares para estas cepas son una metaloproteinasa de superficie celular y un receptor de ácido siálico similar al que se une al virus de la gripe C. Más aún, también se han descrito otras tres cepas. Incluyen NL63 (coronavirus NL), una especie similar llamada NH (coronavirus New Haven), y HKU1 (coronavirus Hong Kong). Todas producen síndromes similares que varían desde enfermedad respiratoria superior a enfermedad respiratoria inferior.

A finales de 2002, apareció en China una enfermedad llamada síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome), se diseminó en todo Asia, y ahora se encuentra en todo el mundo. La causa se ha identificado como otro coronavirus previamente no descrito llamado SARS-CoV, con virulencia extraordinariamente alta para seres humanos. Se ha secuenciado el genoma del coronavirus que causa SARS, y el virus tiene la capacidad para mutar como otros virus RNA. La ruta de transmisión es similar a la de otros virus del resfriado común, como contacto directo de los ojos, la nariz y la boca con gotitas infecciosas. El riesgo de transmitir la enfermedad a una persona es mayor alrededor del día 10 de la enfermedad, cuando se excreta la cantidad máxima de virus desde las vías respiratorias. La población de edad más avanzada tiene riesgo más alto que las personas más jóvenes y los niños.

En 2012, apareció en Arabia Saudita una enfermedad llamada síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS, Middle East respiratory syndrome) que causó una ARD mortal que llevó a insuficiencia renal, y que se produjo por un nuevo coronavirus conocido como coronavirus MERS (MERS-CoV). Este virus es similar al del SARS, pero aún es diferente del coronavirus que causa el SARS y de otros coronavirus humanos. La mayor parte de los casos de MERS se ha enlazado con viajar o vivir en la península arábiga. El MERS afecta a personas de todos los grupos de edad. Si bien se desconocen los mecanismos de transmisión exactos, más probablemente ocurre por contacto estrecho con personas enfermas o por atender a una persona infectada o vivir con ella. El período de incubación es de 2 a 14 días (promedio 5 a 6 días). Los síntomas de síndrome respiratorio agudo grave son fiebre, tos y falta de aliento. Mientras que algunos pacientes experimentan náuseas, vómitos y diarrea, muchos presentan complicaciones graves, como neumonía e insuficiencia renal. La tasa de letalidad del MERS es de alrededor de 30 a 40%. Las personas con otras enfermedades subyacentes y sistema inmunitario debilitado presentan enfermedad grave. No hay tratamiento específico o vacuna; se recomienda cuidado de soporte y tomar medidas preventivas para proteger contra infección respiratoria.

El bocavirus humano se descubrió por vez primera en 2005 al usar métodos de detección moleculares. Es un parvovirus nuevo que es un virus DNA monocatenario, desnudo con cápside, pequeño (20 nm). A diferencia de otros parvovirus humanos, el parvovirus B19 que causa eritema infeccioso (cara abofeteada; véase en el capítulo 10 la virología detallada del parvovirus), ha quedado implicado principalmente como una causa de sibilancias y algunas enfermedades respiratorias en niños. Además, el bocavirus también se ha aislado a partir de las heces de lactantes con síntomas de gastroenteritis. Se han identificado tres cepas de bocavirus humanos (HBoV): HBoV-1, 2 y 3. Los síntomas son tos, fiebre y sibilancias. El diagnóstico requiere métodos de PCR; están en proceso más estudios para determinar su conducta epidemiológica y contribución relativa a la morbilidad respiratoria.

Los reovirus se han asociado con infección de las vías respiratorias superiores, fiebre, gastroenteritis, enfermedad febril y exantema durante la niñez. Los reovirus (también conocidos como virus respiratorios entéricos huérfanos, respiratory enteric orphan, reo) son viriones con cápside desnudos que contienen genomas RNA bicatenarios segmentados y una vaina de proteína externa e interna (doble). Además, los viriones contienen RNA polimerasa dependiente de RNA; estos virus bicatenarios se transcriben y replican en el citoplasma al usar su propia RNA polimerasa. Los virus progenie se ensamblan en el citoplasma de las células infectadas, y se liberan mediante lisis celular; son omnipresentes, y se han encontrado en humanos, simios, roedores, ganado vacuno y varios otros huéspedes. Se han estudiado en detalle en modelos experimentales, lo que ha revelado mucho conocimiento básico acerca de la genética y la patogénesis virales en el ámbito molecular. Tres serotipos infectan a humanos y se asocian con varias enfermedades; sin embargo, aún no se entienden su papel y mecanismos en la enfermedad de humanos. Los reovirus que causan enfermedades diarreicas se comentan en el capítulo 15, y las enfermedades por arbovirus se consideran en el capítulo 16.