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VIRUS DE LA INFLUENZA (GRIPE) Descripción general
Tres tipos de virus de la influenza (A, B y C) infectan a los humanos. Los virus de la influenza tipos A y B causan síntomas más graves que el virus tipo E. El virus de la influenza A, que tiene varios subtipos con base en la hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N), pasa por más cambios genéticos que los tipos B y C. Se trata de virus RNA segmentados, de sentido negativo, con envoltura, que se replican en el núcleo de las células infectadas. La propagación directa por gotitas es el modo de transmisión más común, y su periodo de incubación es de alrededor de dos días. El virus se multiplica en células epiteliales respiratorias ciliadas, lo cual lleva a anormalidades ciliares funcionales y estructurales, incluso interferencia con el mecanismo de limpieza mecánica de las vías respiratorias. La enfermedad típica por virus de la influenza se caracteriza por un inicio súbito (en el transcurso de varias horas) de fiebre, dolores musculares difusos y escalofríos; esto va seguido en el transcurso de 12 a 36 horas por síntomas respiratorios, como rinitis, fiebre, mialgia, cefalea, tos, ocasionalmente escalofríos con temblores, y dificultad respiratoria. La fase aguda por lo general dura 3 a 5 días, pero el regreso completo a las actividades normales quizá tome de 2 a 6 semanas. En ocasiones, los pacientes presentan una infección viral progresiva que causa neumonía viral y algunas manifestaciones poco comunes, como disfunción del sistema nervioso central (CNS, central nervous system), miositis y miocarditis. La complicación más común de la infección por virus de la influenza es la superinfección bacteriana que por lo general da por resultado neumonía bacteriana. La infección por este virus suele prevenirse mediante vacunación anual, que se formula cada año debido a variaciones antigénicas menores que permiten al virus escapar de la inmunidad preexistente por vacunación o infección previa.
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CARACTERÍSTICAS DEL GRUPO DE VIRUS DE LA INFLUENZA (GRIPE)
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Los virus de la influenza son miembros del grupo o familia ortomixovirus, que son virus envueltos, pleomórficos, RNA segmentado de una sola cadena de sentido negativo. Se clasifican en tres tipos principales: A, B y C, con base en diferencias antigénicas en sus antígenos ribonucleoproteína (NP) y de proteína de matriz (M). Los virus de la influenza A son los más extensamente estudiados debido a su predominio en epidemias, y gran parte de la exposición que sigue se basa en el conocimiento de este tipo. En general causan una enfermedad más grave y epidemias más amplias que los otros tipos; de manera natural infectan una amplia variedad de especies, incluyendo mamíferos y aves, y tienen una gran tendencia a pasar por cambios antigénicos importantes (cuadro 9–1). Los virus de influenza B son más estables en cuanto a su antígeno, se sabe que infectan a los seres humanos y focas en condiciones naturales y en general se presentan en brotes más localizados. Los virus de influenza C parecen ser causas relativamente menores de enfermedad y afectan a humanos y cerdos.
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✺ Los virus de la influenza (ortomixovirus) se dividen en tres tipos: A, B y C.
✺ El virus de la influenza A tiene la mayor virulencia y predomina en propagaciones epidémicas debido a su capacidad para pasar por cambios genéticos, y la existencia en varias especies.
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Los virus de influenza A y B consisten cada uno en una nucleocápside que contiene ocho segmentos de RNA de cadena única, en sentido negativo, que están envueltos en una membrana bilipídica derivada de la membrana plasmática de la célula hospedera. El lado interno de la envoltura contiene una capa de proteína matriz específica del virus (M1). Dos glucoproteínas específicas del virus, hemaglutinina (HA o H) y neuraminidasa (NA o N), están alojadas en la superficie exterior de la envoltura bicapa lipídica y parecen como “espículas” o “espinas” sobre la superficie del virión. La proporción entre H y N por lo general es de 4 o 5 a 1; hay otra proteína de membrana integral en el virus de la influenza A conocida como proteína de canal de iones M2. La figura 9–1 ilustra la conformación del virus de la gripe A. El virus de la gripe B es un poco similar, pero tiene una proteína de membrana integral singular, NB en lugar de M2, que también se cree que funciona como un canal de iones. La influenza C difiere de las otras en cuanto a que sólo posee siete segmentos de RNA y no tiene neuraminidasa y se enlaza con un receptor celular diferente del de los tipos A y B.
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✺ Los virus de la influenza son virus RNA con envoltura, con genoma RNA segmentado de sentido negativo.
Espículas o espinas de hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) específicas para virus se expresan sobre la envoltura.
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Las glucoproteínas específicas del virus son antigénicas y tienen una importancia funcional especial en la patogenia e inmunidad. La hemaglutinina tiene la capacidad de aglutinar los glóbulos rojos de ciertas especies (p. ej., pollos y conejillos de Indias) in vitro. Su principal función biológica es servir como punto de unión para receptores de glucoproteína o glucolípidos que contengan ácido N-acetilneuramínico (siálico) en la superficie de las células respiratorias humanas, lo cual es un primer paso esencial para iniciar la infección de las células.
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✺ La hemaglutinina se une al receptor (glucoproteína ácido siálico) sobre la célula huésped para fijación viral.
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La neuraminidasa es una enzima hidrolítica antigénica que actúa sobre los receptores de hemaglutinina al dividir su ácido neuramínico (siálico) terminal. El resultado es destrucción de la actividad del receptor, lo cual puede ayudar a prevenir superinfección o agregación de partículas de virus en la célula infectada. La neuraminidasa desempeña varias funciones: puede inactivar una sustancia receptora mucoproteína libre en las secreciones respiratorias, que por lo demás podría unirse a la hemaglutinina viral y evitar el acceso del virus a la superficie celular. La neuraminidasa en ocasiones promueve la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula huésped para la entrada de virus. Es más importante aún el hecho de que que la neuraminidasa ayuda a la liberación de partículas de virus recién formadas desde células infectadas. Las partículas de virus recién formadas se agregan sobre la superficie celular al fijarse a ácido siálico por medio de sus hemaglutininas, pero la neuraminidasa elimina el ácido siálico del receptor de superficie celular, lo que permite que el virus se libere e infecte otras células. Los anticuerpos contra la neuraminidasa específicos para tipo parecen inhibir la propagación del virus en el huésped infectado y limitar la cantidad de virus que se libera desde células huésped.
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✺ La neuraminidasa promueve un paso sin contratiempos para el virus en el tracto respiratorio al desactivar receptores de mucoproteína en secreciones respiratorias.
✺ La neuraminidasa tiene un papel importante en la liberación de virus desde células infectadas
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En la figura 9–2 se ilustra el ciclo de replicación del virus de la influenza. Después de entrada del virus al citoplasma de las células huésped, nucleocápsides (complejo de RNA-proteína virales) con complejo de RNA polimerasa dependiente de RNA viral (PB2, PB1, PA—véase el cuadro 9–2) se mueven hacia el núcleo para transcripción y replicación (singular para los virus RNA). La preparación de la transcripción de mRNA viral se realiza al usar cebadores RNA, con caperuza, del hospedero, mientras que la síntesis de RNA viral se realiza mediante RNA polimerasa dependiente de RNA viral. Los mRNA virales se transportan en el citoplasma para la síntesis de proteína, lo cual va seguido por translocación de proteínas en diversos sitios como H y N sobre la superficie celular y la nucleocápside en el núcleo. La replicación de RNA genómico viral (-) se lleva a cabo mediante RNA polimerasa viral por medio de intermediarios RNA de sentido positivo, seguido por ensamble de nucleocápsides.
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La neuraminidasa destruye el receptor viral, lo que evita la agregación y superinfección en células infectadas.
✺ La transcripción de mRNA, y la replicación de RNA genómico, virales, ocurren en el núcleo al usar RNA polimerasa viral y cebadores de RNA de la célula huésped.
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El ensamblaje de la nucleocápside ocurre en el núcleo de la célula, pero el ensamblaje final del virus ocurre en la membrana plasmática. Las ribonucleoproteínas están envueltas en la membrana plasmática, que para ese momento contiene hemaglutinina y neuraminidasa. Se forman “yemas” y los viriones intactos salen de la superficie de la célula (figura 9–2).
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✺ Las nucleocápsides se ensamblan en el núcleo, y el virus se ensambla en el citoplasma por medio de gemación desde la membrana plasmática.
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Los virus de influenza A se aislaron por primera vez en 1933 a través de inoculación intranasal a hurones, los cuales desarrollaron enfermedades respiratorias febriles. Los virus se replican en el saco amniótico del huevo embrionado de gallina, donde se puede detectar su presencia a través de la prueba de hemaglutinación. La mayoría de las cepas también se pueden aislar con facilidad en sistemas de cultivos celulares, como las células renales primarias de mono. Algunas causan efectos citopáticos en el cultivo.
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La propagación viral y aislamiento de los virus de influenza A se realizó en cultivos de huevos o células de mamíferos.
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El método más eficiente de detección es la demostración de hemadsorción por adherencia de eritrocitos a las células infectadas que expresan hemaglutinina o por aglutinación de eritrocitos por parte del virus ya liberado en el líquido extracelular. Entonces es posible identificar de manera específica el virus mediante inhibición de estas propiedades al añadir anticuerpos a la hemaglutinina. Este método se denomina inhibición de la hemadsorción o inhibición de la hemaglutinación (HI, hemagglutination inhibition), dependiendo de si la prueba se realiza, respectivamente, en las células infectadas o en el virus extracelular. Debido a que la hemaglutinina es antigénica, las pruebas de HI también se pueden emplear para detectar anticuerpos en sujetos infectados. La investigación ha mostrado que el anticuerpo dirigido contra la hemaglutinina específica es sumamente eficaz para neutralizar la infectividad del virus.
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La inhibición de la hemadsorción y de la hemaglutinación se utiliza para detectar la presencia de virus.
Los anticuerpos antihemaglutinina son detectables en el suero de pacientes infectados.
La inhibición de la hemaglutinación también permite detectar anticuerpos.
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Aquí se analiza con detalle la influenza A debido a su gran importancia clínica y epidemiológica.
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El virión de la influenza A contiene ocho segmentos en sentido negativo de RNA de cadena única con responsabilidades genéticas definidas. Estas funciones incluyen codificación de proteínas específicas del virus (figura 9–1; cuadro 9–2). Un aspecto único de los virus de influenza A es su capacidad para desarrollar una amplia variedad de subtipos a través de procesos de mutación e “intercambio” de genes completos entre cepas, lo cual se denomina reordenamiento. La recombinación que ocurre cuando se ensamblan nuevos genes a partir de secciones de otros genes, se piensa que ocurre rara vez, con mucho. Estos procesos dan por resultado cambios antigénicos denominados derivadas (drifts, mutación) y cambios (shifts, reordenamiento o recombinación), que se discutirán en breve.
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✺ El genoma del virus de la influencia A tiene 8 segmentos de RNA de sentido negativo, cada uno de los cuales codifica para al menos una proteína.
✺ La mutación (variaciones antigénicas menores) y el reordenamiento (variaciones antigénicas mayores) producen cambios antigénicos en el virus.
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Los 18 subtipos reconocidos de hemaglutinina (H) y 11 subtipos conocidos de neuraminidasa (N) que existen entre los virus de influenza A y que circulan en aves y mamíferos representan un reservorio de genes virales que pueden pasar por un reordenamiento o “combinación” con cepas humanas. Aunque los 16 subtipos de hemaglutininas y nueve de neuraminidasas se han identificado en aves acuáticas, los cerdos están infectados con dos hemaglutininas (H1 y H3) y neuraminidasas (N1 y N2) importantes y los caballos con dos H (H3 y H7) y dos N (N7 y N8). Dos nuevos subtipos, H17N10 y H18N11, han sido identificados en murciélagos. Tres hemaglutininas (H1, H2 y H3) y dos neuraminidasas (N1 y N2) parecen ser de mayor importancia en las infecciones humanas; estos subtipos están nombrados de acuerdo con los antígenos H y N en su superficie (H1N1, H3N2). También puede haber diferencias (desviaciones) antigénicas más sutiles, pero a veces más importantes, dentro de cada subtipo. Estas diferencias se designan según el principal virus representativo con el que se relacionan de manera más estrecha en un sentido antigénico, utilizando el lugar de su aislamiento inicial, número de aislamiento y año de detección. Por ejemplo, dos cepas H3N2 que difieren en antígenos sólo de manera leve son A/Texas/1/77(H3N2) y A/Bang-kok/1/79(H3N2).
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Los subtipos de virus de la influenza A con base en antígenos H y N, incluso 18 subtipos de H y 11 subtipos de M, se encuentran en varias especies.
✺ Tres subtipos de H (H1, H2 y H3) y dos subtipos de N (N1 y N2) existen en humanos.
✺ En todas las cepas ocurren cambios sutiles, conocidos como variaciones antigénicas menores (mutación), mientras que los cambios drásticos como variaciones antigénicas mayores (reordenamiento) suceden cuando dos cepas de virus de la influenza A estrechamente relacionadas infectan la misma célula.
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Las desviaciones antigénicas dentro de los principales subtipos pueden implicar antígenos H o N, al igual que los genes que codifican otras proteínas estructurales y no estructurales y pueden provenir de diferencias tan pequeñas como una sola mutación en el RNA viral. Estas mutaciones son producto de la enzima polimerasa del RNA viral debido a que carece de capacidad de corrección de errores. Es posible que el mutante predomine a causa de presiones inmunológicas selectivas en la población hospedadora (figura 9–3). Tales desviaciones son comunes entre los virus de influenza A y ocurren cuando menos cada pocos años y, a veces, incluso durante el curso de una sola epidemia. También pueden ocurrir desviaciones en los virus de influenza B, pero son considerablemente menos frecuentes.
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✺ Las variaciones antigénicas menores ocurren entre cada año y cada algunos años con virus de la gripe A, mientras que las variaciones antigénicas mayores suceden de manera repentina e impredecible.
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En contraste con las mutaciones de ocurrencia frecuente que causan la desviación antigénica entre las cepas de influenza A, los cambios importantes (más de 50%) en las secuencias de nucléotidos de los genes H y N pueden ocurrir de manera repentina e impredecible. A éstos se les conoce como cambios antigénicos (la figura 9–3 ilustra la diferencia entre desviaciones y cambios antigénicos). Cuando surgen “nuevas” cepas epidémicas, lo más probable es que hayan circulado en reservas animales o aviarias, donde han atravesado por un reordenamiento genético (y a veces también mutación), y que después se hayan readaptado y contagiado a hospederos humanos con una proporción suficiente de la población que tiene poca o ninguna inmunidad a los “nuevos” subtipos. Un ejemplo fue la aparición del virus de la gripe aviar A (H5N1) en Hong Kong en 1997, que causó infección en humanos. La propagación mundial de la gripe aviar (H5N1 y otros) continuó durante 1997 y después, con varios casos más cada año. Los estudios indicaron que todos los segmentos de RNA se derivaron del virus de la gripe aviar A, pero un inserto único que codificó para varios aminoácidos adicionales en la proteína hemaglutinina facilitó la división por enzimas celulares de ser humano. Además, ocurrió una sustitución de aminoácido único en la proteína PB2 polimerasa; estas dos mutaciones juntas hacen que el virus sea más virulento para humanos; afortunadamente, la transmisión de una persona a otra fue baja (véase más adelante). Un ejemplo reciente es el surgimiento del virus de la gripe porcina (H1N1) en México y en el sudoeste de Estados Unidos en 2009, que contenía segmentos de virus de la gripe aviar, humana y porcina A, se transmitió fácilmente a personas y causó una enfermedad grave, principalmente en adultos inmunocompetentes jóvenes, e incluso muertes. En 2013, una nueva cepa de virus aviar (H7N9) infectó a seres humanos en el este de China, y dio por resultado enfermedad grave, incluso muertes. El virus H7N9 se ha encontrado en pollos, patos y palomas en los mercados de aves vivas en el este de China. H7N9 seguía causando infecciones y muertes en humanos en China incluso en 2017. No hay evidencia sólida de transmisión de un ser humano a otro, porque la mayoría de las personas infectadas tuvo contactos con pollos enfermos. Con base en el análisis genético, H7N9 muestra capacidad de respuesta a inhibidores de la neuraminidasa, y el virus ha adquirido algunas mutaciones que pueden permitirle infectar a mamíferos y humanos.
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Los nuevos subtipos generados también pueden desarrollar mutaciones.
Los virus H1N1 (humano) y H5N1 (aviar) atacan diferentes regiones de las vías respiratorias.
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Existen barreras moleculares humanas que limitan la transmisión entre personas del virus de influenza aviar (H5N1). Una de las barreras más importantes es que los virus de influenza aviar y humana se dirigen a regiones diferentes de las vías respiratorias humanas. Aunque el receptor de los virus de influenza es la glucoproteína de ácido siálico (SA, sialic acid), existe una importante diferencia en las posiciones de los azúcares en el SA, con α 2,6 galactosa del SA para el virus de influenza humana y para el virus de influenza aviaria (H5N1). El receptor del virus de influenza humana, α 2,6 galactosa del SA, es dominante en las células epiteliales de la mucosa nasal, senos paranasales, tráquea y bronquios, en tanto que el receptor del H5N1, α 2,3 galactosa del SA, se encuentra principalmente en las células bronquiolares no ciliadas en la unión entre bronquiolos respiratorios y alveolos. Es interesante que la cepa A/Hong Kong/213/03 (H5N1) aislada de un paciente reconoce tanto los receptores de α 2,6 galactosa como los α 2,3 galactosa y se enlaza de manera extensa tanto con las células bronquiales como con las alveolares. Más importante todavía, el virus de la gripe porcina H1N1 de 2009 fue transmitido de una persona a otra con facilidad debido a que se une al receptor α 2,6 galactosa del SA encontrado en el tracto respiratorio superior y causa una gravedad extrema porque infecta la porción inferior de los pulmones al interactuar con el receptor α 2,3 galactosa del SA.
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En tanto que los receptores de H1N1 (humano) dominan en la parte superior del tracto respiratorio, los receptores del H5N1 (aviar) se localizan en la porción inferior del pulmón en los humanos.
El H1N1 (porcino) interactúa con receptores en el tracto respiratorio tanto superior como inferior.
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Con frecuencia, los cambios antigénicos mayores, que ocurrieron aproximadamente cada 8 a 10 años en el siglo XX, produjeron graves epidemias o pandemias entre poblaciones con pocos o ningunos anticuerpos preexistentes para los nuevos subtipos. Ejemplos incluyen la aparición de un subtipo de H1N1 en 1947, seguido de un cambio abrupto a una cepa H2N2 en 1957, que causó la pandemia de gripe asiática. Un importante cambio posterior ocurrido en 1968 a un subtipo H3N2 (gripe de Hong Kong) condujo a otro que causó una epidemia un tanto menos grave. La gripe rusa, que apareció a finales de 1977, fue causada por un subtipo H1N1 muy similar al que dominó entre 1947 y 1957 (cuadro 9–3). La gripe porcina que apareció en abril de 2009 en México y en el sudoeste de Estados Unidos fue una cepa H1N1 previamente no reconocida, que causó un síndrome de dificultad respiratoria aguda grave, incluso muertes, especialmente en adultos inmunocompetentes sanos y jóvenes. El análisis adicional reveló que el virus de la gripe porcina H1N1 de 2009 fue un intercambio que contenía componentes genéticos de cuatro virus de la gripe diferentes: gripe porcina norteamericana, gripe aviar norteamericana, gripe del ser humano y virus de la gripe porcina de origen eurasiático. Durante los tres meses subsiguientes, esta cepa, designada cepa de origen porcino 2009 A (H1N1), se propagó con rapidez en todo el mundo. Afortunadamente, la pandemia disminuyó durante las estaciones siguientes. De este modo, los requerimientos clave para una cepa de virus de la gripe pandémica son: 1) generación de un nuevo subtipo de gripe A, 2) que causa una enfermedad grave y 3) que se transmite fácilmente de un ser humano a otro. Si bien en 2006 el H5N1 satisfizo dos de estos tres requisitos, el virus de la gripe porcina H1N1 satisfizo estos tres prerrequisitos en 2009. Cada infección nueva de ser humano es una oportunidad para que el virus cambie.
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✺ Los cambios antigénicos mayores se correlacionan con epidemias serias o pandemias.
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Los conceptos de cambio y desviación antigénicos en las infecciones por virus de influenza A humana pueden resumirse en forma aproximada de la siguiente manera: aparecen cambios periódicos en los principales componentes antigénicos, lo cual provoca en general epidemias importantes en poblaciones con poca o ninguna experiencia inmunológica con el subtipo. A medida que se agota la población de individuos susceptibles (es decir, un número cada vez mayor de personas adquiere inmunidad específica del subtipo), el subtipo continúa circulando durante un tiempo, atravesando por mutaciones que tienen sutiles variaciones antigénicas de una temporada a otra. Esto permite que siga habiendo cierto grado de transmisión viral. La infectividad persiste debido a que la inmunidad específica a un subtipo no protege por completo contra cepas que han pasado por una desviación; por ejemplo, es posible que un individuo tenga anticuerpos que le protegen razonablemente bien contra la influenza A/Texas/77 (H3N2), pero en los siguientes años sigue siendo susceptible a reinfección por influenza A/Bangkok/79(H3N2). Sin embargo, finalmente la inmunidad general de la población es suficiente para minimizar el potencial epidémico del subtipo mayor y de sus cepas desviadas. Por desgracia, la batalla nunca está ganada por completo; el escenario está listo para la aparición repentina y en general impredecible de un subtipo completamente nuevo que quizá no haya circulado entre los seres humanos durante 20 o más años. Un ejemplo que se observó en 2009 fue cuando apareció un virus de la gripe porcina H1N1 que no se había observado previamente, y la población existente no tenía inmunidad a sus componentes.
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Las pequeñas desviaciones antigénicas permiten que el virus de la influenza se mantenga en la población.
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Los humanos son los principales hospederos de los virus de influenza y la enfermedad respiratoria intensa es la manifestación primordial de la infección.
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¿Por qué el virus de la influenza A posee la capacidad de generar nuevas cepas?
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Sin embargo, los virus de influenza A estrechamente relacionados con aquellos que son frecuentes en las personas circulan entre muchas especies de mamíferos y aves. Como ya se indicó, algunas de estas cepas pueden atravesar por mutación antigénica o recombinación genética (intercambio) y surgir como una nueva cepa epidémica en humanos.
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✺ Las cepas humanas, de animales y aviares son similares, pero pueden tener diferencias en las especificidades de receptor.
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Desde el siglo XVI se han descrito brotes característicos de influenza y casi cada año han ocurrido brotes de diversa intensidad. Varias pandemias ocurrieron en 1743, 1889–1890, 1918–1919 (influenza española), 1957–1958 (influenza asiática), 1968–1969 (influenza en Hong Kong), 1977–1978 (influenza rusa) y 2009–2010 (influenza porcina). Estos episodios se asociaron con tasas particularmente elevadas de mortalidad; se piensa que la influenza española causó entre 30 y 50 millones de muertes y algunos historiadores estiman que la cifra en todo el mundo fue más cercana a 100 millones de muertes. En general, los ancianos y los individuos de cualquier grupo etario con problemas cardiacos o pulmonares tienen la tasa más alta de mortandad. Sin embargo, los casos graves de gripe porcina de 2009 se observaron principalmente entre la población adulta joven y sana.
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La influenza o gripe pandémica generalmente causa mortalidad alta.
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El contagio directo por gotas es el modo más común de transmisión. Las infecciones por influenza en climas templados tienden a ocurrir con más frecuencia durante el invierno. Las principales epidemias de influenza A ocurren en general a intervalos de dos a tres años y las epidemias por influenza B ocurren en forma irregular, por lo general cada cuatro a cinco años. La epidemia típica se desarrolla durante un periodo de tres a seis semanas y puede afectar al 10% de la población. Las tasas de enfermedad pueden superar 30% entre niños en edad escolar, residentes de instituciones cerradas y grupos industriales. Uno de los principales indicadores de la actividad de los virus de influenza es el aumento abrupto de ausentismo escolar o industrial. En epidemias graves por influenza A, el número de decesos informados en un área determinada del país supera con frecuencia el número esperado para ese periodo. Este aumento significativo, conocido como exceso de mortalidad, es otro indicador de una enfermedad grave y generalizada. Es poco común que el virus de influenza B cause epidemias así de graves. En general, los virus de influenza no son estables en el ambiente y son sensibles al calor, pH ácido y solventes. En contraste, los virus de influenza aviar (H5N1 y otros) conservan su infectividad durante varias semanas fuera del hospedero. El virus aviar se propaga en las secreciones respiratorias y en las heces y sobrevive en las heces durante largo tiempo.
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La estacionalidad favorece los meses de invierno que pueden permitir que el virus de la gripe sobreviva un poco más tiempo en el ambiente.
Los intervalos epidémicos por lo general son de unos cuantos años.
El exceso de mortalidad o el aumento en ausentismo son indicadores de epidemias.
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Piense ➱ Aplique 9–1. Porque el virus de la gripe existe en múltiples subtipos, como H1N1, H3N2, etc., en varias especies. Dos subtipos pueden infectar la misma célula de un hospedero, como cerdos o humanos, lo cual puede ir seguido de replicación y reordenamiento (variaciones antigénicas mayores) para generar más de 250 combinaciones. En estos subtipos nuevos también pueden ocurrir variaciones antigénicas menores.
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Los virus de la influenza tienen una predilección por el tracto respiratorio debido a la presencia de sus receptores. Se multiplican en células epiteliales respiratorias ciliadas, lo cual lleva a anormalidades funcionales y estructurales de los cilios, y rara vez se detecta viremia. Esto se acompaña por desactivación de la síntesis de proteína y ácido nucleico en las células afectadas, la liberación de enzimas hidrolíticas lisosómicas y descamación de las células epiteliales tanto ciliadas como productoras de moco. De este modo, existe una interferencia sustancial con los sistemas de depuración mecánica de las vías respiratorias. El proceso de muerte celular programada (apoptosis) produce fragmentación de componentes del complemento, lo cual conduce a inflamación localizada. Al inicio de la infección, el principal estímulo quimiotáctico se dirige hacia los leucocitos mononucleares, que constituyen el principal componente inflamatorio. Es posible que el epitelio respiratorio no se restaure a su estado normal durante 2 a 10 semanas después de la lesión inicial.
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✺ El virus se multiplica en las células epiteliales ciliadas de las vías respiratorias superiores, y causa anormalidades estructurales y funcionales.
✺ Bloqueo de las síntesis en la célula huésped, liberación de enzimas lisosomales, y descamación de células ciliadas y productoras de moco.
✺ Hay alteración de los mecanismos de limpieza de las vías respiratorias.
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Las partículas virales también son tóxicas para los tejidos; esta toxicidad se puede demostrar al inocular en ratones altas concentraciones de viriones inactivados, las cuales producen cambios inflamatorios agudos en ausencia de penetración viral o replicación dentro de las células. Otras funciones de la célula hospedera también se alteran gravemente, en particular durante la fase aguda de la infección. Estas funciones incluyen actividades quimiotácticas, fagocíticas e intracelulares destructivas de los leucocitos polimorfonucleares y quizá también las actividades de los macrófagos alveolares.
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La toxicidad viral causa inflamación.
Se comprometen las defensas fagocíticas del hospedero.
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El resultado final de estos efectos es que, al ingresar a las vías respiratorias, los virus causan daño celular, en especial en el epitelio respiratorio, lo cual provoca una respuesta inflamatoria aguda y altera las respuestas mecánicas y celulares del hospedero. Este daño deja al hospedador sumamente susceptible a una superinfección bacteriana invasiva. Los estudios in vitro también sugieren que los patógenos bacterianos, como los estafilococos, pueden adherirse con mayor facilidad a las superficies de las células infectadas por el virus de influenza. La recuperación de la infección comienza con la producción de interferón (α/β), que limita la replicación adicional de virus, y con la rápida generación de células asesinas naturales. Poco después, las células T citotóxicas restringidas por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase I aparecen en grandes números para participar en la lisis de las células infectadas por virus y, de este modo, en el control inicial de la infección. A esto le sigue la aparición de anticuerpos locales y humorales junto con una inmunidad celular en evolución y más duradera; por último, se repara el tejido dañado.
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El daño tisular crea susceptibilidad a la invasión bacteriana.
Las respuestas del interferón y de las células T citotóxicas se asocian con la recuperación.
¿Por qué el mecanismo de limpieza de las vías respiratorias está alterado en la infección por virus de la gripe?
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Aunque las respuestas inmunitarias mediadas por las células sin duda son importantes en las infecciones por el virus de influenza, la inmunidad humoral se ha investigado en forma más amplia. De manera típica, los pacientes responden a la infección en el curso de algunos días produciendo anticuerpos dirigidos contra el grupo del antígeno ribonucleoproteico, hemaglutinina y neuraminidasa. Los valores máximos de anticuerpos por lo general se alcanzan en el curso de dos semanas a partir del inicio y después se van desvaneciendo gradualmente durante los siguientes meses a diversos niveles inferiores. Los anticuerpos contra la ribonucleoproteína parecen conferir poca protección o ninguna contra reinfección, porque es una proteína interna de la partícula de virus que no puede ser reconocida por anticuerpos circulantes. Los anticuerpos antihemaglutinina se consideran los más protectores; tienen la capacidad de neutralizar virus en el momento de reexposición, porque es una proteína de superficie del virus fácilmente reconocida por el anticuerpo. Empero, esa inmunidad es relativa, y hay diferencias cuantitativas de la capacidad de respuesta entre individuos. Además, los cambios antigénicos y las derivas antigénicas a menudo permiten que el virus subvierta la respuesta de anticuerpos en exposiciones subsiguientes. Los anticuerpos contra antígeno neuraminidasa no son tan protectores como los anticuerpos antihemaglutinina, pero están implicados en la limitación de la propagación del virus dentro del hospedero.
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✺ El anticuerpo antihemaglutinina tiene efecto protector.
Los anticuerpos contra antígeno neuraminidasa pueden limitar la propagación viral.
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Piense ➱ Aplique 9–2. Porque las células epiteliales ciliadas están dañadas, lo que lleva a pérdida de las funciones de los cilios.
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Los virus de influenza A y B tienden a causar las enfermedades más graves, en tanto que la influenza C parece ocurrir con poca frecuencia y en general produce una enfermedad más leve. El síndrome agudo típico asociado con la influenza es el que se describe a continuación.
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El periodo de incubación es breve, con una duración promedio de dos días. En general, el inicio es abrupto y los síntomas se desarrollan en el curso de unas cuantas horas; incluyen fiebre, mialgia, cefalea y escalofríos ocasionales. Luego de 6 a 12 horas, la enfermedad alcanza su máxima intensidad y se desarrolla una tos seca, improductiva. Los datos agudos persisten, a veces con empeoramiento de la tos, durante 3 a 5 días, seguidos de mejoría gradual. Aproximadamente una semana después del inicio, los pacientes se sienten mucho mejor; sin embargo, es posible que existan fatiga, debilidad inespecífica y tos como problemas persistentes y molestos durante dos a seis semanas adicionales.
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✺ Hay un periodo de incubación corto seguido por enfermedad aguda con síntomas, entre ellos fiebre, mialgia, cefalea y tos seca.
✺ Hay mejoría gradual en el transcurso de una semana, seguida por problemas residuales que persisten varias semanas.
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En ocasiones los pacientes desarrollan una infección progresiva que implica al árbol traqueobronquial y pulmones. En estas situaciones, el resultado es una neumonía que puede ser letal. Otras manifestaciones agudas inusuales de la influenza incluyen disfunción del sistema nervioso central, miositis y miocarditis. En lactantes y niños es posible que dos a 12 días después del inicio de la infección se desarrolle una peligrosa complicación conocida como síndrome de Reye; este último se caracteriza por grave infiltración grasa del hígado y edema cerebral. Este síndrome no sólo se asocia con virus de influenza, sino con una amplia variedad de enfermedades virales sistémicas. El riesgo aumenta en gran medida por exposición a salicilatos como la aspirina.
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✺ La infección viral progresiva en ocasiones produce neumonía que puede ser mortal.
✺ El síndrome de Reye, una complicación seria, puede aparecer 2 a 12 días después de la infección.
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La complicación más común e importante de la infección por virus de influenza es la superinfección bacteriana. En general, tales infecciones comprometen al pulmón, pero también puede ocurrir bacteriemia con siembra secundaria de sitios distantes. La superinfección, que puede desarrollarse en cualquier momento en la fase aguda o de convalecencia de la enfermedad, a menudo se anuncia por un empeoramiento abrupto en el estado del paciente luego de una estabilización inicial. Las bacterias que participan más comúnmente incluyen a Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus.
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✺ El empeoramiento súbito de los síntomas sugiere superinfección bacteriana.
✺ La superinfección bacteriana incluye S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus.
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En resumen, existen esencialmente tres maneras en que la influenza puede provocar la muerte:
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Enfermedad subyacente con descompensación. Los individuos con reservas cardiovasculares o pulmonares limitadas pueden sufrir un compromiso adicional por cualquier infección respiratoria. Así, están en particular riesgo ancianos y aquellas personas de cualquier edad con enfermedad cardiaca o pulmonar crónica.
Superinfección. La superinfección puede conducir a neumonía bacteriana y, en ocasiones, a infección bacteriana diseminada.
Progresión rápida directa. Menos comúnmente, la progresión de la infección viral puede llevar a neumonía viral abrumadora con asfixia. Este fenómeno se ha observado más comúnmente en pandemias graves; por ejemplo, la gripe española en 1918–1919 que a menudo produjo muerte fulminante en soldados jóvenes y sanos, y la epidemia de gripe porcina H1N1 en 2009 que causó una tasa de letalidad alta en personas jóvenes.
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Las manifestaciones clínicas de la gripe aviar (H5N1) y de la gripe porcina (H1N1) fueron variables; hubo fiebre alta, síntomas respiratorios, síntomas neurológicos, linfopenia y diarrea. El virus se replicó en la porción más baja de los pulmones mediante interacción con el receptor SA α-2,3 galactosa, lo cual dio lugar a neumonía viral primaria en ausencia de cualquier infección bacteriana secundaria, incluso muertes, especialmente en adultos jóvenes y sanos. Se creyó que la causa de la muerte se relacionó con diseminación sistémica, inundación alveolar, bloqueo del canal de Na+ y tormenta de citocinas (figura 7–5).
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¿Por qué el H5N1, virus de la gripe aviar, no se transmite fácilmente en seres humanos?
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Piense ➱ Aplique 9–3. El H5N1 no se transmite fácilmente a seres humanos porque su receptor (SA α 2, 3 galactosa) no se expresa sobre células de las vías respiratorias superiores, sino que se encuentra en células de las vías respiratorias inferiores.
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Durante la fase aguda de la enfermedad, los virus de la influenza se pueden detectar o aislar fácilmente a partir de especímenes de las vías respiratorias, como exudados nasofaríngeos, nasales y de la garganta. Sin embargo, los especímenes nasofaríngeos por lo general tienen rendimiento más alto de virus que los exudados nasales o de la garganta. Se dispone de diversas pruebas diagnósticas, entre ellas cultivo de virus, estudio serológico, ensayos de antígeno rápido y moleculares (ácido nucleico viral), inmunofluorescencia y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcription polymerase chain reaction). Los ensayos de antígeno rápido y de RNA se realizan en alrededor de 15 a 20 minutos; el ensayo de inmunofluorescencia rápida (antígeno), en alrededor de 1 a 4 horas; la RT-PCR de tiempo real, en 1 a 8 horas, y el cultivo de virus, en 3 a 10 días; estas pruebas detectan virus de la influenza tanto A como B. Casi todas las cepas crecen en cultivos primarios en células de riñón de mono, y se pueden detectar mediante hemadsorción o hemaglutinación. El diagnóstico serológico (prueba de anticuerpos) brinda ayuda considerable desde el punto de vista epidemiológico, y por lo general se efectúa al demostrar un incremento de 4 veces o más de los títulos de anticuerpos HI en especímenes de la etapa aguda y de convalecencia recolectados con 10 a 14 días de separación. En el capítulo 4 se presentan detalles acerca del ensayo de HI.
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✺ A menudo se usa detección de antígeno rápida mediante inmunoensayo enzimático, y RNA genómico por medio de PCR.
✺ Los virus pueden cultivarse en líneas de células.
El diagnóstico de anticuerpos es útil en sentido epidemiológico.
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Los dos enfoques básicos para el tratamiento de la influenza son los cuidados sintomáticos y la anticipación de las complicaciones potenciales, en particular la superinfección por bacterias. Una vez que se ha hecho el diagnóstico, por lo común se prescribe reposo, ingestión adecuada de líquidos, uso conservador de analgésicos para mialgia y cefalea, y antitusígenos para la tos intensa. Debe enfatizarse que los fármacos de venta sin receta deben utilizarse con precaución. Esto se refiere en particular a sustancias que contienen salicilatos (aspirina) y que se administran a niños, debido a que debe considerarse el riesgo de síndrome de Reye.
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Los tratamientos de sostén están indicados.
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Con frecuencia, la superinfección bacteriana se detecta por un empeoramiento rápido de los síntomas clínicos después de que los pacientes han presentado una estabilización inicial. No se ha demostrado que el tratamiento profiláctico con antibióticos mejore o reduzca la probabilidad de superinfección, pero sí aumenta el riesgo de adquisición de flora bacteriana más resistente en las vías respiratorias y hace que la superinfección sea más difícil de tratar. En forma ideal, los médicos deben instruir a los pacientes acerca de la historia natural de la infección por el virus de influenza y prepararse para responder con rapidez a las complicaciones bacterianas, si éstas se presentan, con un diagnóstico y tratamiento específicos.
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La profilaxis con antibióticos no previene la superinfección bacteriana.
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Se dispone de dos clases de fármacos antivirales para uso contra virus de la gripe: inhibidores de la neuraminidasa (N) e inhibidores de la proteína viral M2 (cuadro 9–4). Los inhibidores de la neuraminidasa son el oseltamivir (tamiflu) y el zanamivir (relenza), que se aprobaron en 1999 y bloquean la función de la enzima neuraminidasa de los virus de la influenza tanto A como B, que se requiere para la liberación, propagación e infectividad virales. El mecanismo de acción de estos inhibidores de la neuraminidasa es inhibir de manera competitiva la función de la enzima neuraminidasa viral. A medida que la neuraminidasa elimina ácido siálico de los receptores de glucoproteína, los inhibidores no dividen residuos de ácido siálico sobre la superficie de células hospederas y envolturas de virus de la gripe. Por ende, la hemaglutinina (H) viral se une a los residuos de ácido siálico no divididos, lo que da por resultado agregación viral en la superficie de la célula hospedera, e inhibición de la liberación de virus y de la reinfección de células. Estos fármacos son eficaces para reducir la gravedad de la infección por virus de la influenza si se toman en el transcurso de 48 horas luego del inicio de la enfermedad. El oseltamivir se recomienda para el tratamiento en sujetos de dos semanas de edad o más, y para quimioprofilaxis en los de un año de edad o más. El zanamivir se recomienda para el tratamiento en sujetos de siete años de edad o más, y para quimioprofilaxis en los de cinco años de edad o más. El zanamivir que se administra como inhalación oral no se recomienda para personas con enfermedad respiratoria subyacente. Ahora se ha demostrado resistencia viral para algunas cepas de virus de la influenza A, y en la actualidad es baja, pero esto podría cambiar en el futuro.
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✺ Los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamavir, son útiles para tratamiento de influenza A y B.
Los inhibidores de la neuraminidasa bloquean de manera competitiva la actividad y liberación viral de la neuraminidasa.
Hay mutantes resistentes a frecuencia baja, pero esto podría cambiar en el futuro.
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Los antivirales amantadina y rimantadina (las dos aminas simétricas) que se consideraron para tratamiento y profilaxis de infección por virus de la influenza A, pero no para la causada por virus de la influenza B, en la actualidad no se recomiendan porque el virus de la influenza A ha desarrollado resistencia a estos fármacos. El mecanismo de acción tanto de la amantadina como de la rimantadina era bloquear el canal de iones de la proteína M2 viral, lo que da por resultado interferencia con el papel clave para la proteína M2 en la eliminación temprana de la cubierta viral.
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En la actualidad no se recomienda el uso de amantadina y rimantadina debido a resistencia.
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El mejor método disponible para controlar la infección por virus de la influenza es la vacunación anual de todas las personas de seis meses de edad o más. Si bien todas las personas de más de seis meses de edad deben recibir la vacuna, es importante que la vacunación se dirija principalmente hacia los ancianos, individuos de todas las edades que tienen riesgo alto (p. ej., aquellos con enfermedad pulmonar o cardiaca crónica), y sus contactos cercanos, incluso personal médico y miembros del hogar, y embarazadas.
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Hay dos tipos de vacunas contra la influenza: vacuna contra la influenza muerta o inactivada (inyectada) y viva atenuada (aerosol nasal o FluMist); estas vacunas virales se vuelven a formular cada año para que coincidan más con los subtipos antigénicos del virus de la influenza A y B (dos virus de la influenza A y un virus B [trivalente] o dos virus de la influenza A y dos virus de la influenza B [tetravalente]) que estén causando infecciones en ese momento. Hay tres tecnologías diferentes aprobadas por la FDA para producir vacunas contra la influenza en Estados Unidos: 1) vacuna basada en huevo, 2) vacuna basada en células y 3) vacuna recombinante. La vacuna basada en huevo es la tecnología más común y más antigua usada para producir vacunas tanto inactivada como viva atenuada. Los virus de la vacuna candidatos se cultivan en huevos, se recolectan y se inactiva en (vacuna inyectada) o se debilitan para la vacuna viva atenuada (aerosol nasal). En la vacuna basada en células, los virus de la vacuna candidatos se hacen crecer en cultivos de células de mamífero, lo cual va seguido por recolección y preparación de las vacunas; este método requiere menos tiempo que la vacuna basada en huevo, y evita reacción alérgica al huevo en algunas personas. En la vacuna recombinante se utiliza la expresión de hemaglutinina (HA), el principal antígeno del virus de la influenza que produce respuesta inmunitaria protectora en las personas, en células de insecto, seguida por purificación del antígeno; esta es la tecnología más rápida para producir vacunas contra la influenza, libre de alergias al huevo; algunas de estas vacunas también incluyen adyuvantes.
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✺ En Estados Unidos se producen tres tipos de vacunas: basada en huevo, basada en células y recombinante.
✺ Se dispone de vacunas inactivada o muerta (vacuna inyectada contra la gripe) y de vacunas atenuadas vivas (FluMist).
✺ La vacuna viva atenuada contra la gripe se administra a personas sanas.
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Hay tres tipos de vacunas contra la influenza: 1) una vacuna contra la influenza regular para individuos de seis meses de edad o más; 2) vacuna contra la influenza en dosis altas, aprobada para personas de 65 años de edad o más, y 3) una vacuna contra la influenza intradérmica aprobada para personas de 18 a 64 años de edad. Las vacunas contra la influenza comúnmente se usan en dos dosis administradas con un mes de separación para inmunizar a niños (de entre 6 meses y 8 años) que no han sido inmunizados previamente. Entre los niños de mayor edad y los adultos se recomienda una dosis anual única justo antes de la temporada de influenza. La eficacia de la vacuna es variable, y se necesita revacunación anual a fin de asegurar protección máxima. La vacuna viva atenuada contra la influenza (LAIV, live attenuated influenza vaccine), que está hecha de virus de la influenza vivos, debilitados (las mismas cepas usadas en la vacuna muerta) y que se administran en forma de nebulización (FluMist) en los orificios nasales, está aprobada para uso en personas sanas de 2 a 49 años de edad; no debe administrarse a embarazadas. Dos semanas después de la vacunación se forman anticuerpos protectores contra virus de la influenza en el organismo, que proporcionan protección variable.
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La vacuna contra la influenza se recomienda para individuos de seis meses de edad o más y de alto riesgo.
Se dispone de una vacuna en dosis altas para individuos de 65 años de edad o más.
✺ Para alcanzar protección se necesita revacunación anual contra casi todas las cepas actuales.
Dos semanas después de la vacunación se forman anticuerpos protectores.
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Un problema singular para la vacunación de la influenza es la variación inherente, a menudo inesperada, de la deriva antigénica de un año a otro; esto a menudo requiere reformulación anual de vacunas que se espera que proporcionen la mejor protección antes del inicio de la siguiente temporada de influenza. La predicción de cuáles cepas deben usarse para la producción de vacuna se basa en vigilancia internacional que, de hecho, siempre es una tarea difícil. Así, se ha estimado que en algunos años la eficacia de la vacuna (prevención de infección por virus de la influenza confirmada con estudio serológico) es de 40 a 60%. Después del surgimiento del virus de origen porcino de 2009 A (H1N1), este virus se sumó a las cepas de vacuna contra la influenza anuales. El dilema de la composición de la vacuna continuará conforme nuevas cepas se desarrollen súbitamente.
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Cuando ocurren variaciones antigénicas menores de manera inesperada, la eficacia de la vacuna en el año subsiguiente puede caer hasta cifras inaceptables.
¿Por qué la vacuna contra la gripe tiene que reformularse cada año?
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Un factor importante que contribuye a este dilema se relaciona con las dificultades en la producción oportuna de una vacuna. Hasta hace muy poco tiempo, todas las vacunas disponibles tenían que prepararse en huevos de gallina embrionados —un proceso engorroso que requería al menos 22 semanas de preparación―. Hay métodos nuevos por medio de los cuales es posible identificar cepas nuevas rápidamente y producir en masa en cultivo de células de mamífero (como se describió) en lugar de en huevos, lo que reduce así el tiempo de producción hasta 50%, con cantidades de vacuna mucho más altas. Además, la vacuna basada en células podría administrarse a personas con alergias al huevo.
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Cambiar la producción de vacunas de los huevos de gallina a cultivos celulares debe mejorar en gran medida las respuestas tanto a las amenazas de epidemias como de pandemias.