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SARAMPIÓN Descripción general
El virus del sarampión, un miembro de la familia paramixovirus y género morbilivirus, es un virus con envoltura, helicoidal, RNA, de sentido negativo, con espinas H y F, que se replica en el citoplasma al usar RNA polimerasa viral. El sarampión (también conocido como sarampión de cinco días) se transmite por medio de inhalación respiratoria (el período de incubación es de 7 a 18 días); el virus se replica en el epitelio de la mucosa respiratoria, lo cual va seguido por propagación hacia ganglios linfáticos regionales y aparición de viremia y transporte de virus a todos los órganos del cuerpo. El sarampión a menudo produce enfermedad grave en niños, asociada con fiebre, tos, coriza, exantema diseminado, e inmunosupresión transitoria. uno a dos días antes de la aparición del exantema, se observan manchas de Koplik (manchas de color azul-amarillento pequeñas) en la mucosa de los carrillos opuesta a los dientes molares. El sarampión grave incluye fiebre alta, delirio, conjuntivitis y fotofobia. El virus es uno de los agentes más contagiosos entre personas y las complicaciones graves son encefalitis, neumonía, otitis media, mastoiditis, sinusitis y trastornos hemorrágicos. La patogenia comprende infección de células inmunitarias, regulación de la IL-12 en dirección descendente, y depresión de la inmunidad mediada por células. Las lesiones en la piel muestran vasculitis y presencia de componentes virales en el exantema. En algunos pacientes puede sobrevenir encefalitis posinfecciosa mediada por mecanismos inmunitarios, por infiltración de células T CD8 en el sistema nervioso central. Pueden ocurrir secuelas a largo plazo, como ceguera y, rara vez, algunos pacientes presentan una enfermedad lentamente mortal llamada panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE, subacute sclerosing panencephalitis) con inicio años después de la infección inicial. La inmunidad a la reinfección dura toda la vida y se asocia con la presencia de anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, los pacientes con defectos de la inmunidad mediada por células y malnutrición tienen una infección prolongada con complicación grave. Se recomienda una vacuna atenuada, viva, eficaz (como parte de MMR o MMRV) durante el primer año de vida, y un refuerzo entre los 4 a 6 años de edad. Durante varios años se han informado casos y brotes de sarampión en Estados Unidos y otros países, lo que subraya la importancia de la vigilancia y la inmunización.
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El virus del sarampión se clasifica en la familia paramixovirus, género Morbillivirus. Contiene un genoma RNA de cadena única, de sentido negativo, lineal, rodeado por una proteína de nucleocápside helicoidal y una envoltura de bicapa lipídica que contiene dos proyecciones de glucoproteína (peplómeros), dos glucoproteínas de envoltura, a saber, hemaglutinina (H), que media la adsorción del virus a las superficies celulares, y proteína de fusión (F), que media la fusión celular, la hemólisis, y la entrada del virus a la célula. En el interior de la superficie de la envoltura hay una proteína de matriz (M) que desempeña un papel clave en el ensamblaje viral. Los viriones también contienen la RNA polimerasa (RNA polimerasa dependiente de RNA) viral que se requiere para la transcripción y la replicación de RNA viral. A diferencia del virus de la parotiditis, el virus del sarampión carece de actividad de neuraminidasa (N). El receptor para el virus del sarampión es CD46 (proteína cofactor de membrana), un regulador de la activación del complemento. La replicación del virus del sarampión es similar a la de otros paramixovirus, que se describe en el capítulo 6 para virus RNA de sentido negativo. Sólo se reconoce un serotipo restringido a la infección humana; sin embargo, sí se presentan variaciones antigénicas y genéticas entre cepas silvestres de sarampión. Estas variaciones se determinan mediante análisis de secuenciación, lo que permite el rastreo epidemiológico de los brotes y sus orígenes; ese tipo de supervisión molecular continua también es de extrema importancia para determinar si evolucionan desviaciones antigénicas significativas al paso del tiempo.
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✺ Virus RNA envuelto, helicoidal, en sentido negativo, de cadena sencilla con hemaglutinina y glucoproteínas de fusión.
El receptor celular es CD46.
✺ Replica en el citoplasma mediante polimerasa RNA viral.
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INFECCIÓN POR SARAMPIÓN
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Los máximos índices de ataque del sarampión se han presentado en niños, por lo normal sin afectar a aquellos menores a los seis meses de edad a causa de un anticuerpo adquirido de forma pasiva. No obstante, en Estados Unidos, en la década de 1980–1989, se observó un cambio en las tasas de ataque específicas por edad con una mayor afectación de adolescentes y adultos jóvenes. Una marcada disminución del sarampión en Estados Unidos durante los primeros años del decenio de 1990–1999 podría reflejar una disminución en su transmisión a medida que surte efecto una mayor cobertura de la inmunización. No obstante, en los países en desarrollo, aún mueren cerca de un millón de niños cada año a causa de esta enfermedad. Además, el sarampión sigue siendo endémico en la mayoría de los países, incluyendo partes de Europa. En 2007–2008 se presentaron brotes importantes de sarampión en Suiza e Israel, lo que ocasionó casos importados que condujeron a una propagación localizada dentro de Estados Unidos. En este país, se reporta que cada año alrededor de 60 personas contraen sarampión. En 2011 se registró infección por virus del sarampión en 222 personas; 40% de esos casos fue importado de Europa y Asia, y comprendió más de una docena de brotes en diversas comunidades en Estados Unidos. En 2013 y 2014, en Estados Unidos se informaron 11 brotes (tres brotes con más de 20 casos, y uno con 58 casos) y 23 brotes (un brote con 383 casos en la comunidad Amish no vacunadas en Ohio, y muchos casos importados desde Filipinas; un total de 667 casos), respectivamente. En 2015, en Estados Unidos hubo un brote grande de sarampión en múltiples estados (188 casos) enlazados a un parque de atracciones en California, probablemente por un viajero. En 2016, en 16 estados de Estados Unidos se informó un total de 70 casos, aunque más bajo que en los años previos. Se cree que muchos casos de sarampión se observan en personas no vacunadas, así que se requiere vigilancia continua para todos aquellos que atienden a pacientes.
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Aunque es una enfermedad infantil, las infecciones en adultos jóvenes también han ocurrido.
Ha habido reducciones notables en Estados Unidos, pero la importación de infecciones aún constituye un problema en ese país.
✺ Han ocurrido varios brotes recientes en Estados Unidos.
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Durante el invierno y la primavera suelen presentarse epidemias y cada vez se limitan más al fracaso de vacunas de una sola dosis o a grupos que no aceptan la inmunización. Se estima que la tasa de infección entre los sujetos susceptibles expuestos en un salón de clases o vivienda se encuentra en 85% y se enferma más de 95% de aquellos que se infectan. Se ha calculado que el periodo de comunicabilidad es de 3 a 5 días antes de la aparición de la erupción y hasta 4 días posterior a la misma.
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Las epidemias se presentan en grupos no inmunizados o parcialmente inmunizados.
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El sarampión se transmite por medio de inhalación respiratoria y, después de implantación del virus en el tracto respiratorio superior, la replicación viral procede en el epitelio de la mucosa respiratoria. El efecto dentro de las células respiratorias individuales es profundo. Aun cuando el sarampión no restringe el metabolismo de las células hospederas de manera directa, las células susceptibles se dañan o destruyen a causa de la intensa actividad de replicación viral y de la promoción de la fusión celular mediante la formación de sincitios; esto da por resultado una disrupción del citoesqueleto celular, desorganización cromosómica y la apariencia de cuerpos de inclusión dentro del núcleo y citoplasma. La replicación se sigue de diseminación virémica y linfática al interior del hospedero a sitios distantes, incluyendo los tejidos linfoides, la médula ósea, las vísceras abdominales y la piel. Es posible demostrar la presencia del virus en sangre durante la primera semana después del inicio de la enfermedad, y la viruria persiste incluso hasta cuatro días después de la aparición de la erupción. La viremia también permite la infección de la conjuntiva, de las vías urinarias, de pequeños vasos sanguíneos y del CNS. La figura 10–3 resume la patogenia, la enfermedad clínica y los aspectos inmunitarios de la infección por virus del sarampión.
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La multiplicación dentro de las células respiratorias altera el citoesqueleto.
La viremia se disemina a diversos sitios.
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Durante la fase virémica, el virus del sarampión infecta a los linfocitos T y B, a los monocitos circulantes y a los leucocitos polimorfonucleares sin producir citólisis. Se provoca una depresión profunda de la inmunidad mediada por células durante la fase aguda de la enfermedad y ésta persiste durante varias semanas. Se cree que esto es el resultado de una regulación descendente de la producción de interleucina 12 de monocitos y macrófagos inducida por el virus. Se ha mostrado que el efecto sobre los linfocitos B suprime la síntesis de inmunoglobulina; además, parece interrumpirse la generación de la actividad de las células asesinas naturales. También hay evidencia de que la capacidad de los leucocitos polimorfonucleares para generar oxígeno se ve disminuida, posiblemente por acción directa del virus o por los linfocitos T reguladores activados; esto también podría explicar el aumento en la susceptibilidad a sobreinfecciones bacterianas. Se pueden detectar componentes virales en muestras de biopsia de las manchas de Koplik y en las células endoteliales vasculares en las áreas donde se encuentra la erupción cutánea.
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Los linfocitos T y B y los monocitos se infectan.
El virus del sarampión altera la función de los leucocitos.
✺ La regulación descendente de la IL-12 lleva a depresión de la inmunidad mediada por células.
El virus del sarampión aumenta la susceptibilidad a las sobreinfecciones bacterianas.
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Además de la necrosis y los cambios inflamatorios en el epitelio de las vías respiratorias, existen otras características de la infección por virus de sarampión que son dignas de mencionar. Las lesiones cutáneas muestran vasculitis que se caracteriza por dilatación vascular, edema e infiltrados celulares mononucleares perivasculares. Los tejidos linfoides presentan cambios hiperplásicos y a menudo se observan células gigantes reticuloendoteliales multinucleares (células de Warthin-Finkeldey). Algunas de estas células gigantes contienen inclusiones intracitoplásmicas e intranucleares. También es posible encontrar células epiteliales gigantes con inclusiones similares en una variedad de sitios mucosos, en las vías respiratorias, piel y sedimento urinario.
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Se observan vasculitis, células gigantes e inclusiones.
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En algunos pacientes con sarampión se presenta una encefalitis posinfecciosa mediada por inmunidad, posterior a la erupción. Los hallazgos principales en la encefalitis por sarampión incluyen áreas de edema, hemorragias petequiales dispersas, infiltrados celulares mononucleares perivasculares y necrosis neuronal. En la mayoría de los casos, también se observa una desmielinización perivenosa en el sistema nervioso central. Se cree que la patogenia se relaciona con la infiltración por linfocitos T citotóxicos (CD8+), que reaccionan con las neuronas formadoras de mielina o infectadas con el virus dentro del cerebro.
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Las lesiones encefalíticas se deben a la actividad citotóxica de los linfocitos T (CD8+).
¿Por qué la regulación descendente de la IL-12 da por resultado sarampión grave?
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Las respuestas inmunitarias mediadas por células a otros antígenos pueden encontrarse seriamente deprimidas durante la infección por sarampión y persistir durante varios meses. Hay evidencia de que la inmunidad mediada por células específica del virus que se desarrolla al inicio de la infección está implicada en la mediación de algunas de las características de la enfermedad, como la erupción cutánea, y es necesaria para promover la recuperación de la enfermedad. En los primeros días de la enfermedad aparecen los anticuerpos para el virus, alcanzan un máximo a las 2 o 3 semanas y después persisten en concentraciones bajas. La inmunidad a la reinfección es vitalicia y se asocia con la presencia de anticuerpos neutralizantes. En pacientes con defectos en la inmunidad mediada por células, incluyendo aquellos con grave desnutrición proteicocalórica, la infección es prolongada, la afectación hística es más grave y las complicaciones, como la pulmonía viral progresiva, son comunes. Además, el uso de vitamina A puede generar algunos beneficios en la reducción de la gravedad y las complicaciones del sarampión, especialmente en niños con desnutrición.
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Inmunidad vitalicia asociada con anticuerpos neutralizantes.
✺ Los defectos de la inmunidad mediada por células, y la malnutrición proteínico-calórica, llevan a gravedad y complicaciones del sarampión, incluso neumonía viral.
✺ La vitamina A puede generar ciertos beneficios.
Piense ➱ Aplique 10–2. La regulación descendente de IL-12 da lugar a supresión de la respuesta de células Th1, y liberación de citocinas antivirales, lo cual causa respuesta reducida de células T CD8 para controlar la infección.
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El periodo de incubación de la rubéola es de entre 7 y 18 días; la enfermedad típica suele iniciarse 9 a 11 días después de la exposición con tos, rinorrea, conjuntivitis y fiebre. Entre 1 y 3 días después del inicio aparecen pequeños puntos color blanco grisáceo rodeados de eritema (apariencia de granos de sal) en las membranas mucosas. Normalmente, este signo, conocido como manchas de Koplik, es más notable en la mucosa bucal a la altura de los molares y persiste de 1 a 2 días (figura 10–4). Un día después de que aparecen las manchas de Koplik se inicia la típica erupción del sarampión, primero en la cabeza y después en el tronco y las extremidades. La erupción es maculopapular y semiconfluente; persiste de 3 a 5 días antes de desaparecer (figura 10–5). La fiebre y los síntomas sistémicos graves disminuyen a medida que la erupción progresa a las extremidades. También es común la linfadenopatía con afectación particularmente notable de los ganglios cervicales.
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✺ El periodo de incubación es de 7 a 18 días.
✺ El inicio comienza con tos, coriza, conjuntivitis y fiebre.
✺ Aparecen manchas de Koplik en la mucosa de los carrillos 1 a 2 días antes del exantema.
✺ El exantema aparece primero en la cabeza y después en el tronco y las extremidades.
✺ El exantema maculopapular y semiconfluente persiste durante 3 a 5 días.
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El sarampión puede ser de extrema gravedad, sobre todo en pacientes inmunocomprometidos o desnutridos. Algunos pacientes fallecen a causa de la abrumadora infección viral del hospedero con afectación extensa de las vías respiratorias y otras vísceras. En algunos países en vías de desarrollo se han registrado tasas de mortalidad de 15 a 25%.
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La sobreinfección bacteriana, la complicación más común, se presenta en 5 a 15% de los casos; tales infecciones incluyen otitis media aguda, mastoiditis, sinusitis, pulmonía y sepsis. Se desarrollan signos clínicos de encefalitis en 1 de cada 500 a 1000 casos. Por lo general, este padecimiento se presenta entre los 3 a 14 días después del inicio de la enfermedad y puede ser de extrema gravedad. La mortalidad de la encefalitis por sarampión es de cerca de 15% y se estima que el daño neurológico permanente entre los supervivientes alcanza 25%. También puede desarrollarse púrpura trombocitopénica aguda durante la fase aguda del sarampión, lo que conduce a episodios hemorrágicos. Quizá haya dolor abdominal y apendicitis aguda, secundarias a la inflamación y tumefacción del tejido linfoide.
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✺ Es común la sobreinfección bacteriana.
✺ La encefalitis puede ser grave, con mortalidad de 15%, y daño neurológico permanente en 25% de los sobrevivientes.
La púrpura trombocitopénica y hemorragias se presentan en la fase aguda.
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Panencefalitis esclerosante subaguda
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La panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE, subacute sclerosing panencephalitis) es una inusual enfermedad neurológica progresiva infantil que por lo general se inicia de 2 a 10 años después de una infección por sarampión. Se caracteriza por un inicio insidioso con cambios de personalidad, bajo rendimiento escolar, deterioro intelectual progresivo, desarrollo de sacudidas mioclónicas (espasmos musculares periódicos) y alteraciones motoras como espasticidad, temblores, pérdida de coordinación y anormalidades oculares, incluyendo ceguera. Por lo general, el deterioro neurológico e intelectual progresa a lo largo de 6 a 12 meses y, con el tiempo, los niños quedan postrados en cama y en estupor. Es posible que se desarrollen alteraciones del sistema nervioso autónomo, como dificultades para la regulación de la temperatura. Con el tiempo, la inanición, sobreinfección y desequilibrios metabólicos progresivos conducen a la muerte. La mayoría de las características patológicas de la enfermedad se localizan en el sistema nervioso central y la retina. Se ven afectadas tanto la sustancia blanca como la sustancia gris del cerebro y la característica más sobresaliente es la presencia de inclusiones intranucleares e intracitoplásmicas en las células oligodendrogliales y neuronales.
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✺ La SSPE es una enfermedad neurológica progresiva, rara, que por lo general ocurre 2 a 10 años después de la infección por virus del sarampión.
El deterioro neurológico es progresivo en los niños.
Se observan inclusiones en las células neuronales.
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La enfermedad es el resultado de una infección del sistema nervioso central por un virus crónico silvestre de sarampión. Los estudios han mostrado que los pacientes tienen una variedad de patrones de proteínas estructurales faltantes del virus del sarampión en el tejido cerebral. Por ende, cualquiera de varios defectos en la expresión del gen viral puede evitar el ensamblaje normal de los viriones, lo que permite la persistencia del virus defectuoso en sitios intracelulares con una ausencia de su erradicación inmunológica.
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La infección crónica por sarampión causa panencefalitis esclerosante subaguda.
Virus del sarampión incompletos presentes en el tejido cerebral.
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En raras ocasiones puede presentarse un trastorno neurológico degenerativo progresivo similar relacionado con una infección persistente por el virus de la rubéola en el sistema nervioso central. Este padecimiento se observa de manera más común en adolescentes que han padecido el síndrome de rubéola congénita. El virus de la rubéola se ha aislado a partir del tejido cerebral de estos pacientes, de nuevo, por medio de técnicas de cocultivo.
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La incidencia de SSPE es de cerca de 1 por cada 100 000 casos de sarampión. Su presencia ha disminuido de manera importante en Estados Unidos a lo largo de los últimos 25 años a causa del uso generalizado de la vacuna de sarampión de virus vivos. Al momento presente, no existe una terapia aceptada efectiva para la SSPE.
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La incidencia de SSPE se redujo después de la introducción de la vacuna de sarampión.
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El sarampión típico a menudo se puede diagnosticar con base en los hallazgos clínicos, pero se necesita confirmación de laboratorio. La detección de virus del sarampión en especímenes de la garganta, nasales o nasofaríngeos puede realizarse por medio de RT-PCR o aislamiento del virus. Puede hacerse un diagnóstico rápido al emplear RT-PCR de tiempo real para detectar genoma del virus del sarampión en especímenes respiratorios y sedimentos urinarios. El aislamiento del virus a partir de los especímenes respiratorios o la orina por lo general es más productiva durante los primeros cinco días de la enfermedad. El virus del sarampión crece en diversos cultivos de células, y produce células gigantes multinucleadas similares a las que se observan en los tejidos del huésped infectados. El diagnóstico serológico, IgM e IgG, puede comprender HI, ELISA o métodos de anticuerpos fluorescentes indirectos.
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✺ El diagnóstico rápido se puede llevar a cabo mediante RT-PCR en especímenes respiratorios.
✺ La detección de IgM sugiere infección actual o reciente.
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No existe terapia específica disponible aparte de medidas de apoyo y observación cercana para evitar el desarrollo de complicaciones como sobreinfecciones bacterianas. Se ha sugerido el uso de ribavirina intravenosa para pacientes con pulmonía grave por sarampión, pero no se han llevado a cabo estudios controlados.
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Hay una vacuna de virus vivos atenuados que es altamente inmunogénica y que más comúnmente se administra como parte de la MMRV. A fin de garantizar una inmunización efectiva, la vacuna debe administrarse a lactantes entre los 12 y 15 meses de edad con una segunda dosis entre los 4 y 6 años o entre los 11 y 12 años de edad. La inmunidad inducida por la vacuna puede ser vitalicia. Debido a que la vacuna consiste en virus vivos, no debe administrarse a pacientes inmunocomprometidos y no se recomienda en el caso de mujeres embarazadas. Excepciones a estas pautas incluyen personas susceptibles infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Los pacientes susceptibles expuestos con compromiso inmunológico (incluyendo lactantes pequeños) pueden recibir inmunoglobulina sérica por vía intramuscular. Este tratamiento puede modificar o evitar la enfermedad si se aplica dentro de los seis días siguientes a la exposición pero la protección es transitoria.
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La vacuna viva atenuada (MMR o MMRV) es altamente inmunogénica. Se administra durante el primer año de vida, con un refuerzo a los 4 a 6 años de edad.
La vacunación está contraindicada en pacientes inmunocomprometidos y mujeres embarazadas.
La protección pasiva es apropiada para individuos inmunocomprometidos.
Mientras la entrada del virus del sarampión en replicación en la mucosa de las vías respiratorias da por resultado una respuesta de IgA importante, ¿por qué la vacuna viva atenuada contra el sarampión (MMR) genera predominantemente respuesta IgG?