CAPÍTULO 13: Virus de la hepatitis

El presente capítulo aborda los siguientes principales tipos de virus de la hepatitis:

• Hepatitis A

• Hepatitis B

• Hepatitis C

• Hepatitis D

• Hepatitis E

• Hepatitis G

Las causas de la hepatitis (inflamación del hígado) son diversas e incluyen virus, bacterias y protozoarios, al igual que fármacos y toxinas (p. ej., isoniazida, tetracloruro de carbono y etanol). Los síntomas clínicos y el curso de la hepatitis viral aguda pueden ser similares, al margen de la etiología, y la determinación de la causa específica depende principalmente de estudios de laboratorio. La hepatitis puede ser causada por al menos cinco virus, incluidos el de la hepatitis A (HAV, hepatitis A virus), el de la hepatitis B (HBV), el de la hepatitis C (HCV), el de la hepatitis D (HDV) y el de la hepatitis E (HEV) pertenecientes a diferentes familias de virus, cuyas principales características se resumen en el cuadro 13–1. Hepatitis no A, no B es un término que se utilizaba en el pasado para identificar casos de hepatitis que no se deben al HAB o al HBV. Con el descubrimiento del HCV y el HEV, prácticamente todas las etiologías virales de la hepatitis no A y no B pueden identificarse específicamente. Se ha identificado otro virus de la hepatitis, el virus de la hepatitis G (HGV), que hasta ahora no se ha asociado con enfermedad clínica alguna, pero que se encuentra en algunos donantes de sangre, así como en algunos pacientes que están infectados por HCV o por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus). Otros virus, como el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus, llegan a causar inflamación del hígado, aunque no son causa de enfermedad primaria de hepatitis viral. La fiebre amarilla también se asocia con hepatitis y se describe en el capítulo 16.

VIROLOGÍA

El virus de la hepatitis A (HAV) pertenece a la familia Picornaviridae (picornavirus) y es del género Hepatovirus. Es de RNA con cápside desnuda (sin envoltura), lineal, de sentido positivo, de una sola cadena (hebra), con simetría cúbica (icosaédrica) y diámetro de 27 nm (figura 13–1). El genoma del HAV es RNA de una sola cadena, de sentido positivo de 7.4 kb unido a una proteína llamada VPg, y cada unidad de cápside comprende cuatro proteínas, VP1, VP2, VP3 y VP4, que cubren el genoma y forman un virión icosaédrico de cápside desnuda. VP1 es el pico de HAV que se une al receptor en las células hospedadoras. En la superficie del virus hay una profunda depresión o cañón alrededor de cada vértice pentamérico. El sitio de unión al receptor se encuentra en el piso del cañón; solo hay un serotipo de HVA. Este virus posee diversas características de los enterovirus; por ejemplo, resiste la inactivación y es estable a –20 °C con bajo pH. El virus se ha cultivado de manera exitosa en cultivos primarios de células hepáticas de mono tití y en cultivos de células renales fetales de mono rhesus.

El HAV se replica en el citoplasma, como otros virus RNA positivos (figura 12–1). Interactúa con el receptor (macroglobulina α₂) en las células blanco (células hepáticas y pocos tipos adicionales de células) e ingresa por medio de endocitosis mediada por el receptor (viropexis). El RNA positivo se traduce en una poliproteína, de una manera independiente del cap permitiendo que los ribosomas se unan al sitio de entrada ribosómico interno (IRES, internal ribosomal entry site), que se escinde en varias proteínas maduras, incluida la RNA polimerasa dependiente de RNA. La RNA polimerasa dependiente de RNA dirige la transcripción de los mRNA para producir proteínas virales al igual que la replicación para fabricar genomas virales completos. El ensamblaje de los virus progenie ocurre en el citoplasma después de empacar los genomas virales en proteínas de cápside del HAV. Los viriones se liberan al ocurrir la lisis celular.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS A

EPIDEMIOLOGÍA

El HAV es endémico en varias partes del mundo, incluso Asia, África, Oriente Medio, América Central y del Sur y el Pacífico Occidental. Aparentemente los humanos son los principales hospedadores naturales del HAV. Algunos otros primates (incluyendo chimpancés y titíes) son susceptibles a la infección por medios experimentales y en estos animales también puede ocurrir infección natural. El principal modo de contagio del HAV es de una persona a otra por exposición fecal-oral. La transmisión por transfusión sanguínea, aunque posible, no es un medio importante de propagación, pero las personas con hemofilia que reciben productos de plasma están en riesgo. También se ha observado alto riesgo de infección en varones homosexuales, usuarios de drogas ilícitas y viajeros que van de países desarrollados a las áreas en desarrollo. Aunque la mayoría de los casos de hepatitis A no están relacionados con una sola fuente contaminada y ocurren en forma esporádica, sí se han descrito brotes. La enfermedad es común en condiciones de hacinamiento y ocurre con mucha frecuencia en instituciones como asilos y centros de cuidado diurno. En el caso de la hepatitis A no se ha observado un estado de portación crónica; se supone que la perpetuación del virus en la naturaleza depende de infecciones subclínicas esporádicas y de la transmisión entre personas. Los brotes de hepatitis A se han relacionado con ingestión de mariscos cocidos de manera insuficiente, en general crustáceos de aguas contaminadas por heces humanas. También se ha informado acerca de brotes que tienen una fuente común relacionada con otros alimentos, incluyendo verduras y frutas, al igual que agua potable contaminada. En 2013, 165 personas se enfermaron, al punto de hospitalización, con HAV en 10 Estados de Estados Unidos que estuvieron relacionadas con semillas de granada contaminadas importadas de Turquía. En 2016, 143 personas contrajeron hepatitis A en nueve Estados de Estados Unidos debido a fresas congeladas importadas de Egipto. Se estima que se produjeron entre 2000 y 3000 casos de HAV, incluidas muertes en Estados Unidos entre 2011 y 2014; estos brotes subrayan la importancia de la vacunación contra la hepatitis A en Estados Unidos.

En la actualidad, menos de 35% de la población general de Estados Unidos tiene evidencia serológica de infección por HAV y las tasas han ido disminuyendo desde 1970, aparentemente debido a mejores condiciones de salubridad, menor hacinamiento y el uso de la vacuna de hepatitis A. En contraste, más de 90% de la población adulta en muchos países en desarrollo muestra evidencia de infección previa por hepatitis A. El riesgo de enfermedad clínicamente evidente es mucho mayor en adultos que en niños infectados. Los pacientes son más contagiosos en la primera a segunda semanas antes del inicio de los síntomas clínicos de enfermedad.

PATOGENIA

Se cree que el HAV se replica al inicio en la mucosa entérica. El periodo de incubación es de entre 15 a 45 días (media de 25 días); es posible demostrarla en heces mediante examen con microscopio electrónico en un lapso de 10 a 14 días antes del inicio de los síntomas. En la mayoría de los pacientes con síntomas de enfermedad, el virus ya no se encuentra en las muestras fecales. La multiplicación en el intestino es seguida por un periodo de viremia con diseminación hepática. La respuesta a la replicación en el hígado consiste en infiltración de células linfoides, necrosis de las células del parénquima hepático y proliferación de células de Kupffer (figura 13–2). Es posible que esté presente un grado variable de estasis biliar. También se cree que los linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes) dañan a los hepatocitos. Excepto en raros casos de necrosis hepática aguda, la infección se depura, se revierte el daño hepático y el HAV no establece una infección crónica. La respuesta inmunitaria inicial es el desarrollo de anticuerpos de IgM específicos para el HAV, seguido de la aparición de IgG luego de unas cuantas semanas. Los valores detectables de anticuerpo de IgG contra el HAV persisten de manera indefinida en el suero, y los pacientes con anticuerpos contra este virus son inmunes a la reinfección. Aunque se ha demostrado la presencia de IgA específica del virus en las heces, no se ha comprobado que la inmunidad secretora sea importante para la hepatitis A. Los sucesos inmunopatogénicos asociados con la infección por HAV se presentan en la figura 13–3.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

En la infección por HAV, al periodo de incubación de 15–45 días (media 25 días) le sigue en general la aparición de fiebre, anorexia (falta de apetito), náusea, dolor en el cuadrante abdominal superior derecho y, luego de varios días, se presenta la ictericia. Es posible que uno a cinco días antes del inicio de la ictericia clínica, el paciente se percate de que su orina es oscura y de que sus heces tienen color de arcilla. El hígado se agranda y está sensible, y los niveles séricos de aminotransferasa y bilirrubina se elevan como resultado de inflamación y daño hepático. La recuperación ocurre en el curso de días a semanas.

Muchas personas que tienen evidencia serológica de infección aguda por HAV no presentan síntomas y sólo se sienten levemente enfermas, sin ictericia (hepatitis A anictérica). La proporción de infección con respecto a presencia del padecimiento (enfermedad) depende de la edad; puede llegar hasta 20:1 en niños y aproximadamente 1:1 en adultos mayores. Casi todos los casos (99%) de HAV son autolimitantes. La hepatitis crónica, como la observada con la hepatitis B, es muy poco común. En raros casos llega a ocurrir hepatitis fulminante fatal con necrosis hepática generalizada (~0.1%).

DIAGNÓSTICO

Los anticuerpos contra el HAV se pueden detectar durante los inicios de la enfermedad y la mayoría de los pacientes con signos y síntomas de HAV aguda ya presentan anticuerpos detectables en suero. La respuesta primaria de anticuerpos es predominantemente IgM, que puede detectarse durante varias semanas y hasta varios meses (figura 13–3). Durante la convalecencia predomina el anticuerpo de la clase de IgG. El mejor método para documentar una infección aguda por HAV es la demostración de altos niveles de anticuerpo IgM específico del virus en las muestras de suero tomadas durante la fase aguda de la enfermedad. Debido a que el anticuerpo IgG persiste de manera indefinida, su demostración en una sola muestra de suero no es indicativa de infección reciente; debe documentarse una elevación en los títulos entre las muestras de suero tomadas en las fases aguda y de convalecencia. La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction) también permite detectar HAV. La identificación por microscopio electrónico del virus en muestras fecales y el aislamiento del virus en cultivos celulares siguen siendo herramientas de investigación.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

No existe un tratamiento específico para los pacientes con hepatitis A aguda. Las medidas de sostén incluyen nutrición y reposo adecuados. Evitar la exposición a alimento o agua contaminados, o a personas infectadas, son medidas importantes para reducir el riesgo de infección por hepatitis A. Más importante aún, la vacunación es la forma más eficaz de lograr protección en la población.

El virus de la hepatitis A (HAV) inactivado, que crece en cultivos de células humanas, se usa como una vacuna e induce títulos de anticuerpos similares a los de la infección por virus de tipo natural, es casi 100% protectora y ahora se recomienda para todos los niños a la edad de un año y en adultos con alto riesgo de infección. Se administran dos dosis con intervalo de 6 a 12 meses para lograr protección a largo plazo (al menos 25 años en adultos y 14–20 años en niños). En Estados Unidos, en la actualidad están autorizadas dos vacunas inactivadas contra HAV, HAVRIX (GlaxoSmithKline) y VAQTA (Merck & Co). Además, también está disponible una vacuna combinada, TWINRIX (GlaxoSmithKline) que contiene antígenos de HAV y HBV administrada en 3 o 4 dosis a adultos de 18 años o más.

La inmunoglobulina sérica (ISG, immune serum globulin), fabricada a partir de reservas de plasma obtenidas de grandes segmentos de la población general con anticuerpos HAV, protege si se administra antes o durante el periodo de incubación de la enfermedad. Se ha mostrado que tiene una eficacia aproximada de 80 a 90% para prevenir la aparición de síntomas clínicos de hepatitis tipo A. En algunos casos la infección ocurre, pero la enfermedad es menos intensa; es decir, los pacientes desarrollan una hepatitis A anictérica, por lo general asintomática. La ISG debe administrarse a quienes viven o tienen contacto estrecho con los pacientes que presentan hepatitis A y a quienes hayan comido alimentos sin cocer, preparados o manejados por una persona infectada. Cuando los síntomas clínicos han aparecido, el paciente ya está produciendo anticuerpo y la administración de ISG no está indicada.

Con base en evidencia científica de que la inmunización activa (vacuna HAV) es tan eficaz como la ISG si se administra poco después de la exposición, las pautas se revisaron en 2007 en Estados Unidos para aplicar la vacuna contra la hepatitis A después de exposición a fin de prevenir infección en individuos sanos de 1 a 40 años de edad. Lo que es más importante, las tasas de infección por HAV han declinado 92% en Estados Unidos desde que la vacuna quedó disponible en 1995.

VIROLOGÍA

ESTRUCTURA

El virus de la hepatitis B (HBV) es un virus DNA con envoltura perteneciente a la familia Hepadnaviridae (hepadnavirus). No está relacionado con ningún otro virus humano; no obstante, se han identificado agentes hepatotrópicos relacionados en marmotas, ardillas de tierra y canguros. En la figura 13–4 se ilustra un esquema del HBV. El virión completo es una partícula esférica de 42 nm que consiste en una envoltura alrededor de un núcleo viral de 27 nm. El núcleo comprende una nucleocápside que contiene el genoma de DNA.

El genoma viral consta de DNA parcialmente de doble cadena, con una pieza corta de una sola cadena. Comprende 3200 nucleótidos, lo que hace del virus de la hepatitis B el virus DNA conocido más pequeño respecto a tamaño de genoma, pero capaz de codificar para proteína de superficie (envoltura, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]), proteína central (nucleocápside, antígeno central del virus de la hepatitis B [HBcAg]), DNA polimerasa (transcriptasa inversa) y proteína HBx (un activador transcripcional). Hay una DNA polimerasa viral estrechamente asociada con el DNA viral, que tiene actividades de DNA polimerasa dependiente de RNA, DNA polimerasa dependiente de DNA, y RNasa H (transcriptasa inversa). Otro componente del centro es el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg), que es una glucoproteína de bajo peso molecular secretada a partir de las células infectadas. El virión tiene una envoltura formada por una doble capa de lípidos que contiene el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), formado por una proteína mayor y otras dos proteínas. La partícula viral completa se conoce como partícula de Dane.

Es frecuente que agregados de HBsAg se encuentren en gran abundancia en el suero durante la infección; pueden asumir formas esféricas o filamentosas con un diámetro medio de 22 nm (figura 13–4). También es posible detectar el DNA del HBV en suero y ésta es una indicación de la presencia de viriones infecciosos. En tejido hepático infectado, la presencia de HBcAg, HBeAg y DNA de hepatitis B se localiza en los núcleos de los hepatocitos infectados, en tanto que el HBsAg se encuentra en el citoplasma. Existen cuatro serotipos principales de HBV (adr, adw, ayr, ayw) con base en los epítopos antigénicos de HBsAg.

Lo que es más, hay ocho genotipos de hepatitis B (A-H), con base en la variación de la secuencia de nucleótidos del genoma del HBV, lo cual puede asociarse con diferentes consecuencias clínicas. Estos genotipos varían en distribución geográfica, donde el genotipo A se encuentra principalmente en América del Norte, Europa del Norte, India y África; los genotipos B y C en Asia; el genotipo D en el sur de Europa, Medio Oriente e India; el genotipo E en el occidente y sur de África; el genotipo F en América del Sur y América Central; el genotipo G en Estados Unidos y Europa y el genotipo H en América Central y California.

CICLO DE REPLICACIÓN

La replicación del HBV implica un paso de transcripción inversa y, como tal, es única entre los virus DNA (figura 13–5). El HBV tiene un tropismo específico por el hígado; sin embargo, el receptor del HBV y el mecanismo de ingreso del virus no se conocen. La unión o adsorción del HBV en los hepatocitos (células del hígado) está mediada por la proteína de la envoltura viral (HBsAg), probablemente a través del enlace del HBsAg con la albúmina sérica polimerizada u otras proteínas séricas humanas. Después del ingreso del virus, la doble cadena parcial (incompleta) de DNA se transporta al núcleo. El DNA de doble cadena se organiza como dos hebras. Una, la cadena corta, se asocia con la DNA polimerasa viral y tiene polaridad positiva.

La cadena completa o larga es complementaria y, por ende, tiene polaridad negativa. La cadena parcial incompleta se convierte en un DNA circular completo de doble cadena, lo cual es esencial antes de que pueda ocurrir la transcripción. La RNA polimerasa de la célula hospedadora dirige la transcripción de los mRNA virales para codificar las proteínas iniciales, incluyendo HBcAg, HBeAg y DNA polimerasa del virus, al igual que el RNA completo (RNA pregenómico). El HBsAg se codifica después y se asocia con las membranas del retículo endoplásmico o aparato de Golgi. El HBcAg forma el núcleo viral al encerrar al RNA pregenómico completo y positivo del virus, junto con la DNA polimerasa, dentro de las partículas nucleares en maduración al final del ciclo de replicación. Estas cadenas de RNA completas forman una plantilla para un paso de transcripción inversa en el que se sintetiza la cadena DNA negativa. Las cadenas RNA que fungen como plantilla se degradan posteriormente por medio de la actividad de la ribonucleasa H. Entonces se sintetiza una cadena DNA positiva, aunque ésta no se completa antes de la maduración del virus, en la que las membranas que contienen HBsAg del retículo endoplásmico o aparato de Golgi recubren la nucleocápside del núcleo viral, lo cual da por resultado las cadenas DNA positivas, cortas y de longitud variable encontradas en los viriones. Los viriones se liberan por medio de exocitosis.

También se ha encontrado que el DNA del HBV se integra en los cromosomas del hospedador, en especial en pacientes infectados por HBV que tienen carcinoma hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma). No obstante, se desconoce la importancia de la integración del DNA del HBV en la replicación viral. A pesar de intensos esfuerzos, no ha sido posible propagar con éxito el HBV en el laboratorio. Los seres humanos parecen ser sus principales hospedadores; sin embargo, como ocurre con la hepatitis A, la infección en primates subhumanos se ha logrado por medios experimentales.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS B

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por hepatitis B se encuentra en todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud estima que 240 millones de personas están infectadas crónicamente con el HBV y más de 680 000 mueren como resultado de complicaciones como la cirrosis del hígado y HCC en todo el mundo. Las tasas de prevalencia varían notablemente entre los países siendo más altas en África subsahariana y Asia oriental, donde 5–10% de la población adulta está infectada crónicamente y la mayoría puede ser asintomática. Además, el área del Amazonas en América del Sur, las áreas del Este y Centro de Europa, el Medio Oriente y el subcontinente indio tienen tasas altas de cronicidad. Sin embargo, América del Norte y Europa Occidental tienen menos de 1% de su población infectada crónicamente. Aproximadamente 10% de los pacientes con infección por HIV es portador crónico de HBV.

En Estados Unidos, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) reportan que a finales de 2014 había aproximadamente entre 850 000 y 2.2 millones de personas infectadas crónicamente con hepatitis B. Las tasas de infección por HBV disminuyeron desde 1990 debido a la vacunación y se han mantenido estables desde 2009. En 2014, se reportaron 2953 nuevos casos de HBV aguda, que se estima que es 6.48 veces más alta (casos estimados 19 200, rango 11 000–47 000) que los casos reportados. Entre 200 y 300 de estos pacientes mueren por hepatitis aguda fulminante, y entre 5 y 10% de los sujetos infectados se convierte en portador crónico. Se estima que de 3000 a 4000 personas mueren anualmente de cirrosis relacionada con la hepatitis B y de 1000 a 1500 mueren por HCC. El virus se transmite verticalmente, por vía parenteral y por contacto sexual. Aproximadamente 50% de las infecciones en Estados Unidos se transmiten por vía sexual y la prevalencia del HBsAg en suero es mayor en ciertas poblaciones, como entre los varones que tienen relaciones sexuales con otros hombres, pacientes sometidos a hemodiálisis o terapia inmunosupresora, pacientes con síndrome de Down y usuarios de drogas inyectables. La detección rutinaria de HBsAg y anticuerpo contra HBcAg (anti-HBcAg) en los donadores de sangre ha reducido en forma notable la incidencia de transmisión de hepatitis B por medio de transfusiones de sangre y derivados plasmáticos. Los derivados sanguíneos de una reserva múltiple siguen siendo fuente de casos ocasionales. La exposición a los virus de hepatitis por contacto directo con sangre u otros líquidos corporales, probablemente por lesiones causadas por pinchazos de agujas, ha dado por resultado un riesgo de infección por hepatitis B entre el personal médico. Las tasas de infección también son elevadas en las parejas sexuales de los pacientes infectados.

La infección por hepatitis B en lactantes no parece transmitirse en forma transplacentaria al feto dentro del útero, sino que se adquiere durante el proceso del parto al ingerir la sangre o líquidos infectados o por abrasiones. La tasa de adquisición del virus es alta (hasta 90%) en los lactantes nacidos de madres que tienen infección aguda por hepatitis B o que son portadoras de HBsAg y HBeAg. La mayoría de los lactantes no desarrollan una enfermedad clínica; sin embargo, la infección en el periodo neonatal se asocia con incapacidad para producir anticuerpo contra el HBsAg y respuestas inmunitarias mediadas por células, probablemente como resultado de un sistema inmunológico inmaduro, lo cual permite que ocurra portación crónica en más de 90% de los neonatos/lactantes infectados.

El HCC tiene una fuerte asociación con la portación persistente del HBV comprobada por pruebas serológicas y por detección de secuencias de ácido nucleico viral integradas en los genomas de las células tumorales. En muchas partes de África y Asia, los cánceres hepáticos primarios representan 20 a 30% de todos los tipos de cáncer, pero en América del Norte y América del Sur y Europa, la tasa es de sólo 1 a 2%. El riesgo asociado de desarrollar un tumor maligno en las personas con infección crónica por HBV aumenta entre 10 a 300 veces en diferentes poblaciones. El riesgo de HCC aumenta adicionalmente en pacientes con infección crónica por hepatitis B y elevadas cargas virales.

PATOGENIA

En el pasado, a la hepatitis B se le conocía como hepatitis postransfusional o como hepatitis asociada con el uso de drogas ilícitas inyectables (hepatitis sérica). Sin embargo, en los últimos años se ha vuelto evidente que el principal modo de adquisición es por el contacto personal cercano con líquidos corporales de individuos infectados. El HBsAg se ha encontrado en la mayoría de los líquidos corporales, incluyendo saliva, semen y secreciones cervicales. En condiciones experimentales, sólo 0.0001 mL de sangre infectada ha producido infección; por ende, la transmisión es factible mediante vehículos como agujas hipodérmicas mal esterilizadas e instrumentos utilizados para realizar tatuajes y perforación de las orejas.

Los factores que determinan las manifestaciones clínicas de la hepatitis B aguda son en su mayoría desconocidos; no obstante, algunos parecen implicar las respuestas inmunitarias del hospedador. La erupción cutánea parecida a la enfermedad del suero y la artritis que pueden anteceder al desarrollo de síntomas y a la ictericia parecen relacionarse con los complejos inmunitarios circulantes que activan el sistema del complemento. Además, la acumulación de estos complejos inmunes en el riñón ocasiona daño renal. El anticuerpo contra el HBsAg es protector y se asocia con la resolución de la enfermedad. También es posible que la inmunidad celular sea importante en la respuesta del hospedador, ya que los pacientes con una función insuficiente de linfocitos T tienen una mayor incidencia de infección crónica por HBV; sin embargo, los CTL causan daño al hígado al destruir las células infectadas. Los anticuerpos contra el HBcAg, que aparecen durante la infección, están presentes en los portadores crónicos con producción persistente del virión de hepatitis B y no parecen brindar protección.

Las lesiones morfológicas de la hepatitis B aguda se asemejan a aquellas producidas por otros tipos de virus de hepatitis. En la hepatitis B activa crónica, la presencia continua de focos de infección inflamatorios provoca necrosis de los hepatocitos, colapso de la estructura reticular del hígado y fibrosis progresiva. El aumento en fibrosis puede producir síndrome de cirrosis hepática posnecrótica (figura 13–6).

La integración del DNA viral de la hepatitis B se puede encontrar en casi todos los casos de HCC. No se ha mostrado que el virus posea un gen de transformación, pero bien podría activar un oncogén celular. También es posible que el virus no tenga un papel molecular tan directo en la oncogenia, debido a que la historia natural de la infección crónica por hepatitis B implica ciclos de daño o muerte de células hepáticas, alternados con periodos de hiperplasia regenerativa intensa. Esto aumenta de manera significativa la posibilidad de mutaciones espontáneas que pueden activar los oncogenes celulares. Se sabe que la proteína transactivadora transcripcional del HBV, HBx, activa la Src cinasa, lo cual puede influir sobre la carcinogénesis inducida por HBV. Se ha mostrado que la proteína HBx interactúa con el gen supresor tumoral p53, lo que puede resultar en el desarrollo de oncogénesis y HCC. Cualquiera que sea el mecanismo, la asociación entre infección viral crónica y HCC es clara, y el cáncer de hígado es una de las principales causas de enfermedad y muerte en países en los cuales la hepatitis B crónica es común. El éxito probado de la inmunización activa y pasiva combinada para detener la interrupción de la infección por hepatitis B durante la lactancia y la niñez hace que el HCC sea una enfermedad potencialmente prevenible.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La presentación clínica de la hepatitis B es muy variable. El periodo de incubación puede ser tan breve como 30 días o tan extenso como 180 días (media aproximada de 60–90 días). La hepatitis B aguda por lo general se manifiesta con inicio gradual de fatiga, pérdida del apetito, náusea y dolor, y sensación de plenitud en el cuadrante abdominal superior derecho. Al inicio en el curso de la enfermedad es posible que ocurra dolor e inflamación de las articulaciones y, en ocasiones, artritis franca. Algunos pacientes desarrollan erupción cutánea. Con el incremento del daño hepático también aumenta la colestasis y, en consecuencia, se observan heces con apariencia de arcilla, oscurecimiento de la orina e ictericia. Los síntomas pueden persistir por varios meses hasta que finalmente se resuelven.

En general, los síntomas asociados con hepatitis B aguda son más graves y prolongados que aquellos de la hepatitis A; sin embargo, ocurren enfermedad anictérica e infección asintomática. La proporción entre infección y enfermedad, que varía según la edad del paciente y el método de adquisición, se ha estimado en aproximadamente 3:1. La hepatitis fulminante, que conduce a necrosis extensa del hígado y muerte, se desarrolla en menos de 1% de los casos. Una diferencia importante entre la hepatitis A y B es el desarrollo de hepatitis crónica, que ocurre en aproximadamente 10% de todos los pacientes con infección por el virus B, con un riesgo mucho mayor para los recién nacidos (~90%), niños (~50%) y pacientes inmunocomprometidos. En adultos sin compromiso inmunológico, la fuerte respuesta celular inmunitaria provoca hepatitis aguda y sólo en raros casos (~1%) conduce a hepatitis crónica. La infección crónica se asocia con replicación continua del virus en el hígado y en general con la presencia de HBsAg en suero. La hepatitis crónica puede conducir a cirrosis, insuficiencia hepática o HCC en hasta 25% de los pacientes.

DIAGNÓSTICO

La nomenclatura de los antígenos y anticuerpos de la hepatitis B se presenta en el cuadro 13–2 y la secuencia de su aparición se muestra en la figura 13–7. Durante el episodio agudo de la enfermedad, cuando existe replicación viral activa, es posible detectar en el suero grandes cantidades de HBsAg y DNA de HBV, al igual que viriones completamente desarrollados y altos niveles de DNA polimerasa y HBeAg. Aunque también está presente HBcAg, invariablemente se produce el anticuerpo contra él (anti-HBc) e impide su detección. Tras la resolución de la hepatitis B aguda, el HBsAg y HBeAg desaparecen del suero con el desarrollo de anticuerpos (anti-HBs y anti-HBe). Existe un periodo pequeño llamado “periodo ventana” o zona de equivalencia que se caracteriza por la desaparición de HBsAg y antes de la aparición de anti-HBs. Durante este periodo ventana, el HBsAg y anti-HBs están ausentes, pero el anti-HBc (IgM) está presente (también puede haber anti-Hbe). El desarrollo de anti-HBs está vinculado con la eliminación de la infección y protección contra la reinfección. Se detecta anti-HBc temprano en el curso de la enfermedad y persiste en el suero durante algunos años; es un excelente marcador epidemiológico de infección, pero no ofrece protección. El diagnóstico de laboratorio de la infección aguda por hepatitis B se realiza mejor al demostrar la presencia de HBsAg y de anticuerpos IgM contra HBcAg en suero, ya que este anticuerpo desaparece dentro de los seis meses posteriores a la infección aguda. Casi todos los pacientes que desarrollan ictericia son anti-HBc IgM positivos en el momento de la presentación clínica. Las infecciones antiguas se determinan mejor por la detección de anticuerpos IgG contra HBcAg, HBsAg, o ambos, mientras que la vacuna solo induce anticuerpos contra HBsAg. Los antígenos y anticuerpos HBV se demuestran mediante un ensayo inmunológico enzimático, el DNA del HBV se detecta mediante PCR.

En pacientes con hepatitis B crónica es posible encontrar evidencia de persistencia viral en suero (figura 13–8). El HBsAg se puede detectar a lo largo del proceso activo de la enfermedad y no se desarrolla anti-HBs, lo cual probablemente explica la cronicidad de la enfermedad; sin embargo, sí se detecta anti-HBc. Es factible distinguir dos tipos de hepatitis crónica. En una se detecta HBsAg, pero no HBeAg; en general, estos pacientes muestran disfunción hepática progresiva. En la otra se encuentran ambos antígenos; el desarrollo de anticuerpos contra HBeAg se asocia con mejoría clínica. La infección crónica por hepatitis B se detecta por medio de la persistencia de HBsAg en sangre por más de 6–12 meses. La progresión de la enfermedad hepática se vincula con más de 1000 IU/mL (5600 copias/mL) de DNA del HBV. Las personas con valores inferiores y función hepática normal tienen riesgo bajo de progresión. Debe vigilarse el DNA del HBV para determinar la eficacia del tratamiento antivírico; de hecho, recientemente se aprobó una nueva prueba para cuantificar el nivel de HBsAg en pacientes infectados con HBV, que podría usarse como un marcador predictivo de eficacia antiviral, progresión de la enfermedad, riesgos de daño hepático y signos de recuperación.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico recomendable para la hepatitis B aguda. Es deseable una dieta alta en calorías. Debería considerarse tratamiento para los pacientes con deterioro rápido de la función hepática, cirrosis o complicaciones como ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia, al igual que para individuos inmunosuprimidos. Para enfermedades crónicas por hepatitis B, el interferón alfa pegilado o regular proporciona un beneficio en algunos pacientes. La lamivudina (3TC), un potente inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV, y otros análogos de nucleósido (entecavir, telbivudina), así como ciertos análogos de nucleótido (adefovir, tenofovir) son activos contra la hepatitis B. Estos antivirales inhiben la replicación viral y pueden reducir la carga viral, pero no curan la infección por HBV.

PREVENCIÓN

El análisis de HBsAg, anti-HBcAg y HBV DNA en los donadores de sangre y derivados plasmáticos ha reducido en gran medida la incidencia de hepatitis B en los receptores. De manera similar, los análisis en mujeres embarazadas y el tratamiento con inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIG, hepatitis B immune globulin) y la vacuna HBV en los recién nacidos expuestos han reducido de manera significativa la transmisión vertical. Las prácticas de sexo seguro y evitar pinchazos por jeringas o uso de drogas intravenosas son medidas que reducen el riesgo de infección por hepatitis B. Es posible lograr una profilaxis tanto activa como pasiva contra la hepatitis B. La mayoría de los preparados de ISG sólo contienen valores moderados de anti-HB; sin embargo, en la actualidad está disponible HBIG específica con altos títulos de anticuerpo contra hepatitis B. La HBIG se prepara a partir de suero de sujetos que tienen altos títulos de anticuerpo contra el HBsAg, pero que no tienen el antígeno en sí. La administración de HBIG poco después de la exposición al virus reduce en gran medida el desarrollo de síntomas de la enfermedad. La profilaxis con HBIG posterior a la exposición debe estar seguida de inmunización con la vacuna.

La proteína con HBsAg inactivado y purificado (vacuna subunidad HBsAg) obtenida de portadores crónicos ha estado disponible desde hace varios años. Se desarrolló por medio de purificación e inactivación del HBsAg obtenido de la sangre de portadores crónicos infectados con HBV, pero ya no está en uso. La vacuna actual (ENGERIX-B, RECOMBIVAX-HB) es un producto recombinante derivado del HBsAg expresado en levaduras. En estudios en los que se incluyó a varones homosexuales y en personal médico se ha demostrado que esta vacuna brinda excelente protección; éstos y otros grupos, como trabajadores de laboratorios, usuarios de drogas intravenosas, viajeros que van a zonas endémicas, personas en riesgo de enfermedades de transmisión sexual e individuos en contacto con pacientes que tienen hepatitis B crónica deberían recibir la vacuna contra la hepatitis B como método preferido de profilaxis previa a exposición. En fechas recientes se ha recomendado la inmunización de recién nacidos, de todos los niños y de los adolescentes; se administran tres dosis intramusculares (a los 0, 1 y 6 meses) para alcanzar título máximo. La protección es a largo plazo (aproximadamente 20 años) pero puede no ser de por vida. Los recién nacidos reciben la primera dosis poco después del nacimiento y antes de salir del hospital.

Algunas personas no responden a la vacuna contra HBV. Varios factores quizá contribuyen a esto, como la dosis, programación, lugar de la inyección, edad (adultos mayores), obesidad y enfermedades crónicas. Las personas que no logran la seroconversión con la primera serie de vacuna contra HBV deben vacunarse en una segunda serie de tres dosis en el músculo deltoides. La falta de respuesta después de seis dosis de la vacuna quizá se deba a infección persistente por HBV, que debe evaluarse. Además, las personas que no responden a la vacuna deben recibir HBIG como profilaxis o por otros riesgos conocidos.

También se dispone de varias vacunas combinadas, que incluyen COMVAX (vacuna conjugada contra la hepatitis B Haemophilus influenzae, que no puede administrarse antes de las seis semanas o después de los 71 meses), PEDIARIX (hepatitis B, difteria, tétanos, Bordetella pertussis acelular y poliomielitis inactivada, no puede administrarse antes de las seis semanas o después de los siete años) y TWINRIX (hepatitis A y hepatitis B se recomienda a los 18 años de edad o más).

La combinación de inmunización activa y pasiva constituye el abordaje más eficiente para prevenir la adquisición neonatal y la portación crónica en el recién nacido. Se recomienda la valoración rutinaria de las mujeres embarazadas con pruebas para detección de HBsAg. Los lactantes nacidos de mujeres con resultados positivos deberían recibir HBIG en la sala de partos, seguida de tres dosis de vacuna contra hepatitis B que se inician 24 horas después del parto. En personas no inmunizadas que han estado expuestas por pinchazos con agujas o lesiones similares se utiliza una combinación similar de inmunización pasiva y activa. El procedimiento varía dependiendo del estatus de la hepatitis B del caso “donador” relacionado con la lesión.

VIROLOGÍA

La hepatitis delta es causada por el virus de la hepatitis D (HDV) perteneciente a deltaviridae. Este pequeño virus de RNA circular, de una cadena (-) tiene cápside desnuda icosaédrica (HDV) o antígeno de cápside delta y envoltura de bicapa lipídica que contiene el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Esto significa que requiere la presencia de HBsAg para su transmisión y, por tanto, solo se encuentra en personas con infección aguda o crónica por HBV. Las estrategias dirigidas a la prevención del HBV también son eficaces para prevenir el HDV. Asociadas con el RNA circular, que forma un bastón debido al extenso apareamiento de bases, se encuentran proteínas de 27 y 29 kDa, que constituyen el antígeno delta de la cápside; este complejo de proteínas-RNA está rodeado de HBsAg (figura 13–9). De este modo, aunque el virus delta produce sus propios antígenos de cápside, se apodera del HBsAg para ensamblar su cubierta o envoltura. A diferencia de otros virus RNA, el genoma del HDV no puede codificar una RNA polimerasa.

La replicación del HDV implica la entrada del virus en los hepatocitos (células del hígado) de la misma manera que el HBV, dado que el HDV contiene HBsAg en su superficie. Como el HDV carece de una RNA polimerasa requerida para la transcripción y replicación, utiliza la RNA polimerasa de la célula hospedadora para sintetizar mRNA y el genoma RNA en el núcleo celular. Éste es un virus RNA único ya que se replica en el núcleo de la célula sin codificar su propia RNA polimerasa. Los extensos apareamientos de bases en algunas regiones del genoma del HDV permiten que la RNA polimerasa celular enlace las secuencias de pares de bases del RNA viral, del mismo modo que la RNA polimerasa se enlaza con las secuencias de DNA, y que transcriba el mRNA del HDV. De manera adicional, el genoma de RNA forma una estructura de ribozimas que permite la autofragmentación del genoma de RNA para generar mRNA. Los antígenos delta de la cápside se sintetizan y asocian con los genomas RNA circulares del HDV, a lo cual le sigue la adquisición de una envoltura del retículo endoplásmico o aparato de Golgi que contiene HBsAg. De este modo, la presencia de HBsAg es esencial para el ensamblaje de los viriones del HDV.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS DELTA

La hepatitis delta es más prevaleciente en grupos con alto riesgo de desarrollar hepatitis B. Paradójicamente, la hepatitis delta no es común en Asia Oriental, donde la hepatitis B es habitual, sino que es más frecuente en Medio Oriente, algunas áreas de África y Sudamérica. Los usuarios de drogas inyectables son quienes tienen mayor riesgo en las zonas occidentales del mundo y hasta 50% de tales individuos pueden tener anticuerpo IgG contra el antígeno del virus delta. Otros riesgos incluyen transmisión sexual y por uso de diálisis; también es factible que ocurra transmisión vertical.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Se han encontrado dos tipos principales de infección por virus delta: infección simultánea (coinfección) por virus de hepatitis delta y B o sobreinfección delta (superinfección) en aquellos que sufren hepatitis B crónica. La infección simultánea con hepatitis delta y B puede producir hepatitis clínica que es indistinguible de una hepatitis A o B aguda, pero quizá se manifieste como una segunda elevación en enzimas hepáticas (AST, ALT). Las personas con hepatitis B crónica que adquieren una infección adicional por hepatitis D sufren recaídas de ictericia y tienen una alta probabilidad de desarrollar cirrosis crónica. En poblaciones con alta incidencia de hepatitis B crónica han ocurrido epidemias de infección por el HDV, lo cual provoca enfermedad hepática de rápido progreso que causa la muerte en hasta 20% de personas infectadas.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la infección delta se realiza de manera más común por medio de la demostración en suero de los anticuerpos IgM o IgG, o ambos, contra el antígeno delta (HDV) de la cápside. Los anticuerpos IgM aparecen dentro de tres semanas a partir de la infección y persisten durante varias más, en tanto que los anticuerpos IgG permanecen durante años. En la coinfección, el paciente tiene anticuerpos tanto anti-HBc como anti-D, en tanto que en la sobreinfección el anticuerpo anti-HBc ya está presente y los anticuerpos anti-D cápside aparecen después. En la infección crónica por HBV, la sobreinfección con HDV demuestra HBsAg y anticuerpos contra el antígeno de la cápside delta.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El interferón α y otros tratamientos contra el HBV (nucléosidos, análogos de nucléotidos) no tienen actividad contra el virus de la hepatitis D (HDV). La respuesta al tratamiento en pacientes con hepatitis delta (y hepatitis B) es menor que en aquellos que sólo presentan hepatitis B. Debido a que el antígeno de superficie del HDV es el HBsAg, las medidas dirigidas a limitar la transmisión de hepatitis B (p. ej., vacunación, pruebas de sangre) previenen la transmisión de la hepatitis delta. Las personas vacunadas contra el HBV (HBsAg) están protegidas contra HDV. Quienes se han infectado con hepatitis B o D no deberían donar sangre, órganos, tejidos y semen; deben practicar sexo seguro, a menos que tengan sólo una pareja sexual que ya esté infectada. Los métodos para reducir la transmisión incluyen la reducción en el uso de agujas y jeringas contaminadas por parte de usuarios de drogas inyectables y mecanismos de seguridad en el uso de agujas entre los trabajadores de la salud.

VIROLOGÍA

El virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus) es un virus con envoltura RNA de la familia Flaviviridae y género Hepacivirus, que se transmite mediante sangre y productos derivados de la sangre. Varios otros miembros importantes de Flaviviridae que causan enfermedad en humanos pertenecen al género Flavivirus, incluso el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue y el virus del Nilo Occidental, que son arbovirus y se transmiten por medio de mordedura de artrópodos (capítulo 16). El HCV tiene genoma de RNA de una cadena de sentido positivo, consta de solo tres genes estructurales (C, núcleo; E1 y E2, envoltura) y seis no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). Varias de estas proteínas no estructurales son enzimas que son esenciales para la replicación y tienen potentes antivirales contra ellas, como la proteasa NS3/4A, NS5A (fosfoproteína necesaria para la replicación y ensamblaje) y NS5B (polimerasa RNA dependiente del RNA del virus). El virión de HCV de 50 nm de diámetro contiene un genoma RNA de 9.5 kb, que está encerrado en una proteína cápside o central (C) icosaédrica, y una envoltura de bicapa lipídica que contiene dos glucoproteínas E1 (gp31) y E2 (gp70) (figura 13–10). El genoma RNA es codificado hacia una poliproteína, que es procesada hacia proteínas individuales por proteasas virales y del hospedero. Las glucoproteínas de envoltura interactúan con el receptor y el correceptor sobre la célula hospedero para la entrada del virus hacia las células blanco. Además, anticuerpos contra estas glucoproteínas de envoltura están involucrados en la neutralización de virus.

El HCV es muy heterogéneo debido a que su genoma es altamente mutable, porque su RNA polimerasa dependiente de RNA carece de capacidad de “corrección de pruebas”. Las mutaciones dan lugar a cuasiespecies (variantes) y a variación antigénica en el HCV, que es más notable en las regiones hipervariables de la glucoproteína E2 (HVR1 y HVR2), que quizá permitan que el virus escape de la respuesta inmunitaria y que cause infección crónica y persistente en las personas que lo sufren. La región hipervariable en E2 contiene el epítopo para la neutralización, y las mutaciones permiten que las variantes recién generadas del HCV escapen a la respuesta inmunitaria preexistente.

Hay al menos seis genotipos, con múltiples subtipos. Los genotipos tienen distribuciones geográficas diferentes y pueden estar vinculados con diferente gravedad de la enfermedad, así como con la respuesta al tratamiento. Los genotipos 1 a 3 tienen distribución mundial, con el uno predominante en el mundo, incluida América del Norte; tres en el sur de Asia; cuatro en África Central hasta Oriente Medio; cinco en el sur de África; y el seis en Asia oriental y sudoriental.

El genoma del HCV también codifica una proteína no estructural que participa en la sensibilidad al interferón. Al igual que con el HIV, la heterogeneidad y la generación de múltiples genotipos del HCV obstaculizan el desarrollo de una vacuna.

De modo similar a otros virus RNA de sentido positivo, el HCV también se replica en el citoplasma de la célula infectada. Debido a la falta de un sistema de cultivo de tejidos para la propagación del HCV, no se entiende por completo el ciclo de replicación del HCV. En personas infectadas, los viriones de HCV están firmemente asociados con lipoproteínas para formar una partícula compleja llamada lipoviropartícula (LVP). Estas LVP se fijan a proteoglucanos heparán sulfato sobre los hepatocitos. Los HCV-LVP pueden interactuar entonces con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR, low-density lipoprotein receptor), lo cual lleva a una infección no productiva. Sin embargo, en la infección productiva, la glucoproteína de envoltura del HCV (E2) interactúa con el receptor recolector clase B tipo I (SCARB1, scavenger receptor class B type I) y la tetraespanina CD81 (un miembro de la superfamilia transmembrana 4), lo cual va seguido por entrada del virus hacia células blanco probablemente por medio de endocitosis mediada por receptor. Después de la entrada del virus, tiene lugar la eliminación de la cubierta, seguida por traducción de un RNA de sentido positivo, genómico, de longitud completa, por medio de unión de ribosoma al sitio de entrada al ribosoma interno (IRES, internal ribosome entry site) situado sobre el RNA viral, hacia una poliproteína, que es dividida hacia proteínas individuales por proteasas. Una de estas proteínas es la RNA polimerasa dependiente de RNA que dirige la transcripción y replicación por medio de intermediarios RNA de sentido negativo. Las proteínas estructurales (C y E1 y E2) y las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) por proteasas virales (NS3/NS4A) y del hospedador en el citoplasma. Una de estas proteínas, NS5B, es una RNA polimerasa dependiente de RNA que dirige la transcripción y replicación a través de intermediarios de RNA de sentido negativo. Otra fosfoproteína viral (NS5A) ayuda a NS5B en la replicación y ensamblaje viral. El ensamblaje del virus tiene lugar en el citoplasma mediante la formación de vesículas que se fusionan con las membranas plasmáticas para la liberación del virus.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS C

EPIDEMIOLOGÍA

De modo similar al HBV, el HCV se propaga por vía parenteral. La transmisión de HCV por la sangre se documentó bien. De hecho, hasta que se introdujeron pruebas de detección en la sangre para transfusiones causó la mayor parte de los casos de hepatitis postransfusión. Las pruebas de detección de anticuerpos en la sangre donada han reducido 80 a 90% la hepatitis postransfusión. El HCV puede transmitirse por contacto sexual, pero a un grado mucho menor que el HBV. El compartir agujas contaminadas explica hasta 40% de los casos. En todo el mundo, 150 millones de personas tienen infección crónica por HCV, y anualmente tres a cuatro millones de personas son infectadas, y 700 000 mueren por enfermedad hepática relacionada con HCV. La prevalencia más alta de infección por HCV se observa en el Medio Oriente, especialmente en Egipto. En Estados Unidos, hay de 2.7 a 3.9 millones de personas (0.8–1.2%) infectadas crónicamente con HCV y se estima que se produjeron 30 500 nuevos casos en 2014. Es importante señalar que estos nuevos casos aumentaron cada año durante los últimos años. Desde la década de 1980–1989, los brotes de hepatitis C se vincularon con la inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immune globulin). A fin de reducir este riesgo, todos los productos de IGIV con autorización para uso en Estados Unidos tienen ahora un paso adicional de inactivación viral incluido en el proceso de fabricación. Lo que es más, todos los productos de inmunoglobulina (incluyendo inmunoglobulina intramuscular, la cual no se ha asociado con hepatitis C) que carecen del paso de inactivación viral ahora se excluyen si se detecta HCV por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Otros individuos considerados en riesgo de contagio por hepatitis C son los trabajadores de la salud, debido a los posibles pinchazos con agujas, y los pacientes crónicos en hemodiálisis y sus cónyuges. La transmisión vertical también ocurre durante los partos.

PATOGENIA

El HCV se transmite a través de sangre y sus derivados, invade e infecta los linfocitos B y T y los monocitos en sangre periférica, y avanza al principal sitio de infección: el hígado. La tasa de replicación viral en los hepatocitos es muy alta (es decir, 1 × 10¹² viriones por día), dado que 10% de las células hepáticas se infectan. La tasa elevada de replicación viral provoca un aumento en el nivel de heterogeneidad viral, lo cual permite que el virus evada la respuesta inmunitaria del hospedador. Aunque existe poca evidencia de la influencia directa de efectos citopáticos inducidos por el HCV en los hepatocitos (células del hígado), es probable que las células T citotóxicas mediadas por el sistema inmunitario eliminen a los hepatocitos. Varios estudios recientes sugieren que la replicación del HCV puede causar lesiones citopáticas en el hígado, como lesiones histológicas con escasa infiltración inflamatoria y hepatitis C fulminante después de quimioterapia en receptores de trasplante de hígado. La respuesta inmunitaria innata da por resultado la activación de citocinas e interferón, que en algunos casos controlan de inicio la replicación viral. No obstante, las proteínas codificadas por el HCV ayudan al virus a evitar la respuesta inmunitaria innata, incluyendo la interacción del núcleo viral del HCV con el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), lo cual reduce la actividad citolítica de las células T y la interferencia de las proteínas no estructurales del HCV (NS3/NS4A/NS4B) con las vías del interferón. Además, las células asesinas naturales (NK, natural killer) responden a la infección por HCV liberando perforina, que fragmenta los núcleos de las células infectadas e induce apoptosis. La infección por HCV se inhibe por medio de la liberación de interferón gamma, que recluta a las células inflamatorias intrahepáticas, estimula la respuesta de las células T cooperadoras (T_H1) e induce necrosis o apoptosis de las células infectadas por este virus.

Las respuestas inmunitarias adaptativas, incluyendo las respuestas humorales y las mediadas por células, se producen después de la expresión de las proteínas del HCV, en especial por las glucoproteínas de envoltura E1 y E2. Los anticuerpos contra el HCV aparecen varias semanas después de la infección y debido a la presión selectiva del hospedero ocurren mutaciones en las proteínas E2/E1, lo cual permite que el virus evada las respuestas inmunitarias humorales y que establezca una infección persistente. Más importante aún, los anticuerpos contra el HCV han estado implicados en daño hístico debido a la formación de complejos inmunitarios. Ejemplos de tal daño a los tejidos son los anticuerpos antinucleares, autoanticuerpos que actúan contra el citocromo P450 y anticuerpos que funcionan contra el hígado y el riñón.

Los complejos inmunitarios también se depositan en otros tejidos y causan daño extrahepático, como vasculitis, artritis, glomerulonefritis y demás. En ausencia de una intensa respuesta inmunitaria humoral contra la infección por HCV, los CTL o linfocitos T CD8 son esenciales para la eliminación de la infección, y cualquier alteración en la inmunidad mediada por células puede ser un factor importante para un alto nivel de cronicidad en los pacientes infectados. Los linfocitos T CD8 eliminan el HCV por apoptosis de los hepatocitos infectados e inhibición de la replicación viral inducida por interferón gamma. La respuesta de los CTL es menos eficaz en pacientes con infección crónica por HCV en comparación con la de los pacientes con infección aguda. Asimismo, los linfocitos T CD4 representan un importante papel en la patogénesis del HCV al secretar diversas citocinas proinflamatorias relacionadas con la muerte de los hepatocitos. Durante la infección aguda, la elevación en las transaminasas séricas se relaciona con daño celular y la lesión hepática está mediada por el sistema inmunológico. Es probable que la infección crónica progrese como resultado del desequilibrio entre las citocinas T_H1 y T_H2. Las citocinas T_H1, como la interleucina 2 (IL-2) y TNF-α, se asocian con enfermedad hepática agresiva, en tanto que las citocinas T_H2 (IL-10) se relacionan con una presentación más leve. La expresión del TNF-α causa daño hepático y detona una “tormenta de citocinas” que causa daño hepático en pacientes con infección crónica (figura 13–11). La infección crónica por HCV promueve la resistencia a la insulina en los hepatocitos al aumentar la respuesta inflamatoria debido a expresión aumentada de TNF-α e IL-6, y a estrés oxidativo. La resistencia a la insulina puede llevar a la progresión de fibrosis y hepatocarcinogénesis.

Además del estado inmunitario del hospedador, sus factores genéticos representan una importante función en la patogénesis del HCV. Uno de tales factores es el alelo DR5 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) clase II que, según se ha demostrado, está asociado con menor incidencia de cirrosis en individuos con infección por HCV. Un estudio identificó los CTL restringidos por HLA A2 en 97% de los pacientes con hepatitis C crónica. Varios factores extrínsecos, como el abuso del alcohol y el tabaquismo, se relacionan con el progreso de la hepatitis C crónica. La influencia de la edad, género y raza debido a variaciones en factores genéticos también se ha relacionado con el progreso de la hepatitis C. La coinfección con otros virus, como HIV, HBV, HAV y virus linfotrófico humano de linfocitos T, influye en el resultado de la enfermedad producida por HCV.

Los pacientes con infección por HCV pueden desarrollar cirrosis hepática con incremento en el riesgo de HCC. También se ha sugerido que el alcoholismo aumenta la tasa de HCC en pacientes con infección por hepatitis C. Asimismo, se cree que es probable que el HCC sea causado por daño prolongado, seguido de rápida tasa de crecimiento de hepatocitos durante la regeneración del hígado, la cual quizá esté mediada por algunas citocinas. Estudios recientes sugieren que diversas interacciones de las proteínas del HCV con las células del hospedador pueden representar un papel en el desarrollo de este tipo de cáncer, incluyendo alteración en el ciclo celular, regulación ascendente de los oncogenes y pérdida de las funciones del gen supresor tumoral. Se ha mostrado que la proteína del núcleo del HCV perturba y modifica el crecimiento del ciclo celular. El núcleo viral interactúa en forma directa o indirecta con los componentes o vías que conducen a la oncogénesis como los genes supresores tumorales (p53, p73), proteína cinasa, ciclo celular, y proliferación y diferenciación celular. Además, las proteínas no estructurales del HCV, NS3 y NS5A, así como el núcleo de la proteína del HCV, participan en la transformación, diferenciación y oncogénesis celular.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El periodo de incubación de la hepatitis C es de 6–12 semanas en promedio. La infección suele ser asintomática en 75% de las personas, mientras que alrededor de 25% desarrolla síntomas leves como fiebre, fatiga, dolor abdominal, falta de apetito, dolor articular e ictericia. Si bien algunas de estas personas con infección aguda pueden eliminar la infección en seis meses, un 85% de los casos resulta en estado de portador crónico en los pacientes adultos. La hepatitis fulminante debida a la hepatitis C es muy poco común en Estados Unidos. La duración media desde la infección hasta el desarrollo de hepatitis C crónica es de 10 a 18 años. La cirrosis y HCC son secuelas tardías de la hepatitis crónica. La hepatitis C crónica tiende a aumentar y disminuir, a menudo es asintomática y puede estar vinculada con valores de ALT elevados o normales en suero (figura 13–12). La hepatitis C crónica es la causa infecciosa principal de enfermedad hepática crónica y trasplante hepático en EUA. Los nuevos tratamientos pueden reducir la gravedad de las enfermedades hepáticas relacionadas con HCV.

DIAGNÓSTICO

Hay dos tipos de pruebas diagnósticas disponibles para detectar la infección por HCV; anticuerpos y RNA del HCV; sin embargo, la respuesta de anticuerpos en la enfermedad aguda puede detectarse entre 6 y 12 semanas después de la infección, alrededor de 50 a 70% de los pacientes infectados tiene niveles detectables al inicio de los síntomas, mientras que después de 3–6 meses aproximadamente 90% puede tenerlos. Por otro lado, el RNA del HCV se puede detectar en la mayoría de las personas infectadas de 2–3 semanas después de la infección, incluso antes de la elevación de los valores de ALT (figura 13–12). Por tanto, las recomendaciones actuales son combinar los anticuerpos contra el HCV y su RNA para integrar el diagnóstico de la infección. A fin de detectar anticuerpos contra el HCV, se utilizan el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, enzime-linked immunosorbent assay) y el inmunoensayo de quimioluminiscencia mejorado (CIA, chemiluminescence immunoassay) que emplean múltiples antígenos del HCV (núcleo, NS3 y NS5). Para quienes tienen resultados positivos de anticuerpos contra HCV, la confirmación se realiza mediante la detección del RNA mediante RT-PCR. Se recomienda el tratamiento para las personas que dan positivo tanto para los anticuerpos como para el RNA del HCV. Para aquellos que son sospechosos de exposición reciente o de grupos de alto riesgo y dan negativo en la prueba de anticuerpos contra el HCV, se realiza la prueba de RNA del virus. A las personas que dan positivo en la prueba de anticuerpos del HCV y negativo en el RNA, se debe realizar una prueba de RNA del HCV de seguimiento. Los ensayos cuantitativos de RNA del HCV mediante RT-PCR se utilizan para predecir la capacidad de respuesta al IFN α y vigilar la eficacia del tratamiento antiviral, pero no existe una correlación muy buena entre la carga viral y la histología. La genotipificación es importante para el tratamiento, ya que el genotipo tipo 1 (el más común en Estados Unidos) requiere el periodo más largo de éste y los genotipos 2 y 3 quizá no requieran IFN en tratamiento combinado.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El tratamiento combinado de la hepatitis C aguda parece beneficioso, pero puede posponerse durante semanas para determinar si la infección se resuelve de manera espontánea. El tratamiento combinado con interferón α (en forma de inyección) y ribavirina (como píldora oral) ha sido por muchos años el manejo de elección para pacientes con evidencia de hepatitis crónica por HCV. Las respuestas fueron mejores en pacientes con genotipos distintos de uno y aquellos con títulos iniciales bajos de RNA viral.

Desde 2011, la FDA aprobó varios antivirales potentes de acción directa (DDA, direct acting antivirals) que se dirigen a enzimas/proteínas específicas del HCV que son esenciales para su replicación. En la actualidad, existen cuatro clases de antivirales de acción directa (DDA, direct-acting antivirals) que se dirigen a enzimas/proteínas específicas del virus, incluidos los inhibidores de la proteasa (NS3/4A), inhibidores de la polimerasa (NS5B) (nucleótido), inhibidores de la polimerasa (NS5B) (no nucleósidos), e inhibidores de la fosfoproteína (NS5A). Varios de estos DDA están disponibles en píldoras de dosis fijas y se recomienda su uso en combinación con o sin interferón α según los genotipos del HCV y las etapas de la enfermedad.

• Inhibidores de la proteasa del HCV (NS3/4A). (1) Los inhibidores de la proteasa del HCV de primera generación fueron boceprevir y telaprevir que se utilizan en combinación con interferón α y ribavirina en pacientes infectados con el genotipo 1. Los efectos colaterales del telaprevir incluyeron anemia, erupciones cutáneas, náuseas, diarrea, dolor de cabeza e irritación y dolor rectal. (2) La segunda generación de inhibidores de la proteasa incluye semeprevir, paritaprevir y grazoprevir. Los efectos colaterales del semeprevir incluyen fotosensibilidad y erupciones cutáneas.

• Inhibidor de la polimerasa RNA (NS5B) del HCV. El nucleótido inhibidor de la polimerasa RNA del HCV incluye sofosbuvir que termina la síntesis del RNA del HCV. Los efectos colaterales incluyen fatiga, dolor de cabeza y náuseas. El inhibidor de la polimerasa del HCV no nucleósido incluye dasabuvir que inhibe la polimerasa del RNA del HCV. Los efectos colaterales son náuseas, picazón e insomnio.

• Inhibidores NS5A (fosfoproteína) del HCV. Estos inhibidores, que son fundamentales para la replicación del HCV, incluyen daclatasvir, elbasvir, ledipasvir, ombitasvir y velpatasvir. Los efectos colaterales comunes incluyen dolor de cabeza, cansancio y náuseas.

• Combinaciones de tratamiento. Se utiliza tratamiento combinado que incluye interferón α y ribavirina, interferón y ribavirina más un inhibidor de la proteasa del HCV o un inhibidor de la polimerasa del HCV que funcionan mejor para algunos genotipos que para otros. Con el descubrimiento de más DDA, se aprobaron varias combinaciones sin interferón que se toman por vía oral, incluida (1) una combinación de dosis fija de sofosbuvir (inhibidor de la polimerasa del HCV) —velpatasvir (inhibidor de NS5A) más ribavirina para los genotipos 1, 2, 3, 4, 5; (2) daclatasvir (inhibidor de NS5A) más sofosbuvir (inhibidor de la polimerasa del HCV) para el genotipo; (3) ledipasvir (inhibidor de NS5A) -sofosbuvir (inhibidor de la polimerasa del HCV) para el genotipo 1; (4) elbasvir (inhibidor de NS5A) y grazoprevir (inhibidor de la proteasa del HCV) con o sin ribavirina para el genotipo 1 o 4; (5) ombitasvir (inhibidor de NS5A) y paritaprevir (inhibidor de la proteasa del HCV) más ritonavir (inhibidor de la proteasa del HIV, aumenta los niveles de paritaprevir) para el genotipo 4; (6) dasabuvir (inhibidor de la polimerasa no nucleósido del HCV), ombitasvir (inhibidor de NS5A), paritaprevir (inhibidor de la proteasa del HCV) más ritonavir (inhibidor de la proteasa del HIV, aumenta los niveles de paritaprevir); (7) sofosbuvir más ribavirina para los genotipos 2 y 3.

Los corticosteroides no son de beneficio. Las medidas importantes preventivas son evitar el uso de drogas inyectables y vigilar los productos sanguíneos. La ISG profiláctica no protege contra la hepatitis C; no hay vacuna para HCV.

VIROLOGÍA

El virus de la hepatitis E (HEV), un miembro de hepeviridae (hepevirus), es la causa de otra forma de hepatitis que se transmite por vía fecal-oral y, por tanto, se asemeja a la enfermedad de la hepatitis A. Solía denominarse hepatitis no A, no B de transmisión entérica (ET, enterically transmitted). HEV es un virus de RNA de una cadena, de sentido positivo que es similar, pero distinto, a los calicivirus. Las partículas virales en las heces son de cápside desnuda, de 27 a 34 nm de diámetro con simetría icosaédrica, y exhiben picos en su superficie. El genoma del HEV tiene 7.2 kb de tamaño, y contiene tres marcos de lectura abiertos (ORF, open reading frames). El ORF-1 codifica para las proteínas no estructurales, entre ellas metiltransferasa, proteasa, helicasa y RNA polimerasa dependiente de RNA. ORF-2 codifica para proteína de cápside, y ORF-3 codifica para una proteína pequeña multifuncional.

Al igual que otros virus RNA de sentido positivo, el HEV se replica en el citoplasma. El HEV entra a las células hospederas por medio de un receptor no identificado. Después de la eliminación de la cubierta, el genoma RNA de sentido positivo es liberado en el citoplasma, que actúa como un mRNA para la síntesis de ORF-1 (proteínas no estructurales). La RNA polimerasa dependiente de RNA viral transcribe un RNA de sentido negativo intermedio replicativo que sirve como plantilla para un RNA subgenómico y RNA genómico de longitud completa. El RNA subgenómico sintetiza ORF-2 (cápside) y ORF-3. El montaje de virus tiene lugar en el citoplasma, y ORF-3 ayuda a la liberación de virus desde las células infectadas.

EPIDEMIOLOGÍA

En todo el mundo, se estima que cada año se producen 20 millones de infecciones por HEV, incluidos 3.3 millones de casos agudos sintomáticos y aproximadamente 56 000 muertes. La mayoría de los casos de hepatitis E se identificó en países en desarrollo con saneamiento deficiente, incluida Asia (principalmente la Oriental y Meridional), África, América Central, México y el subcontinente indio, y se reportaron epidemias recurrentes en estas áreas. Fueron reportados casos recientemente en países desarrollados como Estados Unidos; la mayoría ha sido en visitantes o inmigrantes de zonas endémicas. Hay cuatro genotipos de HEV, incluido el uno en Asia y África, genotipo 2 en México y África Occidental, genotipo 3 en países desarrollados y genotipo 4 en China, Taiwán y Japón.

ASPECTOS CLÍNICOS

El HEV se transmite por vía fecal-oral, principalmente a partir de agua potable contaminada. Se han documentado varias otras vías de transmisión, entre ellas transmisión por alimentos por la ingestión de productos animales infectados, transmisión zoonótica desde animales hacia humanos, transfusión de productos de la sangre infectados y transmisión vertical. Mientras que los brotes importantes se originan por abastos de agua o de alimentos contaminados, ocurren brotes esporádicos por la ingestión de mariscos crudos o no cocinados. De manera similar a la hepatitis A, la infección por HEV es frecuentemente subclínica. El periodo de incubación de la hepatitis E varía de 15 a 50 días (promedio de 40 días). En áreas endémicas, en desarrollo, tiene la tasa de ataque más alta en adultos jóvenes de 15 a 40 años. Los síntomas incluyen ictericia, pérdida del apetito, edema hepático, náuseas y vómitos, fiebre, picazón, erupción cutánea o dolor en las articulaciones que por lo general duran entre 1 y 6 semanas. En casos raros, la HEV aguda llega a provocar hepatitis fulminante (insuficiencia hepática aguda), incluso la muerte. Las mujeres infectadas con HEV durante el embarazo, en especial en el segundo o tercer trimestre, desarrollan hepatitis fulminante con mayor frecuencia con mayor riesgo de insuficiencia hepática aguda, pérdida fetal y muerte; se reporta letalidad entre 20 y 25%.

DIAGNÓSTICO

Dado que la infección por HEV es indistinguible en clínica de otras hepatitis agudas, el diagnóstico se confirma al demostrar la presencia de anticuerpos IgM específicos. El RNA de HEV puede ser detectado por RT-PCR en sangre o heces, especialmente en aquellas áreas donde se ve HEV con poca frecuencia.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

No se dispone de tratamiento específico, además de medidas de sostén, y nutrición apropiada; la ISG no parece brindar protección. El riesgo de transmisión puede reducirse al mantener prácticas de higiene seguras, beber agua potable y hervida, y evitar comer mariscos, verduras y frutas crudos y no cocinados, en áreas endémicas. En pacientes muy graves que presentan insuficiencia hepática, el trasplante de hígado quizá sea el único recurso. La vacuna recombinante HEV se registró en China en 2011, pero no se aprobó en otros países, incluido Estados Unidos.

En 1995, se descubrió el virus de la hepatitis G (HGV) o virus C-GB (GBV-C) en suero de dos pacientes. El HGV y el GBV-C son dos aislados del mismo virus. La hepatitis G es producida por un virus RNA de sentido (+) de 9.3 kb, similar al virus de la hepatitis C y miembros de la familia Flaviviridae, pero no se ha asociado con enfermedad clínica alguna. La estructura del virión de la hepatitis G es similar a la del HCV. El genoma codifica para dos proteínas de envoltura estructurales (E1 y E2) y cinco proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4b, NS5a y NS4b). La otra proteína estructural, centro o cápside, no se ha caracterizado. El virus codifica para su propia RNA polimerasa dependiente de RNA. Se ha encontrado que el HGV se replica en linfocitos más que en hepatocitos. El HGV se transmite principalmente por vía parenteral, incluso sangre y productos derivados de la sangre; en ocasiones hay un componente sexual de la transmisión, como se observa en el HBV y el HCV. La infección por HGV se encuentra ampliamente distribuida en todo el mundo, con una prevalencia alta en donantes de sangre en Estados Unidos; alrededor de 10–30% de los donantes de sangre tiene anticuerpos contra el HGV. Una valoración de anticuerpos permite detectar infección pasada, pero no infección presente, y la detección de hepatitis G aguda requiere una valoración de PCR para RNA viral en el suero. Hasta 5% de los donantes de sangre voluntarios y 35% de los pacientes con infección por HIV son positivos para RNA del virus de la hepatitis G. Además de estar estrechamente relacionado con la hepatitis C, los datos sugieren que 10–20% de los pacientes con infección con hepatitis C también tienen infección por hepatitis G. Dada esta asociación, ha resultado difícil averiguar la contribución de la hepatitis G a la enfermedad clínica. Los pacientes con infección por ambos virus (HCV y HGV) no parecen tener peor enfermedad que los infectados por HCV únicamente. En la actualidad, no hay una prueba serológica útil y no se ha establecido terapia para pacientes con HGV.

Estudios recientes sugieren que la coinfección persistente por HCV y HIV se asocia con carga viral más baja (HIV), recuento más alto de células T CD4⁺, y supervivencia prolongada de individuos con infección por HIV. Algunos estudios sugieren que la proteína E2 del HGV inhibe el procesamiento de la proteína precursora Gag del HIV, lo que da por resultado inhibición del ensamblaje del virus y su liberación. Otros estudios sugieren que el HGV estimula la producción de citocina que inhibe la replicación del HIV, disminuye la activación de células T y su proliferación, y regula en dirección descendente receptores de quimiocina, CCR5 y CXCR4 (correceptores de HIV). No obstante, se necesita más investigación antes de que cualquiera de estos datos se traduzca hacia avances terapéuticos.